El documento resume factores de crecimiento como EGF, VEGF y sus receptores EGFR y VEGFR. Describe la estructura y subtipos de EGFR, su importancia en el desarrollo del cáncer y su asociación con mal pronóstico. Explica los estímulos y subtipos de VEGF y sus efectos en la angiogénesis y permeabilidad vascular. Finalmente, detalla las funciones de los receptores VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3.

1. PRESENTA:
Dr. Daniel Barajas Ugalde
Neumologia Adultos

2. CONTENIDO
• FACTORES DE CRECIMIENTO
• EGF / EGFR
• VEGF / VEGFR
• VÍAS DE SEÑALIZACIÓN
• Vía PI3K-AKT
• Vía MAP Cinasas

3. ANTECEDENTES

5. ANTECEDENTES
• Aislado por Stanley Cohen en 1962 a partir de extractos de
glándula submaxilar de ratón que aceleraba la erupción del
incisivo y la apertura del párpado en el animal recién nacido
• Se denomino originalmente “factor diente-parpado”,
posteriormente fue renombrado como EGF porque estimulaba la
proliferación de células epiteliales
Gschwind A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat Rev 2004; 4:361-370

6. ANTECEDENTES
• En 1972, se determinó la secuencia de aminoácidos del EGF.
• La presencia de una molécula que unía específicamente EGF, el receptor para EGF
(EGFR)
• Se confirmó en 1975 al demostrar que EGF marcado con yodo 125 se unía de
manera específica a la superficie de fibroblastos.
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7. FISIOLOGIA DEL EGFR
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8. ESTRUCTURA DEL EGFR
La estructura del EGFR esta dividida en
tres dominios con distintas funciones:
• • Dominio extracelular, de unión al
ligando
• • Dominio de transmembrana (anclado
a la membrana)
• • Dominio citoplásmico tirosin cinasa
(transducción de señales)
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9. SUBTIPOS
• El Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) es parte de una familia
de receptores tirosin cinasa que comprenden 4 subtipos: EGF-R, HER2, HER3 y
HER4
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10. RECEPTORES ERB/HER
• Pertenecen a la subclase I de la súper familia receptores tirosina cinasa (RTKs).
• La actividad de estos receptores se centra en la mediación y regulación de las señales del medio
externo hacia el interior de las células, su relevancia es evidente ya que participa en procesos que
van desde el desarrollo embrionario hasta el órgano adulto en función, ó en procesos de
proliferación celular, diferenciación, migración y reorganización estructural.
• La intrincada y compleja capacidad de interacción entre los miembros de la familia ErbB/Her
formando dímeros o heterodímeros, e interacción con sus ligandos, afectan el tipo de señalización, y
duración de la misma.
• Los receptores son activados al unirse a su ligando natural, lo que lleva a la homo ó
heterodimerización seguida de una transfosforilacion de algunas fosfotirosinas en particular en el
dominio catalítico lo que activa una serie de señales en cascada río abajo mediante el reclutamiento
de proteínas-sustrato específicas en su dominio citosolico
Burgess A. EGFR family: Structure physiology signaling and therapeutics targets, Growth Factors, 2008; 26(5): 263 – 274.
Roskoski R. The ErbB/HER2 receptor protein-tyrosine kinases and cancer. BBRC 2004; 319:1-11

11. • De hecho EGFR es ampliamente expresado por muchos tipos celulares incluyendo
linajes epiteliales y mesenquimales, con niveles usualmente entre 40,000 a 100,000
receptores por célula.
• EGFR está frecuentemente expresado en tumores escamosos de cabeza y cuello,
cáncer colorrectal, mama, próstata, vejiga y ovario
Carpenter G, Cohen S. Epidermal growth factor. Annu Rev Biochem 1979; 48:193–216
Mendelsohn J, Baselga J. Epidermal growth factor receptor targeting in cancer. Semin. Oncol 2006; 33:369–385
Ford AC, Grandis JR. Targeting epidermal growth factor receptor in head and neck cancer. Head Neck 2003; 25:67–73
IMPORTANCIA DE EGFR
EN EL DESARROLLO DEL CANCER

17. PRONOSTICO
• En el caso de cáncer de cabeza y cuello, la expresión de EGFR se observa en al
menos el 80% de los tumores, y se correlaciona con una reducción en las tasas de
supervivencia de los pacientes.
• Varios estudios han demostrado que la expresión de EGFR se correlaciona con mal
pronostico, peor evolución, poca sobrevivencia libre de enfermedad y, en un estadio
tumoral avanzado existe un mayor riesgo de metástasis.
Scaltriti M, Baselga J. The epidermal growth factor receptor pathway: A model for targeted therapy. Clin Cancer Res 2006;
12:5268–527
Rubin Grandis J, et al. Levels of TGF-alpha and EGFR protein in head and neck squamous cell carcinoma and patient
survival. J Natl Cancer Inst 1998; 90:824–832

