2. Factor pronóstico Factor predictivo
Característica en al paciente o Marcador clínico, biológico o
la enfermedad asociada con molecular asociado con la
su evolución respuesta a un tratamiento en
independientemente del particular
tratamiento
Funciones
Funciones
-Individualización del
-Identificación grupos de tratamiento
riesgo -Evitar tratamientos ineficaces
-Ensayos clínicos: diseño e -Ensayos con nuevas drogas
interpretación en enfermedad refractaria
-Información

7. FACTORES CLÍNICOS
CATEGORÍA Factor pronóstico
Relacionados con el paciente Síntomas
PS
Crecimiento tumoral Sitio y nº de metástasis
Fosfatasa alcalina
Hiponatremia
LDH
Anemia
Hipercalcemia
Intervalo libre de enfermedad
Marcadores proinflamatorios VSG
PCR
Neutrofilia
Trombocitosis
Tratamiento Nefrectomía citorreductora

8. Suero/tejido
Biomarker Role Comments
VHL alterations Dudas como F. Pron Estudios más grandes
HIF-1 Dudas como F. pron Tinción
citoplasmática/nuclear
VEGF-A Potencial f. pronóstico: Falta definir punto de
VEGF alto asociado con corte
peor SG
CAIX Incierto Niveles de expresión en
mets pueden no ser
representativos
PTEN Incierto
B7-H1 Expresión + se asocia a Se necesitan estudios
peor supervivencia prospectivos
(nefrectomía)
IMP3 Expresión +: peor
supervivencia

9. Interferón: mejoría en la supervivencia en
pacientes nefrectomizados
OS
N=85
17 VS 7 M
Mickisch et al; Lancet 2001; 358:966-70
N=245
12.5 vs 8.1 m
Flanigan RC. NEJM. 2001;345:1655–9

10. En la era de las terapias dirigidas…
N=328
Aben KKH, European Journal of Cancer 2011;47(13):2023–32

11. N=113 N=201
Choueiri et al; J Urol 2011;185:60-66

12. KPS >80 KPS <80
Choueiri et al; J Urol 2011;185:60-66

13. BMI y supervivencia
475 pacientes en primera línea
23.4 m
16.7 m
10 m
Mueller et al; ASCO GU 2013 #454

14. Hiponatremia en pacientes con antiVEGF
87 pacientes
Normal: >138
Mild: 134-137
Severe: >134
Kawashima et al; Int J Urol 2012;19:1050-57

15. VEGF en el RECORD-1
Medido los días de los 4 primeros ciclos
Everolimus mejora PFS independientemente
de los niveles de biomarcadores
Niveles bajos de VEGF-A se asocian a una mejor PFS: HR
1.27
(95% CI 1.03-1.57, p=0.28)
Oudard et al; ASCO GU 2013 #352

16. N=1816
Pronóstico
Clinical Cancer Research. 2013 Feb 14;19(4):929–37

17. 3 pasos: 129 pac con respuesta en fase II; 215 pac del fase II y
344 de fase III
Concentraciones plasmáticas pretratamiento de factores
angiogénicos y citokinas (CAFs)
Fase screening: 17 CAFs; 5 candidatos en el screening inicial: IL-
6, IL-8, HGF, TIMP-1, E-selectine.
Análisis confirmatorio: se añaden VEGF y osteopontina a IL-6, IL-
8, E-selectina y HGF
Lancet Oncol 2012;13:827-37

18. Pazopanib: Tran et al
Lancet Oncol 2012;13:827-37
Fase validatoria: fase III
pac con pazopanib: altas concentraciones de
IL-8, osteopontina, HGF y TIMP-1 se asociaron a menor
SLP
pac con placebo: altas concentraciones de
IL-6, IL-8, osteopontina se asociaron a menor SLP
Tran et al; Lancet Oncol 2012;13:827-37

19. Pazopanib: Tran et al
Lancet Oncol 2012;13:827-37
Tran et al; Lancet Oncol 2012;13:827-37

20. Pazopanib: Tran et al
Lancet Oncol 2012;13:827-37
Niveles de IL-6 y PFS
24 m
9.9 m
Low High
Tran et al; Lancet Oncol 2012;13:827-37

