1. La Evolucion de la Tromboprofilaxis De las Sanguijuelas a la Medicacion Oral Carlos Leal MD Director de Investigación en Ortopedia Postgrado de Ortopedia y Traumatología Director Fellow Artroscopia & Traumatología del Deporte Universidad el Bosque – Bogotá [email_address] // [email_address]

5. Universidad El Bosque Postgrado de Ortopedia y Traumatologia Fundación Santa Fé de Bogotá Departamento de Ortopedia y Traumatología

8. La Tromboprofilaxis en Cirugia Ortopedica es un tópico controversial, con muchas visiones y permanentes cambios

10. El Riesgo Existe…

11. La Enfermedad Tromboembolica es una complicación potencial seria y eventualmente mortal en la cirugía ortopédica mayor El peso de la evidencia científica soporta sólidamente tres conceptos En un balance de probabilidades, el riesgo de Enfermedad Tromboembólica puede ser disminuido No existe evidencia de que la profilaxis cause sangrado mayor de las heridas, infeccion, aflojamiento de implantes o muerte.

12. ¿ Que mata o enferma a los pacientes con cirugía mayor de ortopedia?

13. La incidencia de TEP Fatal sin profilaxis en RTC & RTR esta cerca de los 0.5% Puede ser poco relevante como enfermedad fatal ?? En Europa se hacen 1.25 millones de reemplazos articulares al año, o sea 5000 potenciales muertes anuales… Cerca de 4% de los pacientes hacen TVP sintomática después de una artroplastia Es la complicación mas común, mas que la luxación y la infección combinadas.

15. The 8 th ACCP guidelines ACCP Guidelines ISTF

16. 32 countries – 358 hospitals 68 183 patients enrolled Data from Cohen AT et al . Lancet 2008;371:387–94. ENDORSE: VTE risk and prophylaxis in the acute hospital care setting – a multinational cross-sectional study

17. % of surgical patients at risk of VTE % of at-risk surgical patients who receive ACCP-recommended prophylaxis France Spain Germany Portugal Bulgaria Switzerland Romania Turkey UK 0 20 40 60 80 100 Patients at risk of VTE may not receive effective thromboprophylaxis: Europe Data from Cohen AT et al . Lancet 2008;371:387–94. Czech Republic Slovakia Ireland Hungary Greece Poland Russia

18. Australia USA Venezuela UAE Colombia Mexico Brazil Patients at risk of VTE may not receive effective thromboprophylaxis: outside Europe Data from Cohen AT et al . Lancet 2008;371:387–94. Thailand India Saudi Arabia Algeria Bangladesh Egypt Kuwait Tunisia Pakistan 0 20 40 60 80 100 % of surgical patients at risk of VTE % of at-risk surgical patients who receive ACCP-recommended prophylaxis 0.1% 0.1%

19. TEV: Gran Población en Riesgo 19% de los pacientes hospitalizados tienen al menos 3 factores de riesgo Prevalencia de TEV en una población hospitalaria típica: Porcentaje de pacientes con al menos 3 factores de Riesgo Pacientes con al menos tres factores de riesgo (%) Anderson FA, et al. Arch Intern Med 1992;152(8):1660–4. Esto llega al 70% en algunos centros 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Tot. Hospitalizados Cirugía Ortopédica Cirugía Abdominal Cirugía Vascular Neurocirugía Urología Cirugía Cardiaca

20. TEV en Cirugía Ortopédica: ¿Por qué se necesita Profilaxis ? Cirugía Mayor de Miembros Inferiores: Altísimo riesgo de TEV, independiente del número de factores de riesgo asiociados 1,2 1. Geerts WH, et al. Chest 2008; 2. Gallus AS. Blood Coagulation Fibrinolysis 1999;10 Suppl 2:S53–61. Reemplazo Total de Cadera Reemplazo Total de Rodilla Fracturas de Cadera 45–57 40–84 36–60 % TVP % TEP Cualquiera Fatal 0.7–30 1.8–7.0 4.3–24 0.1–0.4 0.2–0.7 3.6–12.9 Incidencia de TEV sin profilaxis

21. El reemplazo total de rodilla es una cirugía mayor que implica un alto riesgo de trombosis venosa profunda y tromboembolismo pulmonar

23. Mujer, 66 años Osteonecrosis del cóndilo interno Dr. A. Llinas FSF

29. Factor V Leiden and the prothrombin 20210 A gene mutation and osteonecrosis of the knee Björkman et al, Arch Orthop Traum. Surg, 125(1), 2005

