Digital Latin American and Caribbean Medical Magazine Anticuerpo contra el Péptido Sintético Cíclico de la Citrulina (anti CCP) Nuevo método extrae tumores de próstata sin dolor y con anestesia local Macrólidos. Efectos inmunomoduladores y anti-inflamatorios en enfermedades respiratorias. Mecanismos propuestos Clasificación molecular puede mejorar método utilizado por médicos para diagnóstico y tratamiento de gliomas

1. Anticuerpo contra el Péptido Sintético Cíclico
de la Citrulina (anti CCP)
Es un hecho hoy en día que en el manejo de la artritis reu-
matoide (AR), la intervención temprana en la mayoría de los
casos podría prevenir los riesgos de discapacidad. De acuerdo
con Viser y colaboradores (Artritis Rheum 2002; 46: 357-65)
el diagnóstico (conocimiento de discriminación) y el pronós-
tico (conocimiento del porvenir) están unidos; en otras pala-
bras AR temprana (ART) y lo relevante es la discriminación
en etapas precoces, entre diferentes pronósticos, aún cuando
el sujeto no cumpla con los criterios establecidos para la AR.
La ART no da de inicio síntomas floridos, a veces no específi-
cos, y no cumple con los criterios de Arnett y col; de hecho, se
ha propuesto también el término de artritis no diferenciada.
La AR es una enfermedad crónica articular que afecta apro-
ximadamente a un 1-2% de la población mundial. Si no hay
a veces en las etapas primarias un buen soporte clínico, es
fundamental un aporte serológico que sea confiable y permita
orientar en estos inicios hacia una AR.
Fue en Europa y en particular el Grupo holandés los que más
han aportado al estudio de la ART, donde establecen que el
criterio diagnóstico es una forma de predicción clínica para
la AR persistente.
La única prueba serológica usada de rutina para el diagnósti-
co de la AR es la presencia de factores reumatoides en el sue-
ro (Smollen et al 1996: Auto antibodies in AR. En Manual of
Biological cell markers of Disease). Los factores reumatoides
(FR) en la práctica, desde el Rose Waller en Inglaterra (glóbu-
los rojos de carnero). pasando por aglutinación hasta las nue-
vas técnicas de nefelometría y ELISA, son los evaluados en la
práctica diaria. Estos FR son autoanticuerpos contra la región
constante de subclase IgG El isótopo evaluado comúnmente es
el IgMFR, el cual suele ser moderadamente alto en algunas en-
fermedades autoinmunes y hasta en un 15% en sujetos sanos.
Con una sensibilidad de un 75% y una especificidad menor.
Usualmente está ausente o variable en AR menor de 1 año de
evolución y, en genera 1, su utilidad en clínica es cuando da
títulos altos, que son de valor pronóstico.
Recientes estudios indican que hay un grupo importante de
auto anticuerpos, los cuales pueden ser detectados antes de
las manifestaciones clínicas. En 1964 Niemhums y Madera
(Ann Rheum Dis 1964; 23: 302-305) describieron unos
anticuerpos de naturaleza más específica, en suero de sujetos,
y que marcaban selectivamente los gránulos queratohialinos
y lo denominaron factor perinuclear (FPN). Se lleva a cabo
a través de inmunofluorescencia indirecta, usando células
de la mucosa bucal (Holt RM and J van Venus 1992. En:
Rheumatoid Artritis, Smollen & Maini ed) Este factor tiene
una sensibilidad alrededor de 49-91%, con una especificidad
de 73-99%, con valor de predicción para erosiones, y presente
en AR menor de un año de evolución. No está disponible
comercialmente, dado que la técnica es laboriosa y depende
de la capacidad de los donantes y que estas células bucales sean
adecuadas como sustrato antigénico.
Young y colaboradores describieron por primera vez en 1979 una
variedad de anticuerpos presentes en el suero de sujetos con AR,
y los denominaron anticuerpos antiqueratínicos (AKA) (Young
et al; Br Med); 2: 97-99. Estos anticuerpos al ser estudiados de-
mostraron una mayor especificidad que el FR. Su presencia se
determina a través de inmunofluorescencia en criosección de
esófago de rata, y los AKA colorean el estrato córneo de la capa
esofágica del roedor. La sensibilidad del AKA es alrededor de 35-
59% y la especificidad entre 88 y 99%, de predicción de erosiones
y se presentan en AR menor de un año. Por su alta especificidad
es un marcador útil, pero al igual que el FPN no se hace de rutina
por problemas en el sustrato antigénico, que le garanticen repro-
ducibilidad a los investigadores.
El anticuerpo contra el antígeno SA (anti-SA) representa las
primeras etapas de un anticuerpo contra la citrulina, en este
caso con la vicentina, la cual es un filamento proteico. No está
a la disponibilidad para su uso rutinario y con una especifici-
dad de un 89%. En publicación reciente, Giles Boine y colabo-
radores estudiaron durante 18 meses a pacientes con poliar-
tritis temprana en 136 pacientes, y concluyeron que por los
títulos, el anti-SA discrima un subgrupo que probablemente
tendrán artritis más persistente. (Giles Boin et al. ACR mee-
ting, October 2003, Orlando)
En un reciente HOTLINE del ACR, se sugiere la importan-
cia del uso de anticuerpos contra el péptido cíclico citrulina,
como marcadores precoces para el diagnóstico de ART, por su
especificidad superior al FR.
La citrulina es un constituyente esencial de los determinantes
antigénicos reconocidos por anticuerpos específicos en la AR.
En un estudio pionero, Schellenkes y colaboradores, del De-
partamento de Bioquímica de la Universidad de Nijmegen en
Holanda, publicaron cómo a través de secuencias de aminoá-
cidos del ADN de poligrafin se obtuvieron los péptidos. El fi-
lagrín fue obtenido de epidermis humana por inmunoblot. La
combinación del anticuerpo de la AR al filagrín fue inhibido
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Edición número 42 / Año 2015

2. 2 N° 42, Año 2015
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durante un proceso de incubación por la citrulina. (variantes
cfs l cyc) (Schellenkens et al. J Clin Invest 1998; 101: 273-281).
Los FPN, AKA, etc, reconocen un epitopo llamado CCP (cy-
clic citrulinade peptide).
Cansen y colaboradores, del Hospital Universitario de Vrijen
en Amsterdam, reportaron en un estudio de 379 pacientes que
la combinación de IgMRF y anti CCP tenían juntos una alta
especificidad y aceptable sensibilidad en artritis indiferencia-
da (J Rheumatol 2002; 29: 2074-26).
La primera generación de estos anti CCP usaban péptido cí-
clico citrulinado (efe 1 cyc por long, Visser y Schellenkens)
(ArtritisRheurn 2000; 43: 155-163) y esta es la razón del por-
qué primero en Europa, se adquirió más experiencia de estos
CCP 1, desarrollando luego los de segunda generación, CCP
2 (Euro Diagnóstica Arhem, The Netherland y Axis Shield,
Dundee, Scotlan d), los cuales fueron utilizados mucho des-
pués en América.