21. Rini ASCO 2010 #4501
N=931
Nefrectomía; RT-PCR
732 genes examinados: 16 asociados a SLP
Entre los 16 genes, la expresión aumentada se asoció a un riesgo
más bajo de recidiva para los genes relacionados con la
angiogénesis (EMCN, NOS3) y la inmunidad (CCL5, CXCL9)

22. Expression of epithelial-mesenchymal transition
markers in RCC: impact on prognosis outcomes
N=122; enfermedad localizada
Analizan 11 marcadores de EMT
4 en análisis multivariante: clustering, twist, CRP, invasión microvascular
Harada et al; BJU International. 2012 Jun 19;110(11c):E1131–7

23. AC IX y sunitinib
52 pacientes del ensayo sunitinib vs IFN
OS
CAIX elevada 94 semanas
CAIX baja 115 semanas
p= 0.026
Sunitinib > IFN independientemente de los niveles de CIX
Lamparella et al; ASCO GU 2013 #405

24. Modelos
pronósticos

25. MSKCC Group Heng Patil Choueiri
Motzer Français CFC
Patient 463 pac 782 patients 645 patients 375 patients 120 patients
population treated with with with treated with treated with
IFN on inmunoth on suni/sora/be sunitinib beva/sora/su
prospective trials va at multiple ni/axi on
clinical trials NA centers prospective
clinical trials;
single centre
Common KPS <80% ECOG PS KPS <80 ECOG ECOG
prognostic LDH >1.5 ULN Hb level <LLN Ca >ULN LDH Ca < 8.5/>10
factors Calcium>10 DFI > 1 year Hb level <LLN Calcium DFI < 2 years
compared DFI < 1 year Hemoglobin
with Motzer DFI < 1year
criteria
Specific N of met Neutr >ULN Bone mets Neutr >4500
sites Plat >ULN Plat >300
SR >100 or
CRP >50

26. Motzer
N=463
Motzer RJ, Journal of Clinical Oncology 2002;20: 289-296

28. IKCWG
Estudio internacional; datos de 3748 pacientes en ensayos clínicos
Criterios Grupos de riesgo
PS Riesgo bajo:
Tiempo desde diagnóstico
a tratº Risk score < -2.755
Nº sitios mets
Inmunoterapia previa Riesgo intermedio
Hemoglobina
Risk score >2.755 to <-
Calcemia 1.253
LDH Riesgo alto
Leucocitos
Fosfatasa alcalina Risk score >-1253
Manola J, et al. Clinical Cancer Research. 2011 Aug 14;17(16):5443–50.

30. IKCWG
Manola J, et al. Clinical Cancer Research. 2011 Aug 14;17(16):5443–50.

31. Risk stratification within TKI treatment subset
(validation dataset)

32. Heng
N=645
Variable n %
Inmunoterapia previa
1ª línea anti-VEGF 431 66.8
2ª línea anti-VEGF 214 33.2
Tratamiento
Sunitinib 396 61.4
Pazopanib 200 31
Bevacizumab 49 7.6
Heng DYC, Journal of Clinical Oncology 2009;27(34):5794–9

33. Heng
N=645
Riesgo favorable: 0 factores
Riesgo intermedio: 1-2 factores
Riesgo alto: 3-6 factores
Heng DYC, Journal of Clinical Oncology 2009;27(34):5794–9

34. Heng
Heng DYC, Journal of Clinical Oncology 2009;27(34):5794–9

35. Porcentaje de pacientes supervivientes a 2 años
Pronóstico
Buen pronóstico Mal pronóstico
intermedio

36. 1028 pacientes; 13 centros internacionales
Heng et al; Lancet Oncolo 2013;14:141-48

37. Edad > 65 años 55 %
KPS <80% 27%
>1 sitio mets 77%
Mets SNC 10%
Mets hepáticas 20%
No células claras 13%
Sarcomatoide 12%
<1 año tras diagnóstico 55%
Hemoglobina < LN 56%
Hipercalcemia 10%
LDH >1.5 x LN 12%
Neutrofilia 19%
Trombocitosis 21%
Heng et al; Lancet Oncolo 2013;14:141-48

