Exposición Sistema de Citocromos P450 Daniel Sanchez Medicina USCO 2011

1. CITOCROMO P-450
NELSON DANIEL SÁNCHEZ
EDUARDO EMILIO QUIROGA
MEDICINA- USCO

2. FARMACOCINÉTICA
AADME Administración
Excreción Absorción
Metabolismo Distribución

3. METABOLISMO
• FUNCIONALIZACIÓN
• REACCIONES SINTÉTICAS
(Glucuronidación, Sulfación, Acetilación)
• REACCIONES NO SINTÉTICAS
FASE I (N y O Desalquilación, Hidroxilación,
Oxidoreducción, Desamidación)
• CONJUGACIÓN
• Principio activo
FASE II

4. METABOLISMO
• FUNCIONALIZACIÓN
• REACCIONES SINTÉTICAS
(Glucuronidación, Sulfación, Acetilación) CYP450
• REACCIONES NO SINTÉTICAS
FASE I (N y O Desalquilación, Hidroxilación,
Oxidoreducción, Desamidación)
TRANSFERASAS
• CONJUGACIÓN
FASE II

5. La actividad del citocromo P-450 determina en gran parte los parámetros
farmacocinéticos
BIODISPONIBILIDAD
EFECTO DE PRIMER PASO

6. CITOCROMO P-450
ENDOBIÓTICOS XENOBIÓTICOS
ESTEROLES FARMACOS
VITAMINAS PESTICIDAS
LIPOSOLUBLES CARCINOGENOS
(ADEK) TOXINAS
ACIDOS GRASOS Y
DERIVADOS

7. HISTORIA
Durante la II guerra mundial se descubrió que cerca del
10% de población afroamericana tenía alelos polimórficos
de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa que condicionada
anemia hemolítica cuando tomaban el antimalárico
primaquina.
1950 Correlación entre la herencia y los efectos de los
fármacos.
Origen de la Farmacogenética.
Omura y Sato en 1964 encontraron que estas proteínas en
su estado reducido que forman complejos con monóxido
de carbono presentan una absorbancia máxima de 450nm.

8. GENERALIDADES
UBIQUITA: Todas las Eucariotas, mayoría de
Procariotas y algunas Archaebacterias
HEMOPROTEÍNA HEM-TIOLATO
400-500 AMINOÁCIDOS
(55% de naturaleza apolar)
450 nm de absorbancia
(en su forma reducida al
formar complejos con
monóxido de carbono)
Se encuentran en
muchos tejidos

9. GENERALIDADES
UBIQUITA: Todas las Eucariotas, mayoría de
Procariotas y algunas Archaebacterias
P450 encontrada a través del espectro filogenético:
3 en Saccharomyces cerevisiae Cantidad
18 en Streptomyces coelicolor refleja la
80 en Caenorhabiditis elegans necesidad
257 en Arabidopsis thaliana para llevar
0 en Scherichia coli a cabo sus
funciones
SE ENCUENTRA ASOCIADO AL REL Y MEMBRANA INTERNA DE
MITOCONDRIAS DE EUCARIOTAS, PERO SON PROTEINAS
SOLUBLES EN PROCARIOTAS

10. GENERALIDADES
CITOCROMO P450
HEMOPROTEÍNA HEM-TIOLATO
ASOCIADAS A REDUCTASAS
FAD/FMN Y NADPH PARA PROVEER
ELECTRONES (UNIDAS AL
CITOCROMO EN PROCARIOTAS Y
SEPARADAS DEL CITOCROMO EN
EUCARIOTAS)

11. COMPONENTES DEL CYP450 ASOCIADOS AL RETICULO
ENDOPLASMATICO
1. HEMOPROTEINA
Citocromo P-450
35-40 KDa
2. REDUCTASA
Flavoproteinas, FAD,
FMN,NADPH
3. CITOCROMO b5

13. REACCIONES CATALIZADAS POR
CYP450
SINTETICAS: GLUCURONIZACION,
SULFACION, ACETILACION.
REACCIONES DE FASE I
NO SINTETICAS: N-O DESALQUILACION,
HIDROXILACION, OXIDOREDUCCION,
DESAMINACION.

15. Los electrones llegan al CYP450 desde el Citocromo b5 y desde la CYP450
reductasa (FAD)

16. CLASIFICACION
DEPENDE DE COMO EL ELECTRON DEL NADPH ES LIBERADO EN
EL SITIO CATALITICO DEL P450
CLASE I REQUIERE FAD-REDUCTASA
+ IRON SULFUR REDOXIN
CLASE II REQUIERE SOLO FAD-FMN
REDUCTASA
AUTOSUFICIENTE Y NO REQUIERE
CLASE III DONADOR DE ELECTRONES
CLASE IV RECIBE ELECTRONES
DIRECTAMENTE DEL NADPH

17. NOMENCLATURA
CYP2D6*1a ALELO
VARIANTE
CITOCROMO P-450 ISOFORMA
INDIVIDUAL
3%
FAMILIA >40%
(secuencia)
SUBFAMILIA >55%