Peter Schur y DM Lee estudiaron 249 sueros consecutivos y en-
contraron que el anti CCP era de 66% de sensibilidad y una es-
pecificidad de 90,4% en tanto que con el FR hubo 71,3% y 80,3%
respectivamente (Ann Rheum Dis 2003; 62 870-874).
En un estudio d e cohorte y prospectivo, para predecir la pro-
gresión de artritis no diferenciada en AR y llevado a cabo por
Van Gaalen y colaboradores y que se llevó a cabo en el De-
partamento de Reumatología de la Universidad de Leyden,
Holanda, y siguiéndolos durante 3 años, en 127 pacientes con
artritis indiferenciada (ART). el 40% había progresado a AR y
en 64 de 69 sujetos con anti CCP positivo, dando un valor pre-
dictivo (PVP) de 93% y un valor predictivo negativo (NPV)
de 74%. La progresión a AR fue observada en 51 de 68 sujetos
con anticuerpos Ig MRF (PPV: 75%, NPV:70%) (Van Gaalen
et al, Arthritis Res Ther 2003; 5 (suppl) 28.
Resumiendo el procedimiento para la determinación de anti
CCP, se trata de una prueba basada en la técnica de ELISA
para la detección semicuantitativa de anticuerpos IgG contra
la CCP en el suero de pacientes. El antígeno usado es ELISA
CCP IgG. Es un péptido sintético cíclico con citrulina, de
gran sensibilidad y especificidad para detectar anticuerpos
en AR. Se une el antígeno a la superficie de placas (Nova). se
añaden controles y muestras diluidas, uniéndose durante la
incubación los anticuerpos anti CCP IgG al antígeno que lo
recubre. El “resto de los componentes no unidos se eliminan
en el lavado. Se añade con jugado anti IgG humana a cada
pocillo. En una segunda incubación, el conjugado se une a
los anticuerpos presentes y tras un lavado para eliminar el
conjugado sobrante, se añade un sustrato cromogénico, y la
actividad enzimática presente en el pocillo será proporcional
a la intensidad de color desarrollado■
Napoleón Peña
Revista Archivos de Reumatología Vol 12-N°1-2004
Se publica con autorización de la
Sociedad Venezolana de Reumatología
venreuma@gmail.com
Autor

3. 3N° 42, Año 2015
Con el calor emitido por la punta de un láser colocada
en el centro del tumor, se destruye el cáncer en minutos.
Ningún paciente ha reportado efectos secundarios de in-
continencia o disfunción sexual.
En muchos casos, la mejor manera de combatir efecti-
vamente los tumores de próstata es con cirugía para ex-
tirpar las áreas afectadas. Hasta ahora, esto sólo podía
realizarse con una cirugía de varias horas que ameritaba
anestesia general, varios días de recuperación y que, en
ocasiones, generaba importantes efectos secundarios de
incontinencia y disfunción eréctil.
Sin embargo, un nuevo método ha logrado cambiar los
paradigmas de esta importante cirugía. Se trata de la
Ablación Focal de la Próstata por Láser que se realiza en
el Centro de Próstata Sperling (http://sperlingprostate-
center.com/), con tres sedes en Estados Unidos, que diri-
ge el médico Dan Sperling.
Este procedimiento se llama Ablación por Láser Guia-
da por Resonancia Magnética BlueLaser para tumores
de próstata. Según explica Sperling, consiste en que el
médico ubica un pequeño láser de fibra óptica en el cen-
tro de un tumor. “Esto se hace bajo la guía de imagen
provista por una poderosa pero inofensiva resonancia
magnética”, afirma. Es un método que no provoca dolor
y que sólo requiere de anestesia local. Cuando el láser se
enciende, su punta, que se coloca en el tumor, emite un
calor intenso. “En menos de tres minutos, el calor mata
el cáncer. Un software especial del equipo confirma que
el tratamiento ha sido exitoso y la fibra entonces es re-
movida”, sintetiza Sperling.
Los beneficios de esta técnica son varios. En primer lu-
gar, se controla el cáncer con mucho éxito pues la ener-
gía del láser causa destrucción inmediata del tumor de
próstata más un margen de seguridad. La Resonancia
Magnética BlueLaser se basa en calor y revela, en tiem-
po real, la ubicación correcta, tamaño y forma del tu-
mor sin que influyan aquellos pequeños cambios que
pueden ser provocados por la respiración y movimiento
del paciente, a diferencia de la Resonancia Magnética
por crioablación, basada en frío, que evalúa las imáge-
nes posteriormente y cuyo resultado sí puede alterarse
con los leves movimientos del paciente.
“Al utilizar la Ablación por Láser Guiada por Resonancia
Magnética BlueLaser estamos altamente seguros que el
cáncer ha sido eliminado”, expresó Sperling.
Otras ventajas del método son la precisión, porque al
guiarse a través de resonancia magnética avanzada se
asegura un alcance exacto y la destrucción sólo del te-
jido dañado y no del sano. Si el procedimiento lo realiza
un experto no hay daño a otros órganos cercanos como
vejiga, recto, o nervios que controlan la función sexual.
Acerca de los efectos secundarios, Sperling asegura que
casi 100% de los más de 500 pacientes tratados hasta ahora
no han reportado efectos secundarios urinarios o sexuales
perdurables y que la recuperación es muy rápida: “Algunos
pacientes incluso han comentado que han salido a comer
inmediatamente después de la intervención mientras que
otros han optado por descansar. El Centro de Próstata
Sperling sólo sugiere no levantar objetos pesados por diez
días, pero en otros aspectos los pacientes continúan con
actividad normal en la medida de lo que se sienten capa-
ces, usualmente en 1 o 2 días después del procedimiento”.
LoshombresquepuedenbeneficiarsedelaAblaciónporLá-
ser Guiada por Resonancia Magnética BlueLaser son aque-
llos a quienes se les ha diagnosticado uno o más tumores de
próstata localizados, que tengan riesgo bajo a moderado. Es
especialmente ventajoso para hombres que no pueden o no
quieren someterse a una cirugía o radiación, y que quieren
preservar sus funciones urinarias y sexuales.
El doctor Sperling es certificado por el American Board
of Radiology en Nueva York, New Jersey y Florida. Ade-
más de sus investigaciones publicadas, el especialista es
co-autor del nuevo libro para el paciente “Redefiniendo
el Cáncer de Próstata”, junto a especialistas mundialmen-
te renombrados en cáncer de próstata y especialistas en
salud masculina■
Nuevo método extrae tumores de próstata
sin dolor y con anestesia local
Información
Clínica Mayo
Jacksonville, Florida, USA
intl.mcj@mayo.edu

4. 4 N° 42, Año 2015
INTRODUCCIÓN
Los macrólidos son una compleja y amplia familia de
antibióticos derivados de las especies Streptomyces. Se
caracterizan por la presencia de un anillo lactónico
con al menos uno de los azúcares de su estructura
aminados. Los macrólidos son eficaces contra
infecciones respiratorias causadas por algunos
gérmenes Gram negativos, micobacterias y especies de
Chlamydia, Mycoplasma y Legionella. Además de su
efecto antibacteriano, su multiplicidad de acciones los
ha transformado en el tratamiento de elección para el
manejo de enfermedades respiratorias crónicas. Son
fármacos altamente liposolubles, con gran distribución
en el organismo, atraviesan la barrera placentaria y las
concentraciones del fármaco en la leche materna pueden
ser el 50% de las plasmáticas, su eliminación es llevada
a cabo fundamentalmente mediante metabolismo
hepático microsomal a través del citocromo P, familia
3, subfamilia A (CYP3A4); con excepción de la
Azitromicina, que se elimina principalmente por vía
biliar. Y tienen la capacidad de penetrar en el interior
de las células, especialmente en los macrófagos y en los
neutrófilos, donde alcanzan concentraciones de hasta
100 veces superiores a la plasmática. Esta característica
explica la utilidad de los macrólidos en el tratamiento de
infecciones producidas por gérmenes intracelulares.(1,2,5)
Si bien se reconoce el amplio efecto antibiótico de los
macrólidos por su propiedad bacteriostática y bacterici-
da, esta última a altas dosis, también lo son sus propie-
dades antiinflamatorias e inmunomoduladoras, y existen
estudios que lo confirman.