31. Los Reemplazos Articulares Afectan Los Tres Componentes de la Tríada de Virchow Daño endotelial Estasis circulatoria Estado de hipercoagulabilidad

32. La cirugía ortopédica mayor es un importante factor de riesgo para TVP Adaptado de Geerts WH et al . Chest 2008;133:381 – 453S. Grupo Prevalencia de TVP (%) Pacientes médicos 10–20 Cirugía mayor ginecológica/ urológica 15–40 Neurocirugía 15–40 Enfermedad vascular cerebral 20–50 Cirugía de reemplazo de cadera/rodilla / cirugía de fractura de cadera 40–60 Trauma mayor 40–80 Daño de médula espinal 60–80

33. Tasas de TEV después del RTR Datos de Geerts WH et al . Chest 2004;126:338–400S. Evento % Cualquier TVP 41–85 TVP proximal 5–22 Cualquier EP 1.5–10.0 EP fatal 0.1–1.7

34. Incidencia acumulada de TEV sintomático después del RTC o RTR Adaptado de Warwick D et al . J Bone Joint Surg Br 2007;89:799–807. Tiempo después de la cirugía (días) 0 40 50 70 80 90 100 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Incidencia acumulada de TEV (%) RTR (n = 8236) RTC (n = 6639) 30 20 10 60

35. Momento de presentación del TEV después del RTC o RTR Datos de Warwick D et al . J Bone Joint Surg Br 2007;89:799–807. Reemplazo total de rodilla 0 50 Tiempo después de la cirugía (días) Reemplazo total de cadera 40 30 20 10 Mediana de tiempo hasta egreso Tiempo promedio hasta eventos

36. El curso temporal de la tromboprofilaxis versus la incidencia acumulada de TEV Adaptado de Warwick D et al . J Bone Joint Surg Br 2007;89:799–807. Tiempo después de la cirugía (días) Profilaxis (cualquier tipo) Incidencia acumulada de TEV 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 20 40 60 80 100 2.5 1.5 1.0 0.5 0 Pacientes que reciben proilaxis (%) Incidencia acumulada de TEV (%) 10 30 50 70 90 2.0 RTR

37. Incidencia de TEV clínicamente sintomática después del RTR Adaptado de White RH et al. Arch Intern Med 1998;158:1525–31. N = 43 645 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 Tiempo después de la cirugía (días) Incidencia de eventos tromboembólicos (%) RTR

40. Incidencia de síndrome post-trombótico después del primer evento de TVP idiopática Adaptado de Prandoni P et al . Haematologica 1997;82:423–8. Tiempo (años) 0 2 3 5 6 7 8 0 10 20 30 40 50 Incidencia acumulada de SPT después de una primera TVP sintomática (%) Todos los SPT SPT severo 1 4 SPT, síndrome post-trombótico 95% CI 95% CI

42. La Prevencion de la Trombosis Venosa profunda y El Tromboembolismo Pulmonar en Reemplazos Articulares de Miembros Inferiores es Mandatoria

46. Por mas de medio siglo, la Heparina y los Antagonistas de la VK han definido la terapia de Anticoagulacion corta y larga en las enfermedades tromboembólicas del sistema venoso

47. 1922 Annual Meeting of the American Physiological Society Extraction Protocol for Isolating Heparin Preparations. William H. Howell Johns Hopkins Medical School

48. 1933 Karl Paul Link University of Wisconsin Dicoumarol: A Bacterial Antagonist of Vitamin K Un derivado bacteriano que evitaba una enfermedad hemorragica del ganado… Wisconsin Alumni Research Foundation WARF WARFARIN

49. Pasaron décadas antes de que la Heparina y la Warfarina se utilizaran clínicamente Incluso hoy en dia la compleja farmacocinetica, farmacodinamica y el uso optimo de estos anticoagulantes causa confusion en la comunidad medica

50. Inhibidores directos de la Trombina De Ayer a Hoy Succionando la enfermedad... Las sangijuelas chupasangre eran prescritas medicamente en forma regular antes de que cayeran en desuso al inicio del siglo XX – Time magazine

51. Los farmacos antitromboticos redujeron dramaticamente el riesgo de enfermedad tromboembólica Porcentaje 1. Freedman KB et al. J Bone Joint Surg Am 2000 ; 82(7):929 – 38. 2. Lovenox® US package insert. April 2001. 3. Leyvraz PF, et al. BMJ 1991;303(6802):543–8. 4. Fragmin® US package insert. April 2001. 5. Geerts WH, et al. Chest 2001 ; 119 Suppl 1:132–74S. 0 5 10 15 20 25 30 35 Bajas Dosis Heparina W arfarina E noxaparina 1 40 mg o.d. E noxaparina 2 30 mg b.i.d. N adroparina 3 38 a 57 IU/kg/d D alteparina 4 5,000 IU o.d. % de TVP % de Sangrado Mayor o.d. = Una Vez al Día b.i.d. = Dos Veces al Día

