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PATIENT BLOOD MANAGEMENT
CIRUGÍA CARDIACA
Ana I. Peral - S. Anestesiología y Reanimación -Hospital Puerta de Hierro Majadahonda - 2015
Save blood, Save lives. NATURE/ VOL 520/ APRIL 2015
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Patient Blood Management
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Carson JL et al. Red Blood Cell Transfusion: A Clinical Practice Guideline From the AABB
Ann Intern Med. 2012 Jul 3; 157(1): 49-58
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patients. M. Muñoz et al.
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Patient Blood Management in Europe. Br J Anaesth 2012
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Los Servicios de Salud deben establecer
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Patient Blood Management
• Anemia preoperatoria 30% (16-54%) criterios WHO
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• Asociación independiente a mortalidad: Valor incremental en la predicción de riesgo
EuroScore II
• Etiología
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• Pérdidas digestivas
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Incremental value of anemia in cardiac surgical risk prediction with the European System
for Cardiac Operative Risk Evaluation (EuroSCORE) II model
The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. December 2013
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Guidelines from the European Society of Anaesthesiology. Management of severe
perioperative bleeding
Eur J Anaesthesiol 2013; 30:270–382
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Beneficial effects of long term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with
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European Heart Journal. August 2014
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Hemodilución Normovolémica Aguda y Desmopresina
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• DOCUMENTO SEVILLA 2013:
J Am Coll Cardiol. 2015 Sep
Bridging Anticoagulation: Primum Non Nocere
Cirugía mayor : No recomendamos el uso rutinario de la HAN como técnica única de ahorro
de sangre, dada su escasa eficacia para disminuir la tasa transfusional. 1B.
-2 metanálisis de 42 RCT: pequeña reducción significativa de la tasa transfusional
-la eficacia de la HAN quedó prácticamente eliminada cuando existía un protocolo de
transfusión y cuando se asoció o se comparó con otras técnicas de ahorro de TSA
-incremento de las tasas de fracaso renal postoperatorio en adultos
No recomendamos el tratamiento con DDAVP para disminuir el sangrado y/o la tasa
transfusional en pacientes sometidos a cirugía electiva sin enfermedad de von Willebrand.
1A.
Recuperación perioperatoria de sangre autóloga
PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA
• DOCUMENTO SEVILLA 2013:
J Am Coll Cardiol. 2015 Sep
Bridging Anticoagulation: Primum Non Nocere
Cirugía cardiaca
Recomendamos el uso de la RSA perioperatoria para reducir la tasa transfusional en
procedimientos de cirugía cardiaca con CEC. 1B.
-En cirugía cardiaca con CEC, la recuperación y reinfusión de sangre lavada disminuye
el porcentaje de pacientes expuestos a TSA aunque no el número de unidades
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-no resulta eficaz cuando se utiliza en cirugía cardiaca sin CEC.
PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA
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•↓ hemorragia po (~300 cc/24h )
•↓ RR de transfusión 32%
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Cochrane Database Syst. Rev. 2011.
Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative
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•↓ hemorragia po (~250 cc/24h )
•↓ RR de transfusión 32- 49 %
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J Cardiothorac Vasc Anesth. 2011
Tranexamic acid is associated with less blood
transfusion in off-pump coronary artery bypass graft
surgery: a systematic review and meta-analysis.
•↓ hemorragia po; ↓ hemorragia mayor
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•mayor efecto si clopidogrel <7días
JAMA Surg. 2013
Protective effects of tranexamic acid on clopidogrel
before coronary artery bypass grafting. A multicenter
randomized trial. Shi et al
•↓ hemorragia postoperatoria
•↓ RR de transfusión
•↓ Cantidad sangre transfundida
JCardiodiothorac Surg 2015
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after transapical aortic valve implantation.
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Retrospective multivariable regression analysis: ATX ↑ riesgo de convulsiones: OR 7,4 - 14,3 ; p<0.001
No prospective trials have demonstrated an association between TA and increased seizure risk. As a result,
no causal relationship can be inferred from available data.