38. Inmunoterapia previa 24%
Nefrectomía previa 78%
Tratamiento
Sunitinib 82%
Sorafenib 13%
Axitinib <1%
Bevacizumab 5%
Pazopanib <1%
Heng et al; Lancet Oncolo 2013;14:141-48

39. Concordance: Database Consortium Model
Original model (n=564) Validation (n=849)
HR (95% CI) p HR (95% CI) p
KPS <80% 2.51 <0.0001 2.08 <0.0001
(1.92-3.29) (1.71-2.55)
<1 año desde 1.42 0.0098 1.27 0.0122
diagnóstico (1.09-1.84) (1.05-1.53)
Hemoglobina <LN 1.72 0.0001 1.69 0<0.0001
(1.31-2.26) (1.05-1.53)
Hipercalcemia 1.81 0.0006 1.45 0.0087
(1.29-2.53) (1.10-1.92)
Neutrofilia 2.42 <0.0001 1.64 <0.0001
(1.72-3.39) (1.28-2.01)
Trombocitosis 1.49 0.0121 1.60 <0-0001
(1.09-2.03) (1.28-2.01)

40. Kaplan-Meier for OS
0 factores
1-2 factores
3-6 factores
17%
51%
31%

41. Concordancia con otros modelos
Concordance Generalised R
Index (rank)
DCM 0.664 0.185 (1)
CFC 0.662 0.161 (3)
French 0.640 0.136 (5)
IKCWG 0.668 1.149 (4)
MSKCC 0.657 0.163 (2)

42. Predicción fallecimiento a los 2 años
Favorable Intermedio Pobre
DCM 0.30 0.53 0.88
CFC 0.37 0.60 0.86
French 0.19 0.52 0.86
IKCWG 0.35 0.50 0.84
MSKCC 0.30 0.58 0.91

43. N=336; criterios Motzer
<
Procopio et al; BJC 2012;107(8):1227–32

44. Tras metastasectomía
N=559
5 factores: resección incompleta, mets SNC,
proteína C reactiva >1, PS>1, peor grado nuclear
105 m
24 m
Naito ASCO 2012 #e15702

45. En segunda línea: Heng
321 pacientes Median OS
Riesgo bajo (n=32) NR
Tratamientos en 2ª línea:
Riesgo intermedio (n=179) 13 m
- sunitinib: 32% Riesgo pobre (n=74) 5.5 m
- sorafenib 43%
- temsirolimus 11%
Duración de tratº previo Median OS
- everolimus 6%
> 8 meses 14.3 m
< 8 meses 9.9 m
Heng et al; ASCO 2010 #4523

46. En tercera línea
N=252 pacientes
Análisis multivariante: solo PS >2 juega papel independiente
Cleveland Clinic French Heng MSKCC
Grupo de Pts PFS Pts PFS Pts PFS Pts PFS
riesgo (%) (m) (%) (m) (%) (m) (%) (m)
Good 20 NR 6 NR 32 17.5 21 NR
Intermediate 37 15.3 81 14.3 62 15.2 65 15.2
Poor 43 10.2 13 9.1 6 5.5 19 6.4
p:<0.001 p:0.008 p:<0.001 p:<0.001
Iacovelli et al; ASCO-GU 2013 #470

48. Un factor es predictivo si el efecto del tratamiento
es diferente en pacientes con el marcador positivo
Superv en el grupo M- Superv en el grupo M+
Se comparan pacientes tratados y Se comparan pacientes tratados y
no tratados : EM- no tratados: EM+
100 100
+15%
50 50
-5%
Sv M-T+ Sv M+T+
Sv M-T- Sv M+T-
0 0
0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5
El marcador es un factor predictivo si EM- & EM+
son significativamente diferentes

49. Marcadores potenciales en RCC
• Circulating biomarkers
– VEGF, sVEGFR, CEC/CEPs, CAFs, LDH
• Tissue-based biomarkers
– VHL status, SNPs, RNA gene expression
• Radiographic biomarkers
– DCE-MRI, CE-CT, PET
• Clinical biomarkers
– Hypertension
VEGF = vascular endothelial growth factor; sVEGFR = soluble VEGFR receptor; CEC = circulating endothelial cell;
CEP = circulating endothelial progenitor; CAF = cytokine and angiogenic factor; LDH = lactate dehydrogenase;
VHL = von Hippel–Lindau; SNPs = single nucleotide polymorphism; DCE-MRI = dynamic contrast enhanced-magnetic resonance
imaging; CE-CT = contrast-enhanced computed tomography