54. Monday 4 th February 2008

55. Monday 4 th February 2008

58. Inhibidores Directos de la Trombina Initiation Propagation Clot formation Fibrinogen Fibrin Thrombin X IX Xa IXa II IIa VIIa TF VII Direct thrombin inhibition - Hirudin - Argatroban - Bivalirudin - Dabigatran - Ximelagatran Inactive factor Active factor Transformation Catalysis

59. Dabigatran: Estudios fase III en Prevencion de TEV 0 10 20 30 40 50 RE-NOVATE Hip Total VTE and all-cause mortality (%) 150 mg o.d. 220 mg o.d. Enoxaparin RE-MODEL Knee RE-MOBILZE Knee 8.6 6.0 6.7 40.5 36.4 37.7 33.7 31.1 25.7 * * * * *non-inferior to enoxaparin regimen. Eriksson BI et al . Lancet 2007;370:949–56 Eriksson BI et al . J Thromb Haemost 2007;5:2178–85 The RE-MOBILIZE Writing Committee . J Arthroplasty 2008

62. Los tratamientos actuales para TEV afectan varios puntos de la cascada de coagulación Samama CM et al. Thromb Haemost July 2001 ISTH Abstract OC2343. TF: tissue factor PL: phospholipid TFPI: tissue factor pathway inhibitor PS: protein S PC: protein C PCa: activated protein C TM: thrombomodulin ATIII: antithrombin III Clot Intrinsic Pathway Extrinsic Pathway TM TF Ca 2+ Xa TFPI PCa PC PS X II IX XI XII XIIa Fibrin Fibrinogen IIa ATIII XIa VIIa Legend Xa Va PL Ca 2+ VII Inhibition by heparins Inhibition by Vitamin K antagonists Coagulation mechanisms Xa Endogenous anticoagulant ATIII VIIIa Ca 2+ PL IXa

64. Factor Xa: El corazón de la cascada La inhibición de una molécula de factor Xa puede inhibir la generación de 50 moléculas de Trombina Vía Intrinseca Vía Extrínseca Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med 1999;340(20):1555–64. Wessler S, Yin ET. Thrombo Diath Haemorrh 1974;32(1):71–8. 1 50 Xa X II Fibrina Fibrinógeno Coágulo IIa Xa Va PL Ca 2+ VIIIa Ca 2+ PL IXa

65. Factor Xa Gran papel en la formación y ampliación del trombo Petitou M, Herbert JM. Pour la Science 2000;274:2–8. Rosenberg RD, Aird WC. N Engl J Med 1999 ; 340(20):1555–64. Generación de Trombina Fase Fluida Iniciación del trombo: Estimula la formación de la fase fluida Ampliación del trombo: Crecimiento de la superficie del coágulo AMPLIACIÓN INICIACIÓN Xa Fibrinógeno Fibrina Xa Va IIa VIIIa

68. Medicamentos que Inhiben el Factor Xa UFH AT ORAL Directo PARENTERAL Indirecto Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II Fibrina Fibrinogeno LMWH AT Fondaparinux AT Weitz et al ., AT, antithrombin; J Thromb Haemost 2005 Rivaroxaban

72. Pentasacaridos Ultraselectivos FXa La generación de antitrombóticos selectivos sintéticos Fondaparinux Elemento químico simple y único Alta selectividad blanco No riesgos de contaminación por patógenos Consistencia clínica

73. Fondaparinux vs Enoxaparina en Cirugía Ortopédica Hip replacement n=3411 Hip fracture n=1250 Knee replacement n=724 Overall odds reduction % odds reduction – 100 Turpie et al ., Arch Intern Med 2002 Exact 95% CI 100 [59.0, 27.6] [73.4, 45.0] [75.5, 44.8] [63.2, 45.8] Fondaparinux better Enoxaparin better – 80 – 60 – 40 – 20 20 0 40 60 80 45.4% 63.1% 55.3% 61.6% p ≤0.001