CLINICAL BOTTOM LINE:
-HIGH RISK OF BLEEDING : HIGH-DOSE TA (30 mg kg−1 bolus + 16 mg kg−1 h−1 + 2 mg kg−1 priming),
-LOW RISK OF BLEEDING : LOW-DOSE TA (10 mg kg−1 bolus + 1 mg kg−1 h−1 + 1 mg kg−1 priming)
with consideration given to potential dose-related seizure risk.
Ácido Tranexámico
PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA
• Consensus Statement From the International Society for Minimally
Invasive Cardiothoracic Surgery (ISMICS) 2011. High-risk patients
undergoing OPCAB surgery (Class I, Level A).
• DOCUMENTO SEVILLA 2013. Recomendación Cirugía Cardíaca. 1A
• ESA Guidelines . EJA 2013. Recomendación CABG. 1A
• 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization
• Guidelines American Society of Anesthesiologists. Anesthesiology
2015. Recomendación en CEC
PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA
DIAGNÓSTICO DE LA COAGULOPATÍA: TESTS VISCOELÁSTICOS
ROTEM
Viscoelastic point-of-care testing to assist with the diagnosis, management and monitoring of haemostasis: a
systematic review and cost-effectiveness analysis.
Health Technol Assess 2015;19(58).
PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA
ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD: VE testing is cost-saving and more effective than standard
laboratory testing in cardiac surgery patients
• significant reduction in RBC, platelet and FFP transfusion
• some evidence of
– reduced bleeding and ICU stay not consistently reported across studies
– reduction in factor VIIa or PCC transfusion, although data suggested a beneficial effect of
VE algorithm (evaluated in only two studies.)
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– FIB transfusion
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J Am Heart Assoc. 2015 Jun 2;4(6)
Randomized, double-blinded, placebo-controlled trial of fibrinogen concentrate supplementation after complex
cardiac surgery. Ranucci et al
PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA
– (1) early use of fibrinogen concentrate
was associated with a bleeding
containment and less allogeneic blood
products transfusion (especially FFP)
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avoided using FNG y PCCs
USO PRECOZ DE FIBRINÓGENO según EXTEM/FIBTEM
vs tto convencional
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PILAR 3: TRANSFUSIÓN RESTRICTIVA
TRACS Transfusion requirements after Cardiac Surgery .
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RCT en centro de referencia: 500 pctes c. cardíaca con bypass, transfusión IO y en UCI
Estrategia Restrictiva (Hb 8 g/dL) NO INFERIOR a Liberal (Hb 10 g/dL)
Red Blood Cell Transfusion: A Clinical Practice Guideline
From the AABB. Ann Int Med 2012
Metanálisis estrategia Restrictiva vs Liberal en pacientes hospitalizados
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taquicardia sin respuesta a fluidos o insuficiencia cardíaca )
Liberal or restrictive transfusion after
cardiac Surgery. N Engl J Med 2015
RCT multicéntrico en UK. Transfusión durante todo el PO
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Mayor Mortalidad Hospitalaria 4,2 vs 2,6%
PATIENT BLOOD MANAGEMENT en C.CARDIACA
CONCLUSIONES
• Todo paciente programado debe ser evaluado al menos 4 semanas antes de la intervención para diagnóstico
y adecuado tratamiento de la anemia y déficits hematínicos
• El Fe IV mejora la calidad de vida y disminuye las hospitalizaciones en pacientes con disfunción sistólica y
déficit de Fe, y es coste-efectivo
• Se debe valorar cuidadosamente y forma individualizada el riesgo hemorrágico y tromboembólico en cada
caso, para hacer un adecuado manejo de la anticoagulación y la antiagregación; sin olvidar que la
hemorragia es mucho más frecuente que la trombosis, y que la hemorragia mayor conlleva una elevada