51. Sorafenib phase III (TARGET):
Biomarker analysis
Low baseline VEGF (≤131 pg/mL) High baseline VEGF (>131 pg/mL)
100 100
Sorafenib (n=180): Sorafenib (n=184):
75 75
5.5 months 5.5 months
PFS (% patients)
PFS (% patients)
Placebo (n=176): Placebo (n=172):
3.3 months 2.7 months
50 50
HR=0.64 HR=0.48
95% CI: 0.49–0.83 95% CI: 0.38–0.62
25 25
0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Time (months) Time (months)
VEGF levels are NOT predictive for sorafenib PFS in RCC
Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009

52. A cytokine and angiogenic factor (CAF) analysis in
plasma for selection of sorafenib therapy in patients
with metastatic renal cell carcinoma
N=69; 6 marcadores:
OPN, VEGF, sCA9, collagen VI, sVEGFR-2, TNF related apopt-inducing ligand
Zurita AJ, Annals of Oncology. 2012;23(1):46–52.

53. Evaluation of serum LDH as a predictive biomarker
for mTOR inhibition in patients with mRCC
• LDH is regulated by the PI3K/AKT/mTOR pathway, and is
associated with tumor hypoxia/necrosis
• Pretreatment LDH was assessed in 404 poor-risk mRCC patients
treated with temsirolimus or interferon-alpha in a phase III trial
LDH normal LDH elevada
Armstrong et al. J Clin Oncol 2012;30:3402-3407

54. Interleukina-6 y pazopanib
Tran et al; Lancet Oncol 2012;13:827-37

55. Clinical Cancer Research. 2013 Feb 14;19(4):929–37

56. CTC as early markers
Estudio Circles
CECs/4 ml
Pac que progresan durante 28
el estudio (11 pac)
Pacientes que no 73
progresan (28 pac)
P=0.002
Oyarvides et al; ASCO GU 2013 #436

58. Association of SNPs in IL-8, HIF1α, VEGFA and VEGFR2
with treatment response to pazopanib in RCC
Association between SNPs and efficacy / toxicity
Reference SNP
Endpoint Gene Polymorphism (rs) Number P-value
PFS IL-8 2767A>T rs1126647 0.03
RR HIF1α 1790G>A rs11549467 0.02
MAP VEGFA –2578C>A rs699947 0.04
MAP VEGFA –1498C>T rs833061 0.03
MAP VEGFA –634G>C rs2010963 0.04
MAP VEGFR2 1416T>A (H472Q) rs1870377 0.005
HIF-1α = hypoxia-inducible factor-1 alpha; MAP = mean arterial pressure
Ball HA, et al. ASCO 2010

59. SNP analysis
397 pacientes tratados con pazopanib
27 polimorfismos en 13 genes
3 pol
3 pol HIF1A
IL-8 PFS
5 pol
RR VEGF A
5 pol
NR1I2 5 pol
HIF1a
Xu et al; J Clin Oncol 2011; 29:2557-64

60. Progression-free survival Kaplan-Meier curves for each genotype group of pazopanib
and placebo-treated patients
Pazopanib Placebo
(A) IL8 2767A>T (rs1126647)
(B) IL8 −251T>A (rs4073)
(C) HIF1A 1790G>A (rs11549467)

61. Evaluation of different polymorphisms as markers of
sunitinib efficacy and toxicity in first line treatment of
renal clear cell carcinoma
VEGFR3 y SLP
García-Donas; Lancet Oncol 2011;12:1143-50

62. Predictive factors for response to treatment in patients
with advanced renal cell carcinoma
Muriel et al; Invest New Drugs 2012;30:2443-2449

63. B7H1 y respuesta a sunitinib
N=20
Expresión de RR PFS
B7H1
Positiva 30% 6.2 m
(55.5%)
Negativa 50% 19.3 m
(44.5%)
p=0.63 p=0.56
Análisis multivariante: no correlación
Kim et al; ASCO GU 2013; #416