Las primeras evidencias científicas de su acción
antiinflamatoria e inmunomoduladora, comenzaron
a partir de estudios en pacientes con asma bronquial,
donde se observó que hubo reducción del requerimiento
en dosis de corticosteroides. Este fenómeno se conoce
como “efecto de ahorro”.
Macrólidos
Efectos inmunomoduladores y anti-inflamatorios
en enfermedades respiratorias. Mecanismos propuestos
Resumen
Los macrólidos son fármacos con actividad antibacteria-
na que pueden presentar cierto efecto inmunomodulador
y antiinflamatorio, por disminución de la actividad de las
células inmunitarias, citoquinas, quimiocinas, moléculas
de adhesión, acciones sobre el moco, y alteración de los
patógenos bacterianos. En la actualidad, el uso de estos
antibióticos en enfermedades respiratorias ha aumentado
significativamente; por lo cual, se revisó la actividad de los
macrólidos en enfermedades inflamatorias crónicas de la
vía aérea, haciendo énfasis en los efectos inmunomodula-
dores y antiinflamatorios sobre la célula epitelial. Sin em-
bargo, y a pesar del aparente beneficio clínico que parecen
aportar, los resultados publicados de estudios clínicos has-
ta la fecha no son suficientes para confirmar o debatir el
uso a largo plazo de estos fármacos.
Palabrasclaves:macrólidos,efectosinmunomoduladores,
antiinflamatorios, enfermedades respiratorias.
Abstract
Macrolides are drugs with antibacterial activity that may
have certain immunomodulatory and antiinflammatory
effects by decreasing the activity of immune cells, cyto-
kines, chemokines, adhesion molecules, action on the
mucus and alteration of bacterial pathogens. Currently,
the use of these antibiotics in respiratory disease has in-
creased significantly. Therefore, the activity of macrolides
in chronic airway inflammatory diseases was revised, em-
phasizing the immunomodulatory and antiinflammatory
effects on epithelial cell. However, despite the apparent
clinical benefit they seem to provide the results of clinical
studies published to date are not sufficient to confirm or
discuss the long-term use of these drugs.
Keywords: macrolides, immunomodulatory effects, anti-
inflammatory, respiratory diseases.

5. 5N° 42, Año 2015
Pequeñasdosisdemacrólidos,deformaindependientede
laaccióndelosglucocorticoides,obtienencomoresultado
de este ensayo disminución de la hiperreactividad
bronquial en los pacientes con asma grave. Otro estudio
realizado en pacientes de nacionalidad japonesa, con
patología respiratoria de panbronquiolitis difusa, y
quienes fueron tratados con eritromicina durante un
largo periodo, se observó aumento de la supervivencia
posterior a la administración de este fármaco. Quizás
esto fue lo que dio origen al cuestionamiento de su
posible interacción con el sistema inmunológico y a
plantearse el probable beneficio que su uso traería en
enfermedades respiratorias.(3-6)
Por lo anterior, delimitar desde un punto de vista mera-
mente clínico el efecto positivo o negativo que pueden
tener los antibióticos, como consecuencia de su interac-
ción directa con las células del sistema inmunológico, es
complejo debido a como está estructurado y a su fun-
cionamiento. Sin embargo, a pesar de estas limitaciones,
cada vez se dispone de más evidencias científicas de la
acción de los antimicrobianos sobre el sistema inmune y
de los mecanismos que se plantean para explicar ¿ Cómo
los macrólidos son capaces de bloquear el proceso infla-
matorio? Ahora bien, hay datos recolectados de ensayos
in vitro que pueden responder esta pregunta.(7-10)
Por otro lado, parece ser que su efectividad como agentes
inmunomoduladores está limitada sólo para los miem-
bros del grupo lactona 14 y 15, eritromicina, claritromi-
cina y azitromicina.(7,11)
El presente trabajo tiene como protagonista los macróli-
dos, su efecto inmunomodulador y antiinflamatorio en
patologías respiratorias como panbronquiolitis, fibrosis
quística, asma, bronquiolitis y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica. Otro punto a tratar en esta revisión
son los mecanismos propuestos en la modulación del
sistema inmunológico. Varios estudios han mostrado el
efecto inmunomodulador en leucocitos y células epi-
teliales de las vías respiratorias en aquellos pacientes
tratados con macrólidos a dosis baja, y observaron
que, cuando se aumentó la dosis para efecto antibac-
teriano, esta propiedad no se evidenciaba.(11)
MODULACIÓN DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA
E INMUNOMODULADORA EN PATOLOGÍAS
RESPIRATORIAS
Panbronquiolitis (PBD)
Diversos estudios (no aleatorizados, no controlados,
retrospectivos) han aportado evidencias de los benefi-
cios de la Eritromicina, Claritromicina y Azitromicina
en pacientes con esta patología respiratoria, en los que
se obtuvo mejoría clínica y disminución de marcadores
de inflamación en el líquido del lavado bronco alveolar.