morbi-mortalidad
• El ATX es eficaz y seguro en cirugía con bypass cardiopulmonar, con dosis variables según el riesgo
hemorrágico en cada caso
• El diagnóstico de la coagulopatía asociada al bypass debe realizarse con tests viscoelásticos (ROTEM), que
han demostrado una significativa reducción en el uso de hemoderivados, y son coste-efectivos
• El uso precoz de FNG y CCP según los resultados de ROTEM parece ser efectivo en el control de la
hemorragia post bypass, disminuyendo el uso de hemoderivados, y podría evitar el uso de PFC,
potencialmente asociado a TRALI y TACO
• Se debe llevar a cabo una estrategia transfusional restrictiva, teniendo siempre en cuenta las condiciones
hemodinámicas del paciente y se sugiere un trigger transfusional de 8 en pacientes hemodinámicamente
estables sin signos de hipoxia tisular
PATIENT BLOOD MANAGEMENT
CIRUGÍA CARDIACA
Ana I. Peral - S. Anestesiología y Reanimación -Hospital Puerta de Hierro Majadahonda - 2015
Save blood, Save lives. NATURE/ VOL 520/ APRIL 2015

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Sesión de Patient Blood Management en Cirugia Cardio Vascular. dra peral

  • 1. PATIENT BLOOD MANAGEMENT CIRUGÍA CARDIACA Ana I. Peral - S. Anestesiología y Reanimación -Hospital Puerta de Hierro Majadahonda - 2015 Save blood, Save lives. NATURE/ VOL 520/ APRIL 2015
  • 2. Mortality/morbidity evidence Costs Donor demographics Patient Blood Management Toward a patient-based paradigm for blood transfusion Journal of Blood Medicine 2014:5
  • 4. Adverse effects of RBC transfusion contrasted with other risks Carson JL et al. Red Blood Cell Transfusion: A Clinical Practice Guideline From the AABB Ann Intern Med. 2012 Jul 3; 157(1): 49-58
  • 5. Requirements for implementing a Patient Blood Management program ‘Fit to fly’: overcoming barriers to preoperative haemoglobin optimization in surgical patients. M. Muñoz et al. British Journal of Anaesthesia 2015; 115 (1): 15–24
  • 6. Patient Blood Management en Cirugía Cardíaca Transfusion 2015
  • 7. WHO 63.12 resolution. Availability, safety and quality of blood products. 2010. 2013. Patient Blood Management in Europe. Br J Anaesth 2012 EVITAR ANEMIA Optimización de eritropoyesis CONTROLAR HEMORRAGIA Minimización de pérdidas sanguíneas EVITAR TRANSFUSIÓN Optimización de la tolerancia a la anemia Los Servicios de Salud deben establecer programas multidisciplinares y multimodales para el manejo perioperatorio de los pacientes, basados en: Patient Blood Management
  • 8. • Anemia preoperatoria 30% (16-54%) criterios WHO – < 12 g/dL mujeres – < 13 g/dL varones • Asociación independiente a disfunción renal y delirio postoperatorios • Asociación independiente a mortalidad: Valor incremental en la predicción de riesgo EuroScore II • Etiología – Déficit de hierro (DH ) 30-40 % • Alteraciones en la absorción • Inhibidores de bomba de protones • Pérdidas digestivas • Inflamación (↓ absorción y ↓liberación del sistema reticuloendotelial) • IECAs – Enfermedad renal crónica 11% PILAR 1: EVITAR ANEMIA ANEMIA PREOPERATORIA ANEMIA INTRAOPERATORIA • Anemia preoperatoria • Edad • sexo femenino • ↓IMC • Duración CEC TRANSFUSIÓN Ann Thorac Surg. 2014 Incremental value of anemia in cardiac surgical risk prediction with the European System for Cardiac Operative Risk Evaluation (EuroSCORE) II model
  • 9. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. December 2013 PILAR 1: EVITAR ANEMIA
  • 10. PILAR 1: EVITAR ANEMIA Guidelines from the European Society of Anaesthesiology. Management of severe perioperative bleeding Eur J Anaesthesiol 2013; 30:270–382
  • 11. PILAR 1: EVITAR ANEMIA