29. VEGF
• Actualmente se reconoce al sistema que incluye al VEGF y sus receptores como el
principal regulador de las Células endoteliales vasculares y de la formación de vasos
sanguíneos
• Existen distintas moléculas implicadas en la regulación positiva de la angiogénesis
• Factor acido de crecimiento de fibroblastos (aFGF), FGF basico,
• Factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α) y TGF-β,
• Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α),
• Angiogenina,
• Interleucina 8 (IL-8) y las angiopoietinas (Ang-1 y -2),
• Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF),
Ferrara N: Role of vascular endothelial growth factor in physiologic and pathologic angiogenesis: therapeutic implications.
Semin Oncol 2002, 29: 10-14
Dvorak HF: Angiogenesis: update 2005. J Thromb Haemost 2005, 3: 1835-1842

30. ESTIMULOS
• El VEGF responde a varios estímulos
• Hipoxia/isquemia mediante el factor inducible de hipoxia 1 (HIF-1)
• A factores de crecimiento (EGF, TGF-α y -β, KGF o factor de crecimiento
derivado de queratinocitos, IGF-1 o factor de crecimiento insulinico tipo 1, FGF
y PDGF),
• A oncogenes activados (Ras)
• Citosinas (IL-1-α y IL-6), p53 mutado, estrógeno y oxido nítrico (NO).
Dvorak HF: Angiogenesis: update 2005. J Thromb Haemost 2005, 3: 1835-1842

31. ESTIMULOS
• Mediante estos estímulos se aumenta la expresión del VEGF resultando en la
inducción de proliferación de células endoteliales derivadas de las arterias, venas y
vasos linfáticos
• Promueve la migración celular e inhibe la apoptosis
• Promueve la angiogénesis y la permeabilización de los vasos sanguíneos
• y participa en la vasculogenesis y en la linfangiogenesis
Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J: The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003, 9(6): 669-676

32. VEGF-A
• Unión tanto al VEGFR-1 como al
VEGFR-2
• Incrementan la permeabilidad vascular,
• Estimulan la proliferación y migración
de células endoteliales,
• Proveen a dichas células con señales
de supervivencia y anti-senescencia
VEGF-B
• Ligando para el VEGFR-1 como para
NRP-1
• La expresión del VEGF-B no es
regulada por hipoxia
• Estimula la proliferación celular
ligeramente
• Se expresa en Miocardio, tumores
humanos benignos y malignos
VEGF-C
• Se une al VEGFR-3 regula la
señalización del VEGFR-2 actuando de
manera sinérgica con el VEGF-A
• Potente factor de permeabilidad
• Estimula la migración y proliferación de
células epiteliales
• Células neuroendocrinas (NE) sin
participación aparente en el desarrollo
de la vasculatura del sistema
neuroendocrino
VEGF-D
• Compuesto linfangiogenico de menor
potencia que el VEGF-C
• Subexpresado después de la
organogénesis.
• Se encuentra asociada con las células
NE

34. VEGFR-1
• Inhibe y promueve quimiotaxis
• Expresado en las CEs, monocitos,
células renales, células del musculo
liso uterino y en celulares tumorales
• La transcripción del VEGFR-1 es
aumentada por la hipoxia
• Promueve la generación de proteasas
como la metaloproteasa de matriz
extracelular 9 (MMP-9)
VEGFR-2
• Participa en la angiogénesis en el
desarrollo y la hematopoyesis
• El mayor mediador de los efectos
mitogenicos, angiogenicos y de
aumento de la permeabilidad del VEGF
• Se encuentra en las CEs, células
madre hematopoyéticas,
megacariocitos y células progenitoras
retinales.
VEGFR-3
• Participa en la linfangiogenesis, en la
angiogénesis y en la migración celular
• Se puede sobre-expresar en tumores
vasculares benignos como malignos de
niños y adultos
• Se encuentra activado en los capilares
sanguíneos de reciente formación
siendo importante tanto para la génesis
de la neo-vascularización inducida por
el tumor, como para el mantenimiento
de la angiogénesis tumoral

37. Dr. Daniel Barajas Ugalde
Neumologia Adultos