Más importante aún es que, desde su incorporación al
tratamiento, la sobrevida a 10 años aumentó de entre 12
y 50% (dependiendo de si los pacientes estaban infecta-
dos con P. aeruginosa) a 90 %.(11-12)
ABREVIATURAS
PBD Panbronquiolitis difusa
FQ Fibrosis quística
EPOC Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
LBA Lavado broncoalveolar
ARNm Ácido ribonucleico mensajero
TNF-alfa Factor de necrosis tumoral alfa
NF-kB Factor nuclear kappa beta
INF Interferón gamma
IL-1b Interleucina 1 beta
VEF-1 Volumen espiratorio forzado en el 1 segundo
FVC Capacidad vital forzada
MUC5B Genes de mucina
MUC5AC Genes de mucina
BCL-XL Proteína antiapoptótica
VRS Virus sincitial respiratorio
MAPK Proteínas cinasas activadas por mitógenos
ERK Proteína cinasas de regulación extracelular
AP-1 Factor transcripcional de apoproteina 1
ENA-78
Péptido 78 activador de neutrofilos,
derivado de células endoteliales
GM-CSF
Factor estimulador de colonias granulocitos
monocitos
MIP-1 Proteína inhibitoria de macrófagos
ICAM-1 Moléculas de adhesión intercelular 1
VCAM-1 Moléculasdeadhesióndelascélulasvasculares
PMN Polimorfonucleares
Kudoh et al. (1998) fueron los primeros en demostrar
en un estudio retrospectivo grande que las dosis bajas
de eritromicina no sólo mejoraron los signos y síntomas
de PBD, sino también la supervivencia. Estos resultados
inesperados fueron atribuidos a un efecto antiinflamato-
rio previamente desconocido de la eritromicina y no sus
propiedades antimicrobianas. De hecho, la eritromicina
600 mg al día durante un mes se ha demostrado eficaz
para reducir el número de neutrófilos y la concentración
de interleucina 8 en lavado bronco alveolar (LBA) de los
pacientes con panbronquiolitis difusa independiente-
mente de presentar infección por Pseudomona aerugino-
sa.(5)
Otro estudio evaluó la eficacia y seguridad de la cla-
ritromicina en 10 pacientes con PBD tratados durante 4
años, a dosis de 200 mg/día; evidenció, en la mayoría de
estos pacientes, mejoría de la función pulmonar durante
los primeros 6 meses de haber iniciado el tratamiento, y
tolerancia tras la administración del fármaco.(11)
Fibrosis Quistica (FQ)
Desde las primeras investigaciones en el año 2000, el benefi-
cio de los macrólidos en esta entidad se ha constatado en seis
ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo.(5)

6. 6 N° 42, Año 2015
El uso de azitromicina en pacientes con fibrosis quística,
no alteró los niveles de expresión de ácido ribonucleico
mensajero (ARN m) para interleucina-6, pero sí hubo
reducción en los niveles del factor de necrosis tumoral
alfa (TNF-alfa). Este resultado puede ser atribuible en
parte a la inhibición del factor nuclear kappa beta (NF-
kB). Mientras que un estudio in vitro mostró que la azi-
tromicina sólo disminuyó la secreción de interleucina 8
(IL-8) en fibrosis quística y no tenía efectos antiinflama-
torios sobre las células epiteliales o glandulares en esta
patología. Por otro lado, la claritromicina ha sido menos
estudiada en esta patología. Sin embargo, un estudio que
incluyó su uso en 27 niños mostró una reducción signifi-
cativa de TNF-alfa, IL-8, IL-4, y los niveles de interferón
gamma (IFN-gamma) en esputo y en plasma.(13)
Estudios previos han mostrado que los macrólidos redu-
cen la viscoelasticidad del moco y la adhesión de Pseudo-
mona aeruginosa en las vías respiratorias, disminuyendo
la capacidad de esta bacteria de producir factores de vi-
rulencia y, por tanto, la respuesta inflamatoria en la FQ
se ve disminuida. Varios estudios han utilizado estos an-
tibióticos en administración a corto o largo plazo con re-
sultados favorables en la reducción de las exacerbaciones
pulmonares, estabilización o aumento de la capacidad
respiratoria y función pulmonar.(13,14)
Saiman et al. (2003) llevaron a cabo un gran estudio mul-
ticéntrico, aleatorizado y controlado, con 185 sujetos de
6 años o mayores, que estaban crónicamente infectados
con Pseudomona aeruginosa. Los sujetos fueron asigna-
dos aleatoriamente a recibir 250 mg (peso menor o igual
a 40 kg) de azitromicina por vía oral 3 días por semana
durante 6 meses. Después de 6 meses el grupo tratado con
azitromicina presentaron menos exacerbaciones, y un in-
cremento medio del 6,21% para el volumen espiratorio
forzado en el 1 segundo (VEF-1) y capacidad vital forzada
(FVC) de 4,95% en comparación con el grupo placebo.(15)
Saiman et al. (2010) realizaron otro interesante estudio mul-
ticéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con place-
bo, donde se evaluaron 260 pacientes con fibrosis quística,
no infectados con Pseudomona aeruginosa, fueron asigna-
dos aleatoriamente en una proporción de 1:1 a recibir 250
mg o 500 mg de azitromicina (basado en el peso corporal)
o placebo 3 días a la semana, o placebo, durante un período
de 24 semanas. Aquellos que fueron tratados con azitromi-
cina no presentaron mejoría en la función pulmonar. Pero
sí hubo reducción significativa del recuento de neutrófilos y
de los marcadores inflamatorios en suero dentro de los 28
días de iniciado el tratamiento. Tal vez la explicación de este
resultado se deba a que la gran mayoría de los pacientes re-
clutados tenía muy buena función pulmonar, lo que redujo
así la posibilidad de mejorar la función pulmonar con cual-
quier intervención en ambos grupos para un VEF-1 de casi
el 100%. Esto sugiere que quizás el efecto beneficioso de la
azitromicina en la FQ, pudiera ser principalmente debido a
su actividad contra P. aeruginosa.(5)
Datos experimentales y clínicos indican que los beneficios
de los macrólidos en la FQ no son causa de la mejora
del transporte de iones en células epiteliales. Por lo que
continúa siendo un misterio la forma cómo los macrólidos
regulan la secreción de moco y el movimiento ciliar.(11)
Sin embargo, una revisión y metanálisis de los datos de
ensayos clínicos de alta calidad realizado por Cochrane
Southern y cols (2011), proporciona evidencia
convincente de que la terapia de los macrólidos a largo
plazo mejora la función pulmonar, reduce el riesgo de
exacerbaciones infecciosas, disminuye la necesidad de
su uso adicional y mejora las medidas nutricionales en
los pacientes con FQ; a pesar de esto, aún no está claro
si los beneficios clínicos se pueden mantener a largo
plazo, más allá de 12 meses.(5,16)
Asma
Los agentes macrólidos se acumulan intracelularmente,
lo que sugiere que quizás pueden interactuar con recepto-
res o segundos mensajeros responsables de la regulación
de ciclo celular y la inmunidad celular. El efecto positivo
de estos fármacos es controversial en varios estudios de
los pacientes con asma. Sin embargo, se han observado
beneficios quizás atribuidos a la capacidad inmunomo-
duladora de esta familia de antibióticos. Tales efectos son
inhibir la activación de los neutrófilos, su movilización,
aceleración de su apoptosis, disminución del edema, de
la hiperreactividad bronquial, inhibición de la produc-
ción de moco y mejoría de la función pulmonar.(13,17)
Al
mismo tiempo, según un examen histopatológico, se ob-
servó reducción notablemente en la acumulación de cé-
lulas inflamatorias en el lavado broncoalveolar y en los
pulmones. Además, la reducción inducida por claritro-
micina en la inflamación fue acompañada de la normali-
zación de la hiperrespuesta de la vía respiratoria.(15)
Estudios previos han mostrado que el tratamiento con
macrólidos mejora significativamente el VEF-1 en pa-
cientes asmáticos con aislamiento positivo para Myco-
bacterium pneumoniae y Chlamydia pneumoniae, reduce
el edema, los mediadores inflamatorios como IL-5, IL-12,
los niveles de neutrófilos e IL-8 liberada por los eosinófi-
los en pacientes atópicos.(13)
La mayoría de estos pacientes han requerido de al menos
2 meses de tratamiento para evidenciar mejoría clínica,
y los beneficios desaparecen al suspender el uso de ma-
crólidos por más de 3 meses. Por tanto, aún no es posible
recomendar el uso de macrólidos en el tratamiento del
asma para estos fines. Sin embargo, debería considerarse
la posibilidad de su uso en infecciones por bacterias atí-
picas en pacientes con asma que no responden a las dosis
usuales de esteroides inhalados.(10)
Lin SJ et al. (2011) mostraron en sus ensayos in vitro que
la azitromicina ejerció supresión dependiente de la dosis
en la producción de IL-5 de FNT alfa y aumento de la
apoptosis de linfocitos CD4 y de sus respectivos recepto-
res a dosis de 50 µg/ml; sin embargo, no se observó nin-
gún efecto en la IL-13, esta interleucina alternativamen-
te, puede participar en la patogénesis del asma utilizando
vías independientes de IL-5.(16)
Esta interleucina es cru-
cial para el reclutamiento de eosinófilos, los resultados

7. 7N° 42, Año 2015
obtenidos en este estudio también ayudan a explicar por
qué los macrólidos suprimen la hiperreactividad bron-
quial asociada con inflamación eosinofílica en pacientes
con asma, y su disminución en la cantidad de estas célu-
las en el esputo de estos pacientes.(1,13)
La azitromicina y claritromicina aumentaron la apopto-
sis de células T estimuladas por la reducción de expresión
de BCL-XL, una proteína antiapoptótica.(18)
Otros ensayos clínicos evidenciaron que los macrólidos
tienen un efecto beneficioso sobre el estado clínico del
paciente con asma al mejorar la función pulmonar, redu-
ciendo la concentración y disminuyendo los de neutrófi-
los e IL-8 en las vías respiratorias.(5)
Por otro lado, la azi-
tromicina ha mostrado mejorar la fagocitosis y apóptosis
de las células epiteliales bronquiales, así como disminuir
la expresión del NF-kB e IL-8.
