UNEFM, Medicina, Farmacología 1, Biotransformacion de los fármacos

2. “PASO DEL FÁRMACO DEL MEDIO INTERNO AL MEDIO EXTERNO” VELAZQUEZ
ELIMINACIÓN
BIOTRANSFORMACIÓN EXCRECIÓN
Biotransformación y Excreción de Fármacos

3. Biotransformación
Cambios bioquímicos en el organismo
mediante los cuales las sustancias extrañas
se convierten en otras más ionizadas, más
polares, más hidrosolubles y más fácilmente
eliminables que la sustancia original.
Velasco
Metabolismo de fármacos y otros productos
xenobióticos donde se generan metabolitos
mas polares , para la eliminación y
terminación de su ciclo biológico . Goodman
& Gilman
Conversión metabólica de xenobióticos en
compuestos más solubles polares para que
se excreten con mayor facilidad. Katzung
Metabolismo del fármaco a sustancias
menos activas y mas ionizadas aunque se
pueden generar metabolitos tanto o mas
activos. Netter
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4. Proceso por el cual los fármacos y sus metabolitos salen desde el torrente circulatorio al
exterior del organismo.
Velazquez
Fenómeno que conduce al egreso definitivo del medicamento y sus metabolitos del organismo.
Isaza
Factor que predice el rango de eliminación en relación con la concentración del fármaco. Katzung
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5. Biotransformación y Excreción de Fármacos

6. FÁRMACO ACTIVO
METABOLITO ACTIVO METABOLITO INACTIVO METABOLITO TÓXICO
RESULTADO DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
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7. Tubo Digestivo
Eritromicina
Penicilina G
Insulina
Aminoacidos
Pig. Biliares
Hígado
Penazocina
Morfina
Meperidina
midalozam
ciclosporina
clonazepam
Intestino
Ciclosporina
Insulina
Clonazepan
Clorpromaxina
Lidocaina
Sangre
Acetilcolina
Succinilcolina
Procaina
ASA
Riñón
Aminoglucósidos
Digoxina
Diureticos
Flurosemina
SNC
Neurotrasnmisor
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8. Metabolismo de fármaco antes de ingresar a la
circulación sistémica
Pared intestinal (CYP3A4)
Sangre portal
Hígado
Reducción de la biodisponibilidad
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9. FASE I
Oxidación
Reducción
Hidrólisis
FASE II
Conjugación
Ac. Glucurónico
Ac. Sulfúrico
Ac. Acético
Glutamina
Liposoluble
No polar
Activo
+/- Polar
+/- Inactivo
Polar
Hidrosoluble
FÁRMACO METABOLITO INACTIVO
Sist. Ez. Microsomal Hepático
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10. El sistema requiere para su funcionamiento:
- La hemoproteína (la P 450)
- La P450 reductasa
- NADPH
- Fosfatidil colina
- Oxígeno molecular
REACCIONES DE OXIDACIONES
Son catalizadas por el sistema enzimático denominado
citocromo P450.
REACCIONES DE REDUCCIÓN: ocurren en la fracción
microsómica.
REACCIONES DE HIDRÓLISIS: se producen en el plasma y
en diversos tejidos.
10
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11. 11
 Se localiza en el RE en todas las células del
organismo.
 En la actualidad ya se han caracterizado más
de 150 formas diferentes
 Forma un complejo con el fármaco para su
eliminación
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12. CYP2C19 CYP2D19 CYP3A3/4 CYP1A2 CYP2D6
Clomipramina Nicotina Amitriptilina Amitriptilina Amitriptilina
Fluvoxamina MDMA (éxtasis) Clomipramina Cafeína Dextrometorf
Propranolol Codeína Acetaminofén Odansetro Desipramina
Diazepam Tramadol Verapamil Metadona Imipramina
Imipramina Propranolol Eritromicina Clomipramina Metoprolol
Fluoxetina Clozapina Ritonavir Imipramina Propanolol
Moclobemida Amitriptilina Midazolam Clozapina Timolol
Omeprazol Haloperidol Triazolam Propranolol Oxicodona
Carisoprodol Perfenazina Alpazolam Teofilina Fluoxetina
S-mefenítoína Dextrometorfano Bromazepam Paracetamol Esparteína
Naproxeno Fluoxetina Etinilestradiol Aflatoxina B1 Fenformina
Nirvanol Paraxetina Cocaína Taxoxifeno Flecainida
Rifampicina Mianserina Cortisol Warfarina Codeína
propranolol Perfenazina Ciclosporina Fenacetina Debrisoquina
Hexobarbital Desipramina Lidocaína Antipirina Encainida
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13. Biotransformación y Excreción de Fármacos