65. Marcador Tratamiento SG con SG sin p
toxicidad toxicidad
HTA s Bevacizumab 30.9 m 7.2 m <0.0001
Rini 2010 Sunitinib
HTA d Bevacizumab 32.2 m 14.9 m <0.0001
Rini 2010 Sunitinib
Hipotiroidismo Sorafenib SLP SLP 0.018
Schmidinger Sunitinib 17 m 10.8 m
2010
HFS Sunitinib 38.2 m 18.9 m <0.0001
Michaelson 2011
Neumonitis mTOR inh EE EE
Dabydeen 2011 86% 43%

66. Hypertension as a biomarker in
VEGF-targeted therapy
Disease Anti-VEGF Hypertension
Study Results
(N) agent definition
Rini et al.1 RCC Sunitinib SBP >140 mmHg and OS: 30.9 vs 7.2 months
(n=544) DBP ≥90 mmHg (p<0.0001)
PFS: 12.5 vs 2.5 months
(p<0.0001)
ORR: 55% vs 9% (p<0.0001)
Harzstark et al.2 RCC Bevacizumab ≥CTC Grade 2 OS: 41.6 vs 16.2 months
(n=366) (+IFN) (p<0.0001)
PFS: 13.2 vs 8.0 months
(p=0.0009)
ORR: 13% vs 9% (p=ns)
Escudier et al.3 RCC Bevacizumab ≥CTC Grade 2 PFS: 10.2 vs 8.4 months (p=ns)
(n=337) (+IFN)
Schneider et al.4 Breast Ca Bevacizumab ≥CTC Grade 3 OS: 38.7 vs 25.3 months
(n=345) (+chemo) (p=0.002)
Dahlberg et al.5 NSC Lung Ca Bevacizumab >150/100 mmHg, OR OS: 15.9 vs 11.5 months
(n=741) (+chemo) >20 mmHg increase (p=0.0002)
vs baseline by end of C#1 PFS: 7.0 vs 5.5 months
(p<0.0001)
1. Rini B, et al. J Natl Cancer Inst 2011 (Epub ahead of print); 2. Harzstark AL, et al. ASCO GU 2010
3. Escudier B, et al. ASCO 2008; 4. Schneider BP, et al. J Clin Oncol 2008 5. Dahlberg SE, et al. J Clin Oncol 2010

67. Comparative assesment of sunutinib-associated Aes as potential
biomarkers of efficacy in mRCC
Endpoint AE at any time point AE by the 12-wk landmark
HR (95% CI) p HR (95% CI) p
HTN during treatment
PFS 0.291 (0.220-0.399) <0.0001 - NS
OS 0.296 (0.237-0.427) <0.0001 0.654 (0.511- 0.0008
0.838)
HFS during treatment
PFS 0.750 (0.595-0.945) 0.0148 - NS
OS 0.578 (0.437-0.766) 0.0001 0.674 (0.462- 0.0415
0.985)
Asthenia/fatigue during treatment
PFS 0.491 (0.375-0.644) <0.0001 - NS
OS 0.720 (0.541-0.959) 0.0245 - NS
Donskov et al; ESMO 2012 #785

68. Subpoblación de pacientes a tratº con sunitinib
y larga supervivencia
Experiencia SOG-GU
N=46 PFS
Con HTA 44.8
Sin HTA 31.1
Con astenia 35.5
Sin astenia 32.3
Con hipotiroidismo 44.8
Sin Hipotiroidismo 31.0
Esteban E, et al. ESMO 2012 #862

70. MASS criteria (CECT)
Morphology, attenuation, size and structure
Response category MASS criteria description
Favorable response No new lesions and either of the following:
1. Decrease in tumor size of ≥20%
2. One or more predominantly solid enhancing lesions with
marked central necrosis or marked decreased
attenuation (≥40 HU)
Indeterminate response Does not fit criteria for favorable response or unfavorable
response
Unfavorable response Either of the following:
1. Increase in tumor size of ≥20% in the absence of marked
central necrosis or marked decreased attenuation
2. New metastases, marked central fill-in, or new
enhancement of a previously homogeneously
hypo-attenuating non-enhancing mass
MASS = morphology, attenuation, size and structure
Smith A, et al. Am J Roentgenol 2010;194:1470-8