Los macrólidos miembros del grupo lactona 14, en particu-
lar claritromicina, han mostrado reducir la hipersecreción
de moco a través de la inhibición en la producción de TNF
alfa, que estimula genes de mucina MUC5B y MUC5AC en
las células caliciformes de la vía aérea. Por otra parte, tám-
bien inhibe la hiperplasia de estas células inducida por la
interleucina 13, proceso que es resistente a tratamiento con
corticosteroides. Estos efectos pueden en parte explicar por
qué los pacientes con asma grave pudieran beneficiarse tras
su uso con este antibiótico.(18)
Es así que los efectos favora-
bles de los macrólidos también han sido probados en los pa-
cientes con asma refractaria no infecciosa; obteniendo éxito
con el uso de la claritromicina y su efecto antiinflamatorio
disminuyendo los neutrófilos.(19)
En una revisión y metanálisis realizado por Cochrane Ri-
cheldi et al. (2005) que recoge los datos de 7 estudios, selec-
cionó en total a 416 pacientes participantes, informaron que
el uso de macrólidos para el asma crónica no pudo mostrar
un efecto significativo en estos pacientes, probablemente
debido a la reducida cantidad de ensayos analizados.(10)
A raíz de esta serie de estudios, el uso de la claritromicina
y azitromicina pudiera ser visto como beneficioso para la
vía aérea. Pero, desafortunadamente, este efecto positivo
de los macrólidos, no han sido observado en todos los
ensayos. Amayasu et al. (2000) y Kostadima et al. (2004).
Obtuvieron reducción del moco y del control de eosinó-
filos, pero ninguna mejoría en la capacidad respiratoria
en los pacientes afectados.(13)
Una revisión y metaanálisis entre 1993-2013 Reiter et al.,
encontraron que la terapia prolongada con macrólidos
llevaron a una mejora significativa en los síntomas de los
pacientes con asma, en el flujo espiratorio pico, calidad
de vida, pero no fueron significativos los cambios en el
volumen espiratorio forzado en el 1 segundo (VEF-1). A
pesar de esto, se encontraron mejoras en el flujo pico y en
la hiperreactividad bronquial. Por otro lado, los ensayos
realizados con mepolizumab (una antiinterleucina-5 an-
ticuerpo monoclonal) para el asma refractaria también
mostró falta de respuesta en el VEF-1 a pesar de las me-
joría del proceso inflamatorio y de la clínica.(20)
A pesar de lo anterior, hasta ahora hay poca evidencia
para justificar el uso rutinario de estos fármacos en
pacientes asmáticos por un largo periodo de tiempo.
Sin embargo, aquellos pacientes con evidencia de in-
fección bacteriana atípica en las vías respiratorias pue-
den beneficiarse con este tratamiento. No obstante, la
evidencia en el beneficio de su uso en pacientes pediá-
tricos aún es escasa.
Bronquiolitis Aguda
La principal etiología de esta patología son los virus res-
piratorios, especialmente el virus sincitial respiratorio
(VRS). Los antibióticos no son recomendados de forma
rutinaria en los pacientes con bronquiolitis aguda, pero
algunos investigadores proponen el uso de macrólidos en
el tratamiento de esta enfermedad.(15)
Pinto et al. analizaron estudios publicados en el perio-
do 2009-2011 donde usaron azitromicina como trata-
miento en pacientes con bronquiolitis aguda, (n=88) no
observando mejoría de los resultados clínicos en una
amplia muestra de los lactantes hospitalizados, incluso
hubo restricción en los hallazgos, aun cuando estos te-
nían muestras positivas para el VRS. Estos investigado-
res concluyeron que no debe administrarse terapia con
azitromicina, ya que no proporciona ningún beneficio
para estos pacientes y su uso excesivo puede aumentar
la resistencia a esta familia de antibióticos.(21)
Tahan et al. (2007) realizaron un estudio con 21 niños
hospitalizados con diagnóstico de bronquiolitis aguda
moderada, quienes recibieron tratamiento vía oral con
claritromicina durante 3 semanas, observando una re-
ducción significativa en la duración de la oxigenoterapia,
de la estancia hospitalaria, y en el número de readmi-
siones hospitalarias durante los primeros seis meses del
alta médica. Lo que indica un efecto beneficioso sobre
la gravedad de la enfermedad. En contraste, Kneyber et
al. (2008) evaluaron 71 niños que recibieron tratamien-
to con azitromicina por 3 días, obteniendo resultados
no significativos en la resolución de los síntomas clíni-
cos, y en la estancia hospitalaria.(15)
Una revisión y me-
tanálisis de 5 estudios realizado por Cochrane Spurling
et al. (2011) señala sesgos graves en estos dos ensayos,
tales como cegamiento, asignación al azar, tamaño de la
muestra, e incluso el análisis de los datos.(15)
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
Se han realizado estudios en EPOC con claritromicina,
azitromicina y eritromicina. Los resultados muestran, en
general, un efecto antiinflamatorio por disminución de
la concentración sérica y en esputo de citocinas, como
IL-8 y TNF-alfa, y cambios en la función celular, dismi-
nución en la degranulación y en los procesos oxidativos
en neutrófilos, incremento en la expresión de receptores
de manosa, aumento de la capacidad fagocítica de los
macrófagos alveolares y reducción de la apoptosis de las
células epiteliales bronquiales.(9)

8. 8 N° 42, Año 2015
Numerosos estudios han evaluado si el tratamiento con
macrólidos a largo plazo disminuye el riesgo de EPOC,
arrojan resultados contradictorios. Se ha observado au-
mento y disminución de los biomarcadores inflamato-
rios, quizás debido a los diferentes tiempos de la admi-
nistración del fármaco.(13)
Las exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica se asocian con deterioro en la cali-
dad de vida del paciente y en la función pulmonar.(12)
.