76. Estudios clinicos fase III con los nuevos anticoagulantes orales RECORD3: rivaroxaban* vs enoxaparin RE-MODEL: dabigatran ‡ vs enoxaparin Eriksson et al , J Thromb Haemost 2007;5(Suppl. 2):Abstract P-M-659 Eriksson et al , Lancet 2007 15;370(9591):949-56 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 37.7% 3.5% 40.5% 3.8% 36.4% 2.6% Dabigatran 150 mg od Enoxaparin 40 mg od Dabigatran 220 mg od Total VTE Major VTE Incidence (%) Total VTE Major VTE 18.9% 9.6% 2.6% 1.0% 0 5 10 15 20 Enoxaparin 40 mg od Rivaroxaban 10 mg od Incidence (%)

77. n engl j med 358;26 www.nejm.2776 org june 26, 2008

78. Enoxaparina 40 mg 1xdía Rivaroxaban 10 mg 1xdía Venografía bilateral obligatoria A 6–8 horas post-cirugía Día 13 ± 2 Doble ciego Última dosis, 1 día antes de la venografía día 12 ± 2 Datos de Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86. CIRUGÍA Noche antes de Día 1 SEGUIMI ENTO 30–35 días después de la última dosis de la cirugía

79. Población de seguridad Población ITTm para eficacia primaria (análisis de superioridad) Población PP para eficacia primaria † (análisis de no inferioridad) *Los pacientes pueden ser válidos para el análisis de TEV mayor si sólo se evaluaron las venas proximales; † los pacientes podrían tener más de una violación del protocolo. Población ITTm para TEV mayor * Aleatorizados (n = 2531) 1277 1239 878 838 1254 1220 824 793 Reclutados (N = 2556) 925 908 Rivaroxaban Enoxaparina Datos de Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86. ITTm: intención de tratar modificada.

80. Variable principal de eficacia Principal: TEV total Enoxaparina 40 mg 1xdía 18.9% Rivaroxaban 10 mg 1xdía 9.6% Incidencia (%) 0 5 10 15 20 25 DAR † = −9.2% (−12.4 a −5.9) p < 0.001 RRR* = 49% † DAR, diferencia absoluta de riesgo ponderada (IC 95%); * RRR, reducción del riesgo relativo . Datos de Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86.

81. Componentes individuales de la variable principal de eficacia Datos de Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86. Enoxaparina 40 mg 1xdía (n = 878) % (n) Rivaroxaban 10 mg 1xdía (n = 824) % (n) valor p Variable principal de eficacia 18.9 ( 166) 9.6 ( 79) < 0.001 Mortalidad por todas las causas 0.2 ( 2) 0 (0) EP 0.5 ( 4) 0 ( 0) TVP 1 8.2 ( 160) 9.6 ( 79) – Sólo p roximal 2.3 ( 20) 1.1 ( 9) – Sólo d istal 15.9 ( 140) 8.5 ( 70)

82. V ariables secundarias de eficacia TEV sintomático † 0 1 2 3 4 5 DAR † = −1.3% (−2.2 a −0.4) p = 0.005 RRR* = 66% Enoxaparina 40 mg 1xdía 2.0% Incidencia (%) Rivaroxaban 10 mg 1xdía 0.7% TEV mayor 5 0 1 2 3 4 Enoxaparina 40 mg 1xdía 2.6% Rivaroxaban 10 mg 1xdía 1.0% DAR † = −1.6% (−2.8 a −0.4) p = 0.010 RRR * = 62% Incidencia (%) Datos de Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86. † DAR, diferencia absoluta de riesgo ponderada (con IC 95%); * RRR, reducción del riesgo relativo.

83. Variable principal de seguridad 0.6% Rivaroxaban 10 mg 1xdía 0.5% Enoxaparina 40 mg 1xdía Incidencia (%) 0 1 2 3 4 5 Hemorragia grave Datos de Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86. NS p = 0.77

87. La tromboprofilaxis en RTR es Mandatoria La Terapia Multimodal con medidas fisicas y farmacologicas tiene los mejores resultados El uso de antitromboticos orales especificos Xa reduce el riesgo de TVP y TEP en RTR a la mitad sin aumentar complicaciones Conclusion

88. A pooled analysis of the RECORD1, 2, 3, and 4 studies Alexander GG Turpie, Michael R Lassen, Bengt I Eriksson, Frank Misselwitz, Tiemo Bandel, Martin Homering, Torsten Westermeier, Michael Gent, Ajay K Kakkar and the RECORD1–4 Study Investigators Once-daily, oral rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism after major orthopaedic surgery Data from Eriksson BI et al . N Engl J Med 2008;358:2765–75; Kakkar AK et al . Lancet 2008;372:31–9; Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358:2776–86; Turpie AGG et al. Pathophysiol Haemost Thromb 2008;36