  • 12. PILAR 1: EVITAR ANEMIA Beneficial effects of long term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symtomatic heart failure and iron deficit. CONFIRM . European Heart Journal. August 2014
  • 13. PILAR 1: EVITAR ANEMIA Revista Española de Cardiología 2015
  • 14. • Documento Sevilla 2013 • Guías para conservación de la sangre de Anestesiólogos y Cirujanos Torácicos 2011: SUGERENCIA 2A en preoperatorio de cirugía cardiaca • Valvulares: ↓RR transfusión, ↓ fallo renal postoperatorio, ↓ mortalidad hospitalaria (?) • Los estudios carecen de potencia estadística para para evaluar episodios trombóticos u otras complicaciones cv • Guías del Colegio Americano de Médicos para Tratamiento de la Anemia en Insuficiencia Cardíaca 2013: DESACONSEJAN SU USO EN INSUFICIENCIA CARDIACA 1B. No beneficio en mortalidad,hospitalización,cal vida,eventos cardiovasculares/ ↑ Riesgo TE si Hb target > 13 g/dL • Indicación fuera de FT • Asociar siempre Fe IV (↓40% riesgo tromboembólico )y profilaxis antitrombótica PO • Dosis mínima • Objetivo Hb 13 g/dL Treatment of anemia in patients with heart disease: a clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2013 Agentes estimulantes de la eritropoiesis: epoetina α, darbepoetina α PILAR 1: EVITAR ANEMIA
  • 15. Manejo de la antiagregación perioperatoria: SCA y stent DES PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA Eur J Cardiothorac Surg. 2014 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI)
  • 16. Bridging Anticoagulation: Primun Non Nocere PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA N Engl J Med 373-9 August 2015
  • 17. Bridging Anticoagulation: Primun Non Nocere PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA • Valorar riesgo TE perioperatorio: • FA: riesgo anual/365 = 0,35% en 30 días • Válvulas mecánicas: 1% • VTE: 0,4% • Asistencias circulatorias izquierdas: baja incidencia de trombosis a pesar de frecuentes niveles subterapeúticos de anticoagulación • Riesgo hemorrágico >> Riesgo TE • 13:1 con terapia puente • 5:1 sin terapia puente • Hemorragia: implicaciones en morbi- mortalidad, estancia y costes J Am Coll Cardiol. 2015 Sep Bridging Anticoagulation: Primum Non Nocere
  • 18. Bridging Anticoagulation: Primun Non Nocere PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA J Am Coll Cardiol. 2015 Sep Bridging Anticoagulation: Primum Non Nocere
  • 19. Anticoagulantes Directos (NACO) PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA • Ausencia de método analítico fiable; pero alto valor predictivo negativo • Dabigatrán –APTT y TT • Rivaroxabán-TP • Ausencia de antídotos específicos en cirugía urgente. CCP, FEIBA (mejor efecto con rivaroxabán ) y FVIIa: efecto discreto en los modelos de sangrado • Dabigatrán: carbón activado/ hemodiálisis 4h. Ac monoclonal estudios en FIII Rev Esp Anestesiol Reanim. 2015 Oct Perioperative management of direct oral anticoagulant in emergency surgery and bleeding. Haemostasis monitoring and treatment
  • 20. Hemodilución Normovolémica Aguda y Desmopresina PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA • DOCUMENTO SEVILLA 2013: J Am Coll Cardiol. 2015 Sep Bridging Anticoagulation: Primum Non Nocere Cirugía mayor : No recomendamos el uso rutinario de la HAN como técnica única de ahorro de sangre, dada su escasa eficacia para disminuir la tasa transfusional. 1B. -2 metanálisis de 42 RCT: pequeña reducción significativa de la tasa transfusional -la eficacia de la HAN quedó prácticamente eliminada cuando existía un protocolo de transfusión y cuando se asoció o se comparó con otras técnicas de ahorro de TSA -incremento de las tasas de fracaso renal postoperatorio en adultos No recomendamos el tratamiento con DDAVP para disminuir el sangrado y/o la tasa transfusional en pacientes sometidos a cirugía electiva sin enfermedad de von Willebrand. 1A.