Un estudio de grupos paralelos prospectivo realizado
por Albert et al. (2011) donde evaluaron 1.142 pacien-
tes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que
presentaban mayor riesgo de exacerbaciones y que fue-
ron asignados al azar, en una relación 1:1 para recibir
tratamiento con azitromicina (n = 570) a una dosis de
250 mg al día o placebo (n = 572) durante 1 año, además
de su tratamiento habitual. La mediana de tiempo hasta
la primera exacerbación aguda de EPOC, fue 266 días
en el grupo de azitromicina, en comparación con 174
días en el grupo placebo (p <0,001). Además, el trata-
miento de azitromicina disminuyó la frecuencia de en-
fermedad pulmonar obstructiva crónica (p = 0,01) y la
incidencia de colonización de patógenos respiratorios
seleccionados, también hubo mejoría en la calidad de
vida de estos pacientes, pero esto se asoció con aumento
de hipoacusia y de la incidencia de colonización bacte-
riana resistente a macrólidos.(5)
Se sabe que la colonización bacteriana crónica en las vías
respiratorias inferiores es la que perpetúa el proceso in-
flamatorio y contribuye a la progresión del EPOC.(22)
A
su vez, ese proceso inflamatorio hace que los pulmones
de estos pacientes sean más susceptibles a infecciones
tanto agudas como crónicas. A pesar de que no se cono-
cen muy bien los mecanismos de los macrólidos en esta
patología, se sabe que estos fármacos tienen el potencial
de romper el círculo vicioso infección-inflamación y for-
talecer las defensas pulmonares en pacientes con enfer-
medad pulmonar obstructiva crónica con mayor riesgo
de presentar exacerbaciones de los síntomas. Hasta que
se demuestre la eficacia y seguridad de estos fármacos
(azitromicina), no se recomienda su uso rutinario en la
profilaxis para prevenir las exacerbaciones agudas, debi-
do a lo poco la relación favorable entre los beneficios y
los efectos secundarios. Sin embargo, su uso puede ser
considerado individualmente en pacientes con EPOC
grave y exacerbaciones frecuentes, que no estén en riesgo
de complicaciones cardiovasculares.(5)
EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS
E INMUNOMODULADORES
Los macrólidos han sido estudiados previamente, no
solo por su actividad como antibacteriano, sino tam-
bién por sus efectos inmunomoduladores en patologías
respiratorias con un componente inflamatorio impor-
tante, Estudios in vitro e in vivo, han mostrado que
pueden aumentar la eliminación del moco, prevenir la
formación del biofilm bacteriano, reducir la liberación
de moléculas de adhesión en las células epiteliales bron-
quiales, inhibir la activación de neutrófilos, su activi-
dad quimiotáctica y apóptosis, disminuir la producción
de citoquinas, la fagocitosis de células apoptóticas por
parte de los macrófagos alveolares, evitando secunda-
riamente inducir más inflamación, lisis bacteriana, es-
tallido oxidativo, y se piensa que bloquea la activación
de factores de transcripción a nivel nuclear.(12,13,23)
Se cree que la alteración de varias vías de señalización
intracelular, como las proteínas cinasas activadas por mi-
tógenos (MAPK), y de las señales de inhibición y ac-
tivación de proteínas cinasas de regulación extracelular
(ERK), se podría inhibir la expresión de los genes para la
expresión de estas interleucinas.(9,15)
Otro dato importante que se ha observado en los resulta-
dos de varios estudios es, la supresión de varias citocinas,
interleucina 1b (IL-1 beta) y Factor de necrosis tumoral
alfa (TNF alfa) en monocitos, IL-1b, IL-6, TNF alfa, y el
factor estimulador de colonias granulocitos-monocitos
(GM-CSF) en los mastocitos, interleucina 8 (IL-8), po-
tente quimiotáctica de neutrófilos, ENA-78 (Péptido 78
activador de neutrofilos derivado de células endotelia-
les), y la proteína inhibitoria de macrófagos (MIP-1) en
leucocitos y macrófagos. Se cree que este proceso se efec-
túa en la transcripción nuclear, suprimiendo los sitios
de unión para el factor transcripcional de apoproteina 1
(AP-1) y produciendo la inhibición del factor nuclear ka-
ppa beta (NF-kB), proteína esencial para la transcripción
de genes que codifican moléculas proinflamatorias como
IL-8, el cual se libera como respuesta a los lipopolisacári-
dos, complejos inmunes y otras citoquinas.(1,10,18)
La evidencia lo confirma, la claritromicina y azitromi-
cina en diversos ensayos han inhibido la expresión de
TNF alfa inducida por la secreción de mucina, ya que
modulan la expresión de sus genes, por ende la secre-
ción de moco a partir de las células caliciformes se re-
duce, también se inhibe la infiltración de neutrófilos.(11)
Las diferentes evidencias de investigaciones realizadas
in vitro, muestran que la azitromicina estimula la ca-
dena oxidativa asociada a la fagocitosis, disminuye la
afluencia de neutrófilos, reduce la producción de cito-
quinas, elastasa, y además contribuye a la rápida degra-
nulación de polimorfonucleares.(10-13, 15, 18)
Macrólidos como eritromicina, claritromicina y azitromi-
cina han mostrado tener efecto en el estrés oxidativo y en
la hiperreactividad bronquial, inhibiendo la expresión de
la enzima óxido nítrico sintetasa en macrófagos y células
endoteliales donde principalmente se produce, disminu-
yendo así, la formación de óxido nítrico, anión superóxido
y de radicales libres.(1,10,15)
Otro efecto de esta gran familia
de antibiótico es la disminución de la broncoconstricción
inducida por una disminución en liberación de endoteli-
na-1, e inhibición de la respuesta colinérgica en la muscu-
latura bronquial.(24)
Usando microscopía electrónica, estu-
dios in vitro mostraron que estos tres antibióticos también
incrementan los niveles de AMP cíclico en neutrófilos a
manera dosis-dependiente, acelerando los fenómenos de
apóptosis celular en la vía aérea por disminución de la pro-
teína BCL-XL, proteína antiapoptótica.(1,18)

9. 9N° 42, Año 2015
Varios ensayos han puesto en evidencia que, posterior a la
administración de azitromicina, se inhibe la producción
de NF-kB, la AP-1, e IL-8, y el número de neutrófilos a ser
reclutados en la vía aérea disminuyen. La disminución en
laexpresióndeestacitoquinahasidoobservadaenensayos
in vitro con eritromicina, claritromicina y azitromicina.