14. Reacción oxidativa Ejemplo
N -desalquilacion Diazepam,imipramina,codeina,eritromicina,tamoxifeno,teofilina,morfina
O-desalquilacion Codeína, indrometacina,dextrometorfan
Hidroxilacion alifática Ibuprofeno,ciclosporina,tolbutamina,pentobarbital,
Hidroxilacion aromática Fenilhidantoina,fenobarbital,propanolol,fenilbutazona
N-oxidacion Clorfeniramina,dapsona,acetaminofen
S-oxidacion Cimetidina,clorpromaxina,tioridaxina,
desulfuración tiopental
Reacción Reducción Ejemplo
Nitrosoreduccion cloranfenicol
Reacción Hidrolisis Ejemplo
Azorreducción de estrés cloranfenicol
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15. TIPO DE CONJUGACIÓN EJEMPLOS
Glucuronidación Nitrofenol,morfina,acetaminofen,diazepam,sulfatiazol,digiot
oxina,meprobamato
Acetilación Sulfonamidas, isoniazida, clonazepam,dapsona,mescalina
Conjugado glutatión Acetaminofen, bromobenceno
Conjugado glicina Ácido salicilico, ac benzoico, ac nicotinico,ac colico , ac
desoxicolico
Sulfación Estrona,anilina,acetaminofen,metildopa
Metilación Dopamina,adrenalina,piridina,histamina
Conjugación con agua Epoxido de carbamazepina
 Transfieren grupos polares endógenos a los grupos reactivos formados tras la Fase I
 Se producen principalmente en el Hígado, pero también en el plasma y en otros tejidos.
 Suelen formarse metabolitos inactivos
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16. FISIOLÓGICOS
FARMACOLÓGICOS
PATOLÓGICOS
AMBIENTALES
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17. • Mayor susceptibilidad de actividad farmacológica o tóxica de los fármacos en
personas muy jóvenes y edad avanzada.
• A partir de los 25 años el flujo sanguíneo hepático disminuye cada año un 0. 5- 1.5%.
• Los fármacos ocasionan un efecto más intenso en la mujer que en el hombre.
8 semanas de la concepción :
procesos de oxidación en el
microsoma hepático
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18. - Variaciones metabólicas de una raza a otra y de una especie a otra.
- Los factores genéticos influyen en las concentraciones enzimáticas.
- Por lo general los defectos se transmiten como rasgos autosómico recesivo.
Enzimas
comprometidas
Alteración Medicamentos y uso
terapéutico
Consecuencias
clínicas
CYP2C9 Oxidación S-Warfarina Hemorragia
Aldehído deshidrogenasa Oxidación Etanol (droga de abuso) Rubor facial,
hipotensión, vómito.
CYP2C19 O- Desmetilación Omeprazol Mayor eficacia
terapeútica
CYP2A6 Oxidación Nicotina Menor adicción
N-Acetil transferasa N- Acetilación Isoniazida
(antituberculoso)
Neuropatía periférica
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19. Aumento de la actividad metabolizante de la fracción
microsomal en diversos tejidos por la exposición a un
fármaco.
La inducción se produce principalmente en Hígado.
- Si el metabolito es inactivo, disminución de la intensidad
o la duración del efecto farmacológico.
- Si el metabolito es activo, la inducción aumenta la
toxicidad.
Disminución de la actividad metabolizante de la fracción
microsomal en diversos tejidos por la exposición a un
fármaco.
Puede ocasionar mecanismos dobles, es decir pueden inhibir
varias enzimas
- Incremento de la concentración del medicamento original
en el plasma y disminución de sus metabolitos.
- Efectos farmacológicos demasiado intensos y duraderos.
- Posible toxicidad.
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20. ISOENZIMA INDUCTORES INHIBIDORES
CYP3A4 Barbitúricos, carbamavepina, macrólidos, glucocorticoides,
pioglitazona, fenitoína, rifampicina
Azamullin, diltiazam, eritromicina,
fluconazol, jugo de toronja, itraconazol,
ketoconazol, ritonavir, troleandomicina.
CYP1A2 Humo de tabaco, alimentos asados al carbón, omeprazol. Galangina, furafilina, fluvoxamina
CYP2E1 Etanol, isoniazida 4-Metilpirazol, disulfiram
CYP2C8 Rifampicina, barbituricos Trimetropim
CYP2D6 Carbamacepina,fenobarbital, fenitoína, Rifampicina, Ritonivir Amiodarona, celecoxib, cimetidina,
haloperidol, Metadona, Ritonavir,
perfenacina., quinidina.
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21. -Lipofilicidad elevada
-Permanecen unidos de manera inespecífica a la
membrana lipídica del reticulo endoplasmático.
Inhiben metabolismo de otros fármacos
Inducen metabolismo de otros fármacos
Inducen su propio metabolismo
Trastornos en la eliminación
Interacciones de la Terfenadina
(antiestamínico de segunda generación) con
un inhibidor del sustrato CYP3A4 causaron
arritmias cardiacas mortales que
requirieron su retiro del mercado
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22. INDUCTOR FÁRMACOS CUYO METABOLISMO AUMENTA
Benzo α pireno Teofilina
Carbamazepina Carbamazepina, clorazepam, itraconazol
Etclorovinol Warfarina
fenitoína Cortisol, dexametasona, digitoxina, itraconazol, teofilina
Ritonavir Midazolam
Glutetimida Antipirina, glutemida, warfarina
Clorciclicina Hormonas esteroideas
Griseofulvina Warfarina
Rifampicina Anticonceptivos orales, digitoxina, glucocorticoides, metadona,
metoprolol, saquinavir
FÁRMACOS QUE INCREMENTAN EL METABOLISMO DE OTROS FÁRMACOS
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23. INHIBIDOR FÁRMACOS CUYO METABOLISMO DISMINUYE
Alopurinol,cloranfenicol, isoniacida Antipirina, dicumarol, probenecid
Anticonceptivos orales Antiripirina
Dicumarol Fenitoína
Clorpromazina Propranolol
Disulfiram Antiripirina, etanol , fenitoína, warfarina
Etanol Clordiazepóxido, diazepam, metanol.
Itraconazol Alfentanil, alprazolam, astemizol, diazepam, loratadina, rinotavir,
warfarina, verapamil, loratadina, sirolimo
Jugo de toronja Alprazolam, atorvastatina, cisaprida, ciclosporina, midazolam, triazolam
FÁRMACOS QUE INHIBEN EL METABOLISMO DE OTROS FÁRMACOS
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24.  Hepatitis alcohólica
 Cirrosis alcohólica activa o inactiva
 Hemocromatosis
 Hepatitis activa crónica
 Cirrosis biliar
 Hepatitis viral o fármaco-inducido
 Enfermedades cardiacas
 CA de pulmón
 Envenamiento por metales pesados
 Disfunción tiroidea.
La vida media del Diazepam en pacientes con cirrosis hepática o
hepatitis viral aumenta mucho, prolongando sus efectos.
Enfermedad Medicamento
Hipotiroidismo
Aumenta la vida media de la antipirina, digoxina, metimazol y algunos β
bloqueadores.
Enfermedades cardiacas
Limitan el flujo sanguíneodel hígado.
Alprenolol, lidocaína, amitriptilina, isoniazida, morfina,
verapamil,propranolol
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25. Los fumadores metabolizan algunos fármacos con mayor
rapidez que los no fumadores (inducción enzimática CYP1A).
Verduras cruzíferas (lechuga, nabos, rábanos), aumentan
reacciones de oxidación y de glucuronidación.
Jugo de toronja, inhibe la CYP3A4
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26. Biotransformación y Excreción de Fármacos

