Sesión de la RedGedaps, impartida por Victor Ortega en el CS Calvià

1. Resistencia a la insulina,
problema secretor
y muchas más cosas

2. Hidratos de carbono
Proteinas
Lípidos

3. Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2
Carbohidratos
Situación posprandial
ENZIMAS
DIGESTIVAS
S.nervioso
I
I
Disacaridasa Insulina (I) Tejido
intestinal
Páncreas adiposo
I
Glucógeno
Músculo
Hígado

4. Secreción de insulina por la célula beta pancreática
Reticulo
glucosa endoplasm
. ..
GLUT2 .... .
GCK
glucosa
insulina
.
Glucosa 6P Canales Calcio
piruvato !"Ca 2+ Ca 2+
Mitocondria
!"ATP/ADP
despolarización
Celula beta
Canales K ATP-dependientes
(Kir6 SUR-1)
GCK: glucokinasa

5. La Secreción de Insulina: fases
• Liberación rápida tras la ingesta
“Pico” inicial • Frenar producción Hepática
Insulina (pM)
de Glucosa
350
250 Normal
50
0 20 40 80 120
Minutos
Meneilly et al:Diabetes Care: 1996:19:1320-1325

6. La secreción de Insulina: pulsátil
450 • No es continua
• Caracter Pulsátil
Insulina (pM)
250
50
Tiempo

7. LA ACCIÓN DE LA INSULINA
EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS
Insulina
Glucosa
Complejo ! Transportador
Receptor GLUT- 4
tirosin- "
kinasa
Metabolismo
de la glucosa
Síntesis Expresión Genes
Proteínas
Síntesis Crecimiento
Lípidos Celular

8. Fisiopatología de la Diabetes Tipo 2
Situación ayuno
S.nervioso
G
Páncreas
Glucagón Tejido
adiposo
G
Glucógeno
Proteínas
Ac grasos
Hígado Músculo

9. Homeostasis de la Glucemia
Glucosuria
Glucemia Músculo
Grasa
Digestivo
SNC
Hígado

10. … pero hay más cosas…
Saciedad
!"#$%&'()"
!"10&23450)("5043(4" Cél *+ !"Insulina
GLP1 Cél *+ !"Amilina
GP1
Prueba de tolerancia oral a la glucosa e
Cél ,+ -"#$%&)./0 infusión intravenosa pareada
200 400
Glucosa en plasma (mg/dL) Insulina en plasma (pmol/L)
Oral
Oral
150 300 IV
IV
Glucógeno
Proteinas Glucosa 100 200
Grasas
50 100
0 0
GLP: péptido 1 análogo al glucagon –30 0 30 60 90 120 150 180 210 –30 0 30 60 90 120 150 180 210
GP1: péptido insulinotrópico dependiente de glucosa Tiempo (min) Tiempo (min)

11. Prueba de tolerancia oral a la glucosa e infusión intravenosa pareada
Glucosa en plasma (mg/dL) Insulina en plasma (pmol/L)
200 400
Oral Oral
IV IV
150 300
100 200
50 100
0 0
–30 0 30 60 90 120 150 180 210 –30 0 30 60 90 120 150 180 210
Tiempo (min) Tiempo (min)

12. ¿Por qué las cosas no van bien?

13. Un agente desconocido (virus, toxina …?) actúa sobre la
célula beta pancreática de un sujeto genéticamente
predispuesto (configuración HLA) y provoca una respuesta
autoimmune que destruye las células beta (no hay insulina,
no hay péptido C)
Características
- Aparición de forma brusca.
- edad infanto-juvenil (antes de los 30 a), pero no siempre.
- 5-10% de todos los casos de DM.
- NO tiene relación con la obesidad
- La mayoría de enfermos con DM1 (>80%) presentan positividad
para los anticuerpos ICA (antiislote), antiGAD (antidescarboxilasa
del ac.glutámico), IA (antitirosin fosfatasa), IAA (antiinsulinaIIA)
Dos subtipos: 1A Autoinmunitaria
1B Idiopática

14. 100 Multiples agresiones y/o
regeneraciones cél beta
Masa cel. beta
- “Latent Autoinmune
Diabetes in Adult”
- “Diabetes Autoinmune 30 X Diagnóstico
que no requiere insulina 20 X Diagnóstico
en el diagnóstico” 10 X Diagnóstico
- “DM 1 ½”
Infancia Adolescencia Adulto (LADA)
Sospecha:35-45a diagnóstico DM2 sin obesidad
antec familiares de DM1 o enf. autoimmune
pedir Ac antiGAD Diagnóstico LADA
Estudiar reserva pancreática (péptido C). Preservar Fn cel beta
- Sulfonilureas
Estudiar riesgo progresión insulindependencia - Metformina
IA2 - Insulinitzación
HLA DQB1*0302 (especialmente si IA2 +)

15. En la mayoría de los casos (90%), sobre un individuo
genéticamente predispuesto a sufrir una Resistencia a la Insulina
(RI) (25% de la población tiene RI, grupos étnicos, el 15-40% de los que tienen
familiares 1er grado), actúan unos factores ambientales (obesidad,
sedentarismo, estrés crónico, etc ….) que provocan la aparición de la RI.
Posteriomente aparece un hiperinsulinismo compensador que
acaba agotando la capacidad funcional de la célula beta y
desemboca en un déficit relativo de secreción de insulina
Severidad de la diabetes
Resistencia Insulínica
Produc. Hepática glucosa
Insulina endógena
Hasta 10 años ! Diagnóstico
... años !