(11,12,24)
Diversos estudios con estos dos últimos antibióticos
han evidenciado inhibición en la formación de citoquinas
y otras macromoléculas de adhesión en los polimorfonu-
cleares (PMN) y células endoteliales vasculares necesarias
para la adhesión de estas, como las moléculas de adhesión
intercelular 1 (I-CAM-1) y las moléculas de adhesión de
las células vasculares 1 (V-CAM-1). Se pudiese decir que
la disminución de la expresión de estas moléculas de adhe-
sión puede contribuir a atenuar el reclutamiento de células
inflamatorias en el órgano blanco. (1,10,12)
En consecuencia, la eritromicina, claritromicina y azi-
tromicina, en concentraciones mucho más bajas que la
concentración mínima inhibitoria requerida para inhibir
el crecimiento de 50% de los microorganismos (CIM50),
impide la producción de flagelina, evitando la formación
del biofilm y reduce la motilidad de las bacterias.
En los últimos años, numerosos estudios han documen-
tado que ciertos macrólidos tienen un amplio espectro
de efectos inmunomoduladores. Estos efectos limitan el
daño tisular por los neutrófilos, así como también dismi-
nuyen la viscosidad del moco.(25)
En la Tabla 1. Se muestran los efectos inmunomoduladores
y antiinflamatorios de los macrólidos englobadas en diver-
sas categorías, tales como a nivel bacteriano, vías de regu-
lación genética, vías metabólicas de señalización intracelu-
lar, modulación de expresión y/o supresión de citoquinas
proinflamatorias, supresión de moléculas de adhesión, su
vinculación en el estrés oxidativo, el rol que juega en la in-
munidad innata, su efecto en la hiperreactividad bronquial
y en las propiedades reológicas del moco. Se puede observar
que en cada una de estas categorías se experimenta un efec-
to positivo con el uso de macrólidos, efecto obtenido a dosis
subterapeuticas, poniendo en evidencia las propiedades in-
munomoduladoras de este fármaco.
Conclusiones
• La supresión de la “tormenta de citoquinas” en la in-
flamación, la disminución de la quimiotáxis de neu-
trófilos, la inhibición y reducción de expresión de mo-
léculas de adhesión, la modulación en la producción
del moco y la hiperreactividad bronquial han sido los
efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios de-
mostrados hasta la fecha.
• El efecto antiinflamatorio de la eritromicina, claritro-
micina y azitromicina a dosis subterapéuticas duran-
te tiempo prolongado sólo parece ser demostrada en
algunas afecciones respiratorias como panbronquio-
litis difusa y fibrosis quística, donde se evidencia me-
joría de la función pulmonar, disminución del riesgo
de exacerbaciones infecciosas, y aumento importante
en la sobrevida de estos pacientes.
• Aquellos pacientes con enfermedad pulmonar obs-
tructiva crónica grave, exacerbaciones frecuentes
a pesar de un tratamiento óptimo, y sin riesgos de
complicaciones cardiovasculares, pudieran benefi-
ciarse con el tratamiento de estos fármacos.
• Pareciera beneficioso el uso de este antibiótico en el
tratamiento de patologías respiratorias con infeccio-
nes y aislamiento positivo para gérmenes atípicos.
• Es necesario realizar futuros estudios clínicos que
permitan aprobar o desaprobar el uso prolongado de
macrólidos en patologías respiratorias como las ante-
riormente mencionadas■
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10. 10 N° 42, Año 2015
TABLA 1. EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS E INMUNOMODULADORES DE LOS MACRÓLIDOS EN
ENFERMEDADES RESPIRATORIAS (9,12-14)
CATEGORÍA EFECTOS ESPECÍFICOS
CATEGORÍA EFECTOS ESPECÍFICOS
Efecto biológico
 Producción de factores de virulencia y biofilm
 Movilidad bacteriana por disminución en la expresión de flagelina
 Adhesión de la Pseudomona aeruginosa al epitelio
Factores de transcripción
nuclear y vías de
regulación génica
• Inhibe la activación del NF-kB y AP-1 (promotores de genes de citocinas proinflamatorias)
en células epiteliales de las vías respiratorias
• Inhibición en la expresión de genes de proteínas mucoides vía ERK
Vías metabólicas de señalización
intracelular
Alteración de la vía de proteincinasas (MAPK)
Citoquinas
 De La producción y de los niveles de niveles de interleucina 1 beta, interleucina 4,
interleucina 5, interleucina 6, interleucina 8, y su expresión en los diversos tipos celulares
 GM-CSF, MIP-1, ENA-78, TNF-alfa e INF-gamma
Moléculas de adhesión  De la expresión de ICAM-1 y VCAM-1
Estrés oxidativo
 De la formación del anión superóxido y de radicales libres
 La liberación de elastasa de los PMN
Perjudica la explosión oxidativa en los macrófagos.
 Protección del epitelio respiratorio ciliado
 La supresión de óxido nítrico
Inmunidad innata
 De la apoptosis en neutrófilos, linfocitos, histiocitos y eosinófilos
 Quimiotáxis y supervivencia de neutrófilos
Hiperreactividad bronquial
 La liberación de endotelina-1
Contraccióndelamusculaturabronquial
Propiedades reológicas del
moco
 La secreción y volumen de moco
De la función mucociliar, elasticidad y motilidad ciliar
Abreviaturas: NF-kB: factor nuclear kappa beta, AP-1: factor transcripcional de apoproteina 1, ERK: kinasas de regulación extracelular, MAPK: proteínas
cinasas activadas por mitógenos, GM-CSF: factor estimulador de colonias granulocitos monocitos, MIP-1: proteína inhibitoria de macrófagos, ENA-78:
péptido 78 activador de neutrofilos derivado de células endoteliales, TNF-alfa: factor de necrosis tumoral alfa, INF: interferón gamma, ICAM-1: moléculas
de adhesión intercelular 1, VCAM-1: moléculas de adhesión de las células vasculares 1. PMN: polimorfonucleares.
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Dra. Karen Moreno Cedeño
Médico Cirujano (UCV)
karens.moreno@gmail.com
Autora

11. 11N° 42, Año 2015
Clasificar la composición molecular de los tumores ce-
rebrales puede servir para asignar a los pacientes con
glioma a una de cinco categorías con características
clínicas y resultados distintos, demostraron los cientí-
ficos de Mayo Clinic y de la Universidad de California
en San Francisco. Este descubrimiento puede cambiar
el método empleado por los médicos para determinar
el pronóstico y las alternativas de tratamiento, que an-
teriormente se basaba en la apariencia microscópica del
tumor. El estudio se publicó por Internet en la Revista
de Medicina de Nueva Inglaterra.
“Los resultados obtenidos van a pesar mucho sobre la
futura clasificación de los tumores cerebrales porque la
época de categorizarlos exclusivamente según su histolo-
gía como astrocitoma, oligodendroglioma o oligoastroci-
toma mixto puede ser cosa del pasado”, comenta el autor
principal del estudio Dr. Daniel LaChance, neurooncólo-
go de Mayo Clinic. “Esta información molecular permite
clasificar mejor a los pacientes con glioma a fin de empe-
zar a entender quién necesita tratamiento más agresivo y
quién puede evitar terapias innecesarias”.