18. CYP450´s EN EL HUMANO
BIOACTIVACION Y DETOXICACION DE UNA AMPLIA VARIEDAD DE
ENDOBIOTICOS Y XENOBIOTICOS
57 GENES CODIFICAN PARA CYP450 EN EL HUMANO
SOLO CERCA DE 15 CYP450 METABOLIZAN XENOBIOTICOS
FARMACOS
PESTICIDAS
CARCINOGENOS
TOXINAS

19. CYP450´s EN EL HUMANO
57 GENES CODIFICAN PARA CYP450 EN EL HUMANO
LA EXPRESION DE ALGUNOS CYP450 ES ALTAMENTE REGULADA
PERO NIVELES DE OTROS CYP VARIAN CONSIDERABLEMENTE
LOS EFECTOS DE LA VARIABILIDAD O DEFECTOS EN LA EXPRESION
DE CYP450 EN CIERTOS INDIVIDUOS VARIAN CONSIDERABLEMENTE
LO QUE PUEDE INFLUENCIAR EN LA TERAPEUTICA DE ALGUNOS
FARMACOS Y CAUSAR DETERMINADOS EFECTOS.

21. CYP450´S Y SUSTRATOS ENDOGENOS

22. CYP450´S EN EL METABOLISMO DE
XENOBIOTICOS
DE LOS 57 P450 EN EL HUMANO 15 SON DEDICADOS AL
METABOLISMO DE XENOBIOTICOS, AUNQUE NO
EXCLUSIVAMENTE.
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS DIRECTAMENTE
PROPORCIONAL A LA EDAD DEL INDIVIDUO O SU
ESTADO DE SALUD.
LOS POLIMORFISMOS EN CYP450 = VARIABILIDAD
FARMACOCINETICA
ASI COMO ACTIVAN O DESACTIVA FARMACOS, PUEDEN
ACTIVAR TOXINAS O CARCINOGENOS

23. CYP450 EN EL METABOLISMO DE
FARMACOS
POLIMORFISMOS
INTERACCIONES
FARMACOLOGICAS
DIETA
ASIATICOS 20%
CAUCASICOS 2%

24. UNO DE LOS PROBLEMAS ASOCIADOS A LA PREDICCION DE LA
FARMACOCINETICA Y LAS INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
BASADOS EN EL GENOTIPO ES QUE LA SUSTITUCION DE LA
REGION CODIFICANTE PODRIA TENER EFECTOS VARIABLES EN
DIVERSAS REACCIONES.
ACTUALMENTE EN LA FASE CLINICA SE ESTAN
DESARROLLANDO ESTUDIOS IN VITRO EN LAS REACCIONES DE
INHIBICION O INDUCCION DE P450s PARA CONOCER LA
ESTABILIDAD METABOLICA Y PARA PREDECIR LA
BIODISPONIBILIDAD.
LAS INTERACCIONES FARMACOLOGICAS TAMBIEN PUEDEN
MODIFICAR LA CURVA CONCENTRACION-TIEMPO DE UN FARMACO
Y SIMULANDO EL CASO DE METABOLIZADORES RAPIDOS Y
LENTOS

25. CYP450 METABOLIZADORAS DE
FARMACOS
FUNDAMENTALMENTE LAS FAMILIAS 1, 2 Y 3
SON UBIQUITOS EN EL ORGANISMO
(3A 4, 2D6, 1A1, 1B1, 2E1)
CYP3A4 NO SE ENCUENTRA EN
CORAZON COMO CYP2D6
(ESPECIALMENTE VENTRICULO
DERECHO, QUE METABOLIZA B-
BLOQUEADORES. 2E1 EN CORAZON Y
GRANDES VASOS

26. CYP450 METABOLIZADORAS DE
FARMACOS
F. Peter Guengerich
Department of Biochemistry and Center in Molecular Toxicology
Vanderbilt University School of Medicine
638 Robinson Research Building
Nashville, TN 37232-0146

27. F. Peter Guengerich
Department of Biochemistry and Center in Molecular Toxicology
Vanderbilt University School of Medicine
638 Robinson Research Building
Nashville, TN 37232-0146

30. CYP1

31. CYP2

35. CYP3
METABOLIZA ENTRE EL 55-60% DE LOS FARMACOS
+/-22SUBFAMILIAS
EN HUMANOS: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7
CYP3A4 Y CYP3A5 EN HIGADO Y LUMEN INTESTINO
DELGADO
CYP3A5 (POLIMORFICO) 30% DE CYP3 EN HIGADO Y 70%
EN INTESTINO
CYP3A7 ES UNA FORMA FETAL (25% EN HIGADO DE
ADULTOS)

36. CYP3
INDUCIBLES POR:
RIFAMPICINA
BARBITURICOS
CARBAMAZEPINAS
FENITOINA
DEXAMETASONA
SUSTRATOS DE IMPORTANCIA TOXICOLOGICA:
AFLATOXINA B1
1-NITROPIRENO