16. Condicionantes Factores
genéticos Resistencia a la insulina ambientales
páncreas adipocito musculo hígado
mecanismo
compensador # AGL $ captación # producción
glucosa glucosa
(glucogenolisis y
# secrec Insulina
neoglucogénesis)
por la célula beta
lipotoxicidad
Agotamiento
glucotoxicidad hiperglucemia
funcional de la cél "
Fisiopatología de la
Alt. Secreción insulina Diabetes Mellitus tipo 2

17. glucotoxicidad
Toxicidad Toxicidad
directa sobre tejido
periférico
sobre la
célula beta
pancreática
$ Actividad GLUT4
Via glutamida
Via hexosaminas
< utilización Glucosa
Aumento de la RI
Downregulation
$ secrec. Insulina # R. Insulina

18. lipotoxicidad ¿! masa adipocitos?
¿Resistina, TNF! …?
# lipolisis
# AGL
" Secreción de ! Resistencia # Neoglucogénesis
Insulina Insulina
# glucemia

19. Lecciones del UKPDS: deterioro del control glucémico
independiente de la política de tratamiento y del fármaco
9
9
Convencional
8
HbA (%)
8 Convencional
HbA1c %
Gliburida
1c
Intensivo Cloropropami
Metformina
7 7 Insulina
Límite superior de lo normal
6 = 6,2%
6
0
0 2 4 6 8 10
0 3 6 9 12 15 Años desde la asignación aleatoria
Años de seguimiento
Cohorte de pacientes con sobrepeso, valores medios
UK Prospective Diabetes Study Group.
UKPDS 33. Lancet. 1998; 352: 837-853 UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865

20. Deterioro progresivo de la
función de la célula !"#$"%&"'()
100
80 Start of diet
!-cell function (%)
60
50% #-cell function at diagnosis
40
20 p < 0.0001
0
-10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6
Time (years)
HOMA model, diet-treated (n = 376) Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl): S21–S25.

21. O sea que …
Severidad de la diabetes
Resistencia Insulínica
Produc. Hepática glucosa
Insulina endógena
Hasta 10 años ! Diagnóstico
... años !
Resistencia a la insulina Déficit de secreción
insulina
" Obesidad " No obesidad
" Predominio de las glucemias " Predominio de las
basales altas glucemias
" Asoc. Sd Metabólico (HTA, posprandiales altas
dislipemia, …)

22. Reticulo
glucosa endoplasm
. ..
(o DM tipo 3) GLUT2 .... .
MODY2: GCK (14%)
Cromosoma 7 GCK
glucosa
insulina
.
Glucosa 6P Canales Calcio
Factores Transcripción
MODY3: HNF1! (69%) piruvato !"Ca 2+ Ca 2+
Cromosoma 12 Mitocondria
MODY1: HNF4! (3%)
Cromosoma 20
MODY5: HNF1* (3%) !"ATP/ADP
Cromosoma 17
despolarización
MODY4: IPF1 (1%)
Cromosoma 13
MODY6: NeuroD1 (1%)
Cromosoma ? Canales K ATP-dependientes
(Kir6 SUR-1)
MODY X: No hay mutación
en los genes conocidos (11%) Mutación de los caneles SUR-1
Mutación del ADN mitocondrial
Maturity-Onset Diabetes of the Young …/…

23. " Enfermedades del pancreas exocrino: Pancreatitis,
traumatismos, pancreatectomia, neoplasias, fibrosis
quística, hemocromatosis, pancreatopatía
fibrocalculosa, otras.
" Endocrinopatias: Acromegalia, Sd de Cushing,
glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo,
somatostatinoma, aldosteronoma, otras.
" Inducida por fármacos o sustancias químicas:
Pentamidina, vacor, ácido nicotínico, glucocorticoides,
hormona tiroidea, diazóxido, agonistas beta-
adrenérgicos, tiazidas, hidantoinas, interferón alfa,
otros.
" Otras causas (?)

24. Diabetes en el adulto
OBESO (60-80%) DELGADO(40-20%)
LADA Déficit LADA
(2-10%) Insulina DM 1
DM 1 (30-60%)
(10-15%) (5-10%)
(1-2%)
Diabetes
secundaria
(1-2%)
Resistencia
Insulina
(15-30%)
Déficit
DM secundaria Insulina
Resistencia Insulina
(1-2%) (15-30%)
(70-85%)
Zimmet. Diabetes Care. 1999; 22: 59-64

26. 1- Exceso de ingesta de hidratos de carbono
• Mecanismo coadyuvante
• Hiperglucemia posprandial
2- No se segrega insulina
• Individuo delgado
• Hiperglucemia posprandial
3- La insulina no es eficaz
• Individuo con sobrepeso (hiperinsulinémico)
• Manifestaciones clínicas de la RI + Sd M
4- Exceso de la producción hepática de glucosa
• Hiperglucemia basal
• 6)0573(4)&5'03("&$805&)("93"$)":1"+";9"6

27. Elección de un fármaco
Saciedad
Acarbosa SU
!"#$%&'()"
Secretagogos
!"10&23450)("5043(4" Cél *+ !"Insulina Insulina
GLP1
GP1
GLP1 Cél *+ !"Amilina
Inh DPP4 Cél ,+ -"#$%&)./0
Inh SGLT2
Glucógeno
Proteinas Glucosa
Grasas
Metformina
Glitazonas Glitazonas Glucosuria
Insulina Metformina

28. ¿A que ya no aguantais más?
… por vuestra paciencia