  • 21. Recuperación perioperatoria de sangre autóloga PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA • DOCUMENTO SEVILLA 2013: J Am Coll Cardiol. 2015 Sep Bridging Anticoagulation: Primum Non Nocere Cirugía cardiaca Recomendamos el uso de la RSA perioperatoria para reducir la tasa transfusional en procedimientos de cirugía cardiaca con CEC. 1B. -En cirugía cardiaca con CEC, la recuperación y reinfusión de sangre lavada disminuye el porcentaje de pacientes expuestos a TSA aunque no el número de unidades transfundidas por paciente -no resulta eficaz cuando se utiliza en cirugía cardiaca sin CEC.
  • 22. PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA -inhibición del sistema fibrinolítico -bloqueo de la activación plaquetaria por la plasmina y la trombina -mejoría de la agregación plaquetaria por ac. araquidónico y ADP -atenuación de respuesta inflamatoria (↓ IL-6) Tranexamic acid: a clinical review. Anaesthesiology and Intensive Therapy 2015 Ácido Tranexámico
  • 23. •↓ hemorragia po (~300 cc/24h ) •↓ RR de transfusión 32% •No ↓ reintervención •No ↓ mortalidad Cochrane Database Syst. Rev. 2011. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion •↓ hemorragia po (~250 cc/24h ) •↓ RR de transfusión 32- 49 % •No hay resultados concluyentes de seguridad J Cardiothorac Vasc Anesth. 2011 Tranexamic acid is associated with less blood transfusion in off-pump coronary artery bypass graft surgery: a systematic review and meta-analysis. •↓ hemorragia po; ↓ hemorragia mayor •↓RR de transfusión •mayor efecto si clopidogrel <7días JAMA Surg. 2013 Protective effects of tranexamic acid on clopidogrel before coronary artery bypass grafting. A multicenter randomized trial. Shi et al •↓ hemorragia postoperatoria •↓ RR de transfusión •↓ Cantidad sangre transfundida JCardiodiothorac Surg 2015 Prophylactic intraoperative tranexamic acid administration and postoperative blood loss after transapical aortic valve implantation. Madershahaian et al. PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA Eficacia del ATX en Cirugía cardíaca
  • 24. PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA Retrospective multivariable regression analysis: ATX ↑ riesgo de convulsiones: OR 7,4 - 14,3 ; p<0.001 No prospective trials have demonstrated an association between TA and increased seizure risk. As a result, no causal relationship can be inferred from available data. CLINICAL BOTTOM LINE: -HIGH RISK OF BLEEDING : HIGH-DOSE TA (30 mg kg−1 bolus + 16 mg kg−1 h−1 + 2 mg kg−1 priming), -LOW RISK OF BLEEDING : LOW-DOSE TA (10 mg kg−1 bolus + 1 mg kg−1 h−1 + 1 mg kg−1 priming) with consideration given to potential dose-related seizure risk.