71. 89 pacientes a tratº con sunitinib y sorafenib
Performance PFS > 250 días
measure for
identifying patients MASS SCAT Mod Choi RECIST
with a good clinical Favorable Favorable Good Partial
outcome response response response response
Sensibilidad 86 75 93 16
Especificidad 100 100 44 100
VPP 100 100 89 100
VPN 60 45 57 20
Exactitud 89 79 85 30

73. Central fill-in or new enhancement
signals eventual radiographic PD
New metastasis group Never progresses group
(N=6 patients) (N=21 patients)
Patients with central fill-in or
change from homogeneously 83% 14%
low density to enhancing
Pre-PD = 236 days PD = 343 days
Central fill-in
Smith A, et al. AJR Am J Roentgenol

74. Sequential FDG-PET/CT as a surrogate marker of
response to sunitinib in met clear cell renal cancer
FDGPET response at 16 weeks predicts outcome
Powles J Clin Oncol 29: 2011 (suppl 7; abstr 301)

75. Predicting survival in metastatic RCC on sunitinib using
MASS criteria: evaluation of a large multicenter
prospective phase III trial
Respuesta por:
N=213 RECIST 1.1
5 target lesions Choi
PRIMER TAC DE EVALUACIÓN Choi mod
MASS
Correlacionan mejor/peor respuesta en cada sistema con PFS y OS
PFS (HR) OS (HR)
CHOI mod MASS RECIST MASS
0.6/2.6 0.46/14.8 0.46/9.78 0.56/7.18
Smith et al; ASCO GU 2013 #407

76. Exactitud para detectar una buena evolución clínica
(PFS > 250 días)
RECIST 1.1 51%
Choi 62%
Choi mod 67%
MASS 76%
Exactitud para detectar una mala evolución clínica
(PFS < 250 días)
RECIST 1.1 58%
Choi 57%
Choi mod 58%
MASS 58%
Smith et al; ASCO GU 2013 #407

77. DCE-US
N=539 (157 con CCR)
DCE-US en los días: basal-7-14-30-60
Disminución en el AUC>40% al mes fue
predictivo de TTP y OS
Lassau et al; ASCO 2012 #4618

78. Predictivos de
toxicidad

79. VEGF SNP-634 predicts incidence of hypertension in
sunitinib-treated mRCC patients
Frequency of hypertension (%)
p=0.03
94%
81%
67%
Genotype (# of pts)
Kim JJ, et al. ASCO 2009

80. Predicción de HFS >2 con sorafenib
Factor predictivo Start sorafenib 451 pacientes
Score inicial 20
Mujer +6
PS >1 -7
Mts pulmonares -7
Mts hepáticas +6
2 o más órganos afectos +9
WBC basal >5.5 +5
Semana 1 +4
Semana 2 +7
Semana 3 + 10
Semana 4 + 11
Semana 5 + 12
Semana 6 + 11
Semana 7 +10 Dranitsaris et al;
Semana 8 +8 Ann Oncol
2012;23:2013-2108

81. Score Event Sensitivity Specificity Correctly Likelihood
Cut Point Incidence 1 Classified Ratio2
0 to ≤ 20 1.4% 100% 0.0% 8.5% 1.0
> 20 to ≤ 30 3.7% 99.6% 2.2% 10.4% 1.02
> 30 to ≤ 40 8.3% 88.9% 28.1% 33.3% 1.24
> 40 to ≤ 50 15.0% 36.3% 81.7% 77.9% 2.00
> 50 24.3% 3.1% 99.1% 91.0% 3.5

82. Evaluation of different polymorphisms as markers of
sunitinib efficacy and toxicity in first line treatment of
renal clear cell carcinoma
García-Donas; Lancet Oncol 2011;12:1143-50

86. 63-69% de las
mutaciones somáticas
no detectables en
cada región tumoral

87. Estudio retrospectivo; 176 pacientes nefrectomizados
Universidad de Texas; Cancer Genome Atlas
Lancet Oncology; 2013 Jan 25;14(2):159–67

90. 1 ¿tenemos
factores/modelos
pronó sticos aplicables
a la práctica diaria?

91. Sí

92. 2 ¿tenemos
factores/modelos
predictivos aplicables a
la práctica diaria?

93. N