90. Pooled analysis: Diseño Rivaroxaban Follow-up Rivaroxaban Follow-up Follow-up Rivaroxaban Follow-up Day 42 (42–47) Follow-up Day 65 (61–65) Day 12 (10–14) Day 1 Day 35 (31–39) Enoxaparin Placebo Follow-up Day 12 (10–14) Hip Hip Knee Total study duration pool Day 12±2 active treatment pool Total treatment duration pool Rivaroxaban Rivaroxaban Enoxaparin Knee Enoxaparin Follow-up Enoxaparin Follow-up Follow-up Follow-up

93. Study flow: 12,729 patients randomized Safety population (n=12,383) No intake of study medication Randomized (n=12,729) 6,200 6,183 Enrolled (N=13,119) 173 (2.7%) 173 (2.7%) Enoxaparin regimens Rivaroxaban regimens 97.3% of patients valid for the analyses 6,373 6,356

95. Symptomatic VTE + all-cause mortality Total treatment duration pool Enoxaparin regimens 82 / 6,200 1.3% Rivaroxaban regimens 35 / 6,183 0.6% 58% Relative Risk Reduction p< 0.001 VTE Incidence (%) 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Safety population, n=12,383

96. Symptomatic VTE + all-cause mortality Day 12±2 active treatment pool VTE Incidence (%) 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Enoxaparin regimens 60 / 6,200 1.0% Rivaroxaban regimens 29 / 6,183 0.5% 52% Relative Risk Reduction p< 0.001 Safety population, n=12,383

97. Time-to-event relative to surgery (days) Cumulative event rate (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 0 0.5 1.0 2.0 1.5 2.5 p <0.001 Enoxaparin 101 events Rivaroxaban 50 events Day 12 Safety population, n=12,383 Symptomatic VTE + all-cause mortality During treatment and follow-up

98. Safety population, n=12,383 Symptomatic VTE + all-cause mortality During treatment and follow-up Events during treatment phase Enoxaparin regimens (n=6,200) n % Rivaroxaban regimens (n=6,183) n % Hazard ratio 95% CI p- value Symptomatic VTE and all-cause mortality 82 1.32 35 0.57 0.42 0.29–0.63 <0.001 Symptomatic VTE 68 1.10 28 0.45 0.41 0.26–0.64 <0.001 – DVT 49 0.79 19 0.31 0.39 0.23 – 0.66 <0.001 – PE 19 0.31 10 0.16 0.52 0.24–1.13 0.098 – PE-related death 2 0.03 1 0.02 – – – All-cause mortality 16 0.26 8 0.13 0.50 0.21 – 1.16 0.108

99. Bleeding events Total treatment duration pool † Patients may have had more than one type of event Safety population, n=12,383 n (%) Enoxaparin regimens (n=6,200) Rivaroxaban regimens (n=6,183) p -value # Major bleeding 13 (0.21) 24 (0.39) 0.076 Major bleeding including surgical site 85 (1.37) 111 (1.80) 0.063 Any clinically relevant non-major bleeding 145 (2.34) 177 (2.86) 0.076 Major + clinically relevant non-major bleeding 158 (2.55) 197 † (3.19) 0.039 Any bleeding 401 (6.47) 434 (7.02) 0.255 Active treatment Follow-up Treatment duration Rivaroxaban Enoxaparin

101. Summary: Total Treatment Duration Pool Symptomatic VTE and All-cause Mortality Major Bleeding 1.3% 0.6% 0.2% 0.4% ARD=–0.8% p <0.001 ARD=0.2% p =0.076 13 / 6200 24 / 6183 82 / 6200 35 / 6183 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Incidence (%) Enoxaparin Regimens Rivaroxaban Regimens Primary population for analysis p -values analysed using a Cox regression model; Safety population, n=12383. Pooled analysis of all four RECORD studies AGG Turpie, Blood Dec 2008 (ASH-meeting)

104. % Incidencia de TVP 0 10 20 30 40 50 60 16 22 30 40 42 54 Placebo Medias elásticas ASA Heparina dosis baja Warf. C.P.I. HBPM N = 626 290 473 1016 1828 423 1172 Prevención de TVP en RTC Geerts et al. Chest 2001;119:132 Llinas A - FSF Bogota 2009 Nunca ! Razonable 20 8 Fonda parinux 6216 FSFB 7 Rivaroxaban 12383

106. www.expertoentrombosis.com

107. Gracias !