  • 25. Ácido Tranexámico PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA • Consensus Statement From the International Society for Minimally Invasive Cardiothoracic Surgery (ISMICS) 2011. High-risk patients undergoing OPCAB surgery (Class I, Level A). • DOCUMENTO SEVILLA 2013. Recomendación Cirugía Cardíaca. 1A • ESA Guidelines . EJA 2013. Recomendación CABG. 1A • 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization • Guidelines American Society of Anesthesiologists. Anesthesiology 2015. Recomendación en CEC
  • 26. PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA DIAGNÓSTICO DE LA COAGULOPATÍA: TESTS VISCOELÁSTICOS ROTEM
  • 27. Viscoelastic point-of-care testing to assist with the diagnosis, management and monitoring of haemostasis: a systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technol Assess 2015;19(58). PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA
  • 28. ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD: VE testing is cost-saving and more effective than standard laboratory testing in cardiac surgery patients • significant reduction in RBC, platelet and FFP transfusion • some evidence of – reduced bleeding and ICU stay not consistently reported across studies – reduction in factor VIIa or PCC transfusion, although data suggested a beneficial effect of VE algorithm (evaluated in only two studies.) • no difference in – FIB transfusion – clinical outcomes (re-operation, surgical cause of bleed on re-operation and mortality) – length of hospital stay PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIANICE: Tests LABORATORIO vs Tests VISCOELÁSTICOS:
  • 29. J Am Heart Assoc. 2015 Jun 2;4(6) Randomized, double-blinded, placebo-controlled trial of fibrinogen concentrate supplementation after complex cardiac surgery. Ranucci et al PILAR 2: CONTROLAR HEMORRAGIA – (1) early use of fibrinogen concentrate was associated with a bleeding containment and less allogeneic blood products transfusion (especially FFP) – (2) FFP transfusions could be completely avoided using FNG y PCCs USO PRECOZ DE FIBRINÓGENO según EXTEM/FIBTEM vs tto convencional FNG (g) = (22-MCF) × peso en kg/140
  • 30. PILAR 3: TRANSFUSIÓN RESTRICTIVA TRACS Transfusion requirements after Cardiac Surgery . JAMA 2010: RCT en centro de referencia: 500 pctes c. cardíaca con bypass, transfusión IO y en UCI Estrategia Restrictiva (Hb 8 g/dL) NO INFERIOR a Liberal (Hb 10 g/dL) Red Blood Cell Transfusion: A Clinical Practice Guideline From the AABB. Ann Int Med 2012 Metanálisis estrategia Restrictiva vs Liberal en pacientes hospitalizados Recomendación 8 g/dL ó síntomas ( dolor torácico, hipotensión ortostática, taquicardia sin respuesta a fluidos o insuficiencia cardíaca ) Liberal or restrictive transfusion after cardiac Surgery. N Engl J Med 2015 RCT multicéntrico en UK. Transfusión durante todo el PO Estrategia Restrictiva 7,5 vs Liberal 9 g/dL : Mayor Mortalidad Hospitalaria 4,2 vs 2,6%
  • 31. PATIENT BLOOD MANAGEMENT en C.CARDIACA CONCLUSIONES • Todo paciente programado debe ser evaluado al menos 4 semanas antes de la intervención para diagnóstico y adecuado tratamiento de la anemia y déficits hematínicos • El Fe IV mejora la calidad de vida y disminuye las hospitalizaciones en pacientes con disfunción sistólica y déficit de Fe, y es coste-efectivo • Se debe valorar cuidadosamente y forma individualizada el riesgo hemorrágico y tromboembólico en cada caso, para hacer un adecuado manejo de la anticoagulación y la antiagregación; sin olvidar que la hemorragia es mucho más frecuente que la trombosis, y que la hemorragia mayor conlleva una elevada morbi-mortalidad • El ATX es eficaz y seguro en cirugía con bypass cardiopulmonar, con dosis variables según el riesgo hemorrágico en cada caso • El diagnóstico de la coagulopatía asociada al bypass debe realizarse con tests viscoelásticos (ROTEM), que han demostrado una significativa reducción en el uso de hemoderivados, y son coste-efectivos • El uso precoz de FNG y CCP según los resultados de ROTEM parece ser efectivo en el control de la hemorragia post bypass, disminuyendo el uso de hemoderivados, y podría evitar el uso de PFC, potencialmente asociado a TRALI y TACO • Se debe llevar a cabo una estrategia transfusional restrictiva, teniendo siempre en cuenta las condiciones hemodinámicas del paciente y se sugiere un trigger transfusional de 8 en pacientes hemodinámicamente estables sin signos de hipoxia tisular
  • 32. PATIENT BLOOD MANAGEMENT CIRUGÍA CARDIACA Ana I. Peral - S. Anestesiología y Reanimación -Hospital Puerta de Hierro Majadahonda - 2015 Save blood, Save lives. NATURE/ VOL 520/ APRIL 2015