El nuevo método categoriza a los gliomas según la pre-
sencia de tres alteraciones genéticas: co-supresión de 1p
y 19q, mutación en IDH y mutación en TERT. Debido a
que las primeras dos ya se revisan habitualmente en la
práctica clínica, es posible que hacia principios del ve-
rano esté disponible un análisis que incorpore a los tres
marcadores tumorales.
Los gliomas son tumores que se originan en las células glia-
les del cerebro o médula espinal y son uno de los tipos de
cáncer más difícil de tratar. El tratamiento de estos pacientes
generalmente consiste en una combinación de cirugía, ra-
dioterapia y quimioterapia, aunque incluso con tratamiento
agresivo, la mayoría sucumbe al cáncer. En gran cantidad de
casos, los métodos normales basados en la clasificación his-
tológica de los gliomas según sus características visibles no
son suficientemente buenos para predecir con exactitud el
comportamiento posterior del tumor, ni la posible respuesta
a la terapia, ni el pronóstico a largo plazo.
En los últimos 25 años, los científicos han descubierto
cientos de defectos genéticos capaces de servir de base
para la creación de un sistema de clasificación mejor; y
entre ellos, destacan tres alteraciones porque ocurren du-
rante el período inicial de formación del glioma, son más
prevalentes en los gliomas y a veces se relacionan con re-
sultados clínicos deseables.
La primera, que consiste en la pérdida de los brazos cro-
mosómicos 1p y 19q, fue descubierta por el científico de
Mayo Clinic Dr. Robert B. Jenkins, y esta co-supresión de
1p y 19q se ha vinculado con mayor sensibilidad tumoral
a la quimioterapia; la segunda consiste en una mutación
en IDH1 o IDH2 que generalmente se vincula con mejor
pronóstico; la tercera consiste en una mutación en TERT
que mejora la actividad de la enzima telomerasa para
alargar los telómeros protectores de los extremos cromo-
sómicos. Estas mutaciones pueden verse en los gliomas
humanos, tanto en los tipos más agresivos como en los
menos agresivos.
En este estudio, los científicos de Mayo exploraron la po-
sibilidad de utilizar estos tres marcadores tumorales para
definir grupos moleculares capaces de orientar mejor el
tratamiento del glioma.
Los científicos primero calificaron a los tumores como
negativos o positivos a la co-supresión de 1p y 19q, a la
mutación en IDH y a la mutación en TERT en 317 glio-
mas del Estudio sobre Control de Casos de Mayo Clinic.
Luego, compararon las características de los pacientes
entre los primeros cinco grupos moleculares (triple posi-
tivo, mutaciones en TERT e IDH, mutación sólo en IDH,
mutación sólo en TERT, y triple negativo) y descubrieron
que dentro de cada grupo había similitud en la edad de
los pacientes al inicio de la enfermedad y en la super-
vivencia general. Los científicos después reprodujeron y
validaron los resultados en 351 gliomas del Estudio sobre
Gliomas en Adultos de la Universidad de California en
San Francisco (UCSF, por sus siglas en inglés) y en 419
gliomas del Estudio sobre el Atlas del Genoma del Cán-
cer (TCGA, por sus siglas en inglés).
Los resultados permitirán a los médicos predecir mejor
cuál sería el curso de tratamiento más conveniente para
cada paciente. Por ejemplo, la clasificación molecular
permitió a los científicos identificar a los pacientes que
obtuvieron resultados menos favorables porque sus tu-
mores fueron definidos como de bajo grado según el aná-
lisis histológico, pero merecían terapia más agresiva.
Si bien los científicos se enfocaron en tres mutaciones
principales para definir los grupos moleculares, recono-
cían que los gliomas podían conllevar otras alteraciones
genéticas, tales como variantes que posiblemente predis-
ponen al cáncer y mutaciones que tal vez se adquieren
con el crecimiento y avance del tumor.
Los científicos buscaron vinculaciones entre los cinco
grupos moleculares y las variantes que ellos ya habían de-
mostrado mantenían relación con el riesgo de glioma, así
como otras mutaciones conocidas por acumularse en el
cáncer, y descubrieron que esos otros cambios genéticos
Nuevo método extrae tumores de próstata
sin dolor y con anestesia local

12. 12 N° 42, Año 2015
se repiten en patrones específicos dentro de los grupos mo-
leculares, lo que valida aún más su importancia biológica.
“Estos grupos moleculares pueden representar distintos ti-
pos de gliomas, con orígenes y vías de avance diferentes”,
acota el Dr. Jenkins, quien ostenta el título de Profesor Ting
Tsung y Wei Fong Chao para Investigación en Medicina
Personalizada. “Ahora que sabemos más sobre las alteracio-
nes en la línea germinal que predisponen a estos tumores y
el conjunto de mutaciones vinculadas con cada tipo de glio-
ma, podemos empezar a pensar en crear modelos de la en-
fermedad que ayuden a encontrar nuevas terapias dirigidas
precisamente hacia los diferentes tipos de glioma”.
OtrosautoresdeltrabajosonelMásterenCienciasPaulA.
Decker, el Dr. Hugues Sicotte, el Licenciado en Ciencias
Matt L. Kosel, el Dr. Gobinda Sarkar, la Licenciada en
Ciencias Alissa A. Caron, el Máster en Ciencias Thomas
M. Kollmeyer, Corinne E. Praska, Anisha R. Chada, la
Licenciada en Ciencias Chandralekha Halder, el Dr.
Brian P. O’Neill, el Dr. Jan C. Buckner, y la Dra. Caterina
Giannini de Mayo Clinic; la Dra. Annette M. Molinaro,
el Dr. Kyle M. Walsh, el Dr. Melike Pekmezci, el Máster
en Salud Pública Terri Rice, el Dr. Ivan V. Smirnov, la
Licenciada Helen M. Hansen, la Máster en Salud Pública
Lucie S. McCoy, la Dra. Paige M. Bracci, la Licenciada
en Ciencias Roxanne Marshall, el Dr. Shichun Zheng, el
Dr. Gerald F. Reis, el Dr. Alexander R. Pico, el Dr. Arie
Perry, el Dr. Tarik Tihan, el Dr. Mitchell S. Berger, la Dra.
Susan M. Chang, el Dr. Michael D. Prados, el Dr. Joseph
Wiemels, el Dr. John K. Wiencke, y la Dra. Margaret R.
WrenschdelaUniversidaddeCaliforniaenSanFrancisco;
así como el Dr. Jason T. Huse, del Centro Oncológico
Memorial Sloan-Kettering. El trabajo de Mayo Clinic
se financió gracias a los Institutos Nacionales de Salud
(NIH; P50CA108961; P30 CA15083; RC1NS068222Z),
la Fundación Bernie y Edith Waterman, y la Fundación
de la Familia de Ting Tsung y Wei Fong Chao■
Información
Clínica Mayo
Jacksonville, Florida, USA
intl.mcj@mayo.edu