27. Riñón
Sistema Hepatobiliar
Pulmón
Glándulas Salivales
Glándulas Sudoríparas
Estómago
Intestino
Colon
Mama
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28. • Principal vía de excreción de fármacos.
• Con abundante irrigación, que recibe el 25% del
Gasto Cardiaco.
• Relevante para fármacos que se eliminan en
forma inalterada.
• Implica:
 Filtración glomerular
 Secreción tubular.
 Reabsorción tubular.
FÁRMACOS
Furosemida
Bumetanida
Piretanida
Torasemida
Ácido etacrínico
Sulfato de morfina
Fentanilo
Nalbufina
Carisoprolol
Diazepam
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29. Biotransformación y Excreción de Fármacos

30. MECANISMO:
Transporte activo desde el hepatocito hasta el polo biliar.
Se conocen 3 sistemas:
 Aniones orgánicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el ácido glucurónico).
 Cationes orgánicos (compuestos que contienen NH4+)
 Otras moléculas: sustancias neutras no ionizables (algunas hormonas y glucósidos cardiotónicos)
Ejemplo: Ampicilina, Rifampicina, Nifedipino.
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31. PULMONAR
•Anestésicos generales
•Líquidos volátiles y gases
•Alcohol, gasolina, kerosene
•Vía de administración que se utiliza en la practica medico-legal para las pruebas etílicas
LACTEA
POSIBLES EFECTOS EN EL LACTANTE
Difusión pasiva
•Ansiolíticos
•Antibióticos
SALIVA
•Difusión simple de fármacos no ionizados.
•Útil para determinar las concentraciones esenciales de fármacos
•Permite valorar la velocidad de eliminación del fármaco como la antipirina y cafeína, que sirven para evaluar la función
hepática.
•- Tetraciclinas
•- sulfamidas
OTRAS VIAS
•Sudor: por esta vía se eliminan sustancias como el alcohol, la antipirina, ácidos y bases débiles
•Lagrimas
•PIEL Y PELO: eliminación de materiales pesados: Arsenio, mercurio
•semen
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32. FÁRMACOS SALIVA/PLASMA
Acetaminofen 1.40
Anfetamina 2.76
Antipirina 0.92
Cafeína 0.55
Diazepam 0.029
Eritromicina 0.21
Lidocaina 1.78
Propanolol 12.0
Sulfacetamida 0.92
Teofilina 0.75
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