Mediadores quimicos de la inflamacion. Toda la informacion aqui sintetizada puede ser estudiada a mayor profundida con el libro, Patologia estructural y funcional, Robbins.Cotran. novena edicion.

2. • Los mediadores químicos pueden ser producidos localmente por
células en el sitio del lugar de inflamación, o pueden estar
circulando en el plasma como precursores inactivos que se
activan en el lugar de inflamación.
• La mayoría de los mediadores inducen sus efectos al unirse a
receptores específicos en las células diana.

4. • Los mediadores pueden estimular las células diana para liberar
moléculas efectoras secundarias. Diferentes mediadores pueden
tener acciones similares y en este caso pueden ampliar una
respuesta particular o pueden tener efectos opuestos, sirviendo
de este modo para controlar la respuesta.
• Las acciones de la mayorías de los mediadores son reguladas de
modo muy ajustado. Una vez activado son liberado de la célula,
los mediadores se descomponen rápidamente (metabolitos del
acido araquidonico) se inactivan por enzimas (la cininasa inactiva
la bradicinina), son eliminados (antioxidantes eliminan
metabolitos toxicos del oxigeno), o inhibidos (proteínas
reguladoras del complemento bloquean la activación del
complemento).

6. MEDIADORES DERIVADOS DE LAS CELULAS
Los Macrófagos tisulares, las células cebadas, células
endoteliales, leucocitos: son reclutados y producen mediadores.
O Aminas vasoactivas
 Histamina:
O Se almacena en moléculas preformadas (gránulos) – células
cebadas- Mastocitos
O Primer mediador liberado en la inflación aguda
O Se deriva de macrófagos, plaquetas activadas, basófilos.
O Funciones: vasodilatación arteriolar, agregación plaquetaria,
aumento permeabilidad vascular.
O Inactivada por la Histaminasa.

8.  Se libera en respuesta a:
O Lesión física (Traumatismo o calor)
O Reacciones inmunitarias: # unión IgE mastocitos
O Fragmentos C3a y C5a del complemento
(anafilotoxinas).
O Proteínas liberadoras de histamina derivadas de los
Leucocitos
O Neuropéptidos (sustancia P)
O Citocinas (IL-1 e IL-8)
 Se une a los receptores H1 en las Células
Endoteliales.

10. O Serotonina (5T hidroxitriptamina):
O Mediador vasoactivo preformado
O Almacenada en los gránulos de cuerpos
densos plaquetarios (histamina, adenosina
difosfato y calcio) y Cuerpos
enterocromafines.
O Con funciones similares a las de la histamina.

11. O Es liberada por la agregación plaquetaria
tras contactar con el colágeno, la
trombina, el adenosinfosfato y complejos
antígeno-anticuerpo.

12. Metabolitos del Ácido araquidónico
(Eicosanoides)O Prostaglandinas, Leucotrienos y Lipoxinas.
O Los mediadores lipídicos son autocoides, u hormonas de poca
amplitud que se forman rápidamente, actúan localmente y
decaen espontáneamente o se destruyen enzimáticamente.
O El AA es un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos (ácido
5,8,11,14-eicosatetranoico) derivado de diversas fuentes o del
Ácido Linoleico.
O No está libre pero se esterifica en los fosfolípidos de la
membrana por la acción de fosfolipasas celulares (FfLp A2), que
puede activarse por estímulos mecánicos, químicos y físicos o
por otros mediadores (C5a).

13. O Afectan múltiples respuestas en la inflamación y la hemostasia.
O Se unen a receptores ligados a la Proteína G y median todas las etapas de
la inflamación.
O Los leucocitos, células cebadas, endotelio y plaquetas – principales sitios de
metabolismo de AA.
O Se sintetizan por dos clases de enzimas o vías:
O Ciclooxigenasa  Tromboxano (A2) y Prostaglandinas
O Lipooxigenasa  Leucotrienos (LTB4, LTA4, LTC4, LTE4) y Lipoxinas

14. Vía Ciclooxigenasa
O Enzimas – que degradan el AA- para derivar PGs, y TxA2.
O COX1 – COX2 : //Cox 1: constitutiva (en varios órganos –
mucosa gástrica, las PGs, protegen a esta de agresiones – uso de
ASA  riesgo de enfermedad ácido péptica y úlceras. En
respuesta a estímulos inflamatorios.
O COX2: inducible – en algunos órganos – riesgo protrombótico – por
disminución producción de PGS.
O Las PGs se dividen en series basadas en sus características
estructurales, codificadas por una letra (PGD, PGE, PGF, PGG y
PGH) y un subíndice que indica el número de doble enlaces en el
compuesto.

15. Derivados:
O TxA2 (Tromboxano A2)  Tromboxano sintetasa, agregador
plaquetario y potente vasoconstrictor, es inestable y se
convierte en TxB2.
O El endotelio vascular carece de Tx sintetasa pero posee
Prostaciclina Sintetasa para formar Prostaciclina (PGI2) y su
producto final estable PGF1α.
O La Prostaciclina es un vasodilatador, inhibidor potente de la
agregación plaquetaria y potencia el aumento de la
permeabilidad y efectos quimiotácticos de otros mediadores.

16. O Prostaglandinas (PGs):
O (PGD2 – principal metabolito vía COX en los mastocitos
junto con la PGE2 y PGF2α) y están distribuidas
ampliamente y potencia la formación del edema.
O PGE2 es hiperalgésica (hace hipersensible la piel a los
estímulos dolorosos) y en la fiebre inducida por Citocinas en
las infecciones.
O COX-1 es responsable de la producción de PGs implicadas
en la inflamación pero también sirve como homeostática.
O COX-2 estimula la producción de PGs implicadas en la
reacción inflamatoria.

18. Vía Lipooxigenasa
O Lipooxigenasa 5 (5-LO)  enzima predominante en los
Neutrófilos que metaboliza el AA.
O El producto principal, 5-HETE, es quimiotáctico para Nf, se
convierte en una familia de compuestos conocidos como
Leucotrienos.
O Derivan de los leucotrienos:
O Leucotrieno A4 - deriva LTB4, LTC4.
O LTB4. derivados de macrófagos, neutrófilos –
quimiotáctico para neutrófilos.
O LTC4 – LTD4 – LTE4: células cebadas – provocan
vasoconstricción – broncoespasmo, aumento
permeabilidad vascular. Contienen cisteína.
O Los Leucotrienos median sus acciones por la unión a receptores
cisteína-Leucotrieno 1 (CysLT1) y CysLT2.

19. Lipoxinas
O Inhibidores del reclutamiento leucocitario y de componentes
celulares de la inflamación, inhibe la quimiótaxis de los
neutrófilos y su adhesión al endotelio.
O Los Neutrófilos producen productos intermedios en la síntesis de
lipoxina, y se convierten en Lipoxinas por la interacción de las
plaquetas y los leucocitos.
O LXA4 y LXB4 se producen por la acción de la 12-lipoxigenasa
de plaquetas sobre el LTA4 derivado del Neutrófilo
O El contacto célula-célula aumenta el metabolismo transcelular y
el bloqueo de la adhesión inhibe la producción de lipoxina.

21. Acciones inflamatorias de los
derivados del AA
ACCIÓN EICOSANOIDE
VASODILATACIÓN PGI2 (prostaciclina), PGE1,
PGE2. PGD2.
VASOCONSTRICCIÓN Tromboxano A2, leucotrienos A4,
D4, E4.
AUMENTO PERMEABILIDAD
VASCULAR
Leucotrienos C4, D4, E4.
QUIMIOTAXIS, ADHESIÓN
LUEOCITARIA
Leucotrieno B4.

22. Factor activador de plaquetas (PAF)
O Agregación de plaquetas – degranulación de las mismas.
O Es un acetil-gliceril-éter-fosforilcolina (AGEPC) derivado de los
fosfolípidos de membrana o de neutrófilos, monocitos,
basófilos, endotelio y plaquetas.
O Media sus efectos mediante un receptor acoplado a una sola
proteína G, y estos efectos están regulados por una familia de
acetilhidrolasas inactivadoras del PAF.

23. O Provoca vasoconstricción y broncoespasmo y unas 1000
veces mas potente que la histamina provocando aumento
permeabilidad vascular.
O Aumenta la adhesión leucocitaria al endotelio, quimiótaxis,
desgranulación leucocitaria, estallido oxidativo, estimula la
formación de eicosanoides.

26. CITOCINAS
Proteínas
producidos por
muchos tipos
celulares
Modulan las
funciones de otros
tipos celulares
Están implicadas
en respuestas
inmunitarias
celulares
TNF y IL-1

27. TNF y IL-1
Se producen
•En los macrófagos activados
Secreción se
estimula por.
•Endotoxinas
•Otros productos microbianos
•Inmunocomplejos
•Lesiones físicas
•Diversos estímulos inflamatorios

28. Acciones sobre
la inflamación
•Efecto sobre:
Endotelio
Leucocitos
Fibroblastos
•Inducción de reacciones
de fase aguda sistémica

30. QUIMIOCINAS
Tipos
específicos
de
leucocitos
Actúan
como
quimio
toxinas
Proteínas
40 QUIMIOCINAS
20 RECEPTORES

31. FUNCIONES
Estimulan el
reclutamiento
de los
leucocitos en
la inflamación
Controlan la
migración
normal de las
células a
través de
varios tejidos

32. CLASIFICACIÓN
Según la disposición de los residuos de
cisteína conservados:
C-X-C
C-C
C
CX3C

33. QUIMIOCINAS C-X-C
(α-quimiocinas)
Tienen un residuo
aa
Que separa los dos
primeros residuos
de cisteína
conservados
Actúan sobre
neutrófilos
IL-8
Secretado:
Macrófagos activados
Células endoteliales
otros tipos celulares
Determina la
activación y
quimiotaxis de los
neutrófilos
Con actividad limitada
sobre monocitos y
eosinófilos
Sus inductores:
 Productos
microbianos
 Otras citocinas
Sobre todo IL-1 y TNF

34. QUIMIOCINAS C-C
(β-quimiocinas)
Conservan
los dos
primeros
residuos de
cisteina
Se incluyen
las
proteínas
atrayentes
de
monocitos
(MCP-1)
Eotaxina
Proteína
inflamatoria
de los
macrofagos
1α (MIP 1α)
RANTES

35. ATRAEN
Monocitos
Basófilos
Eosinófilos
Linfocitos
NO
ATRAEN
Neutrofilos
Eotaxina los recluta de
forma selectiva

36. QUIMIOCINAS C
(γ-quimiocinas)
Carecen •Dos de las cuatro cisteínas
conservadas
Especificas •Para los linfocitos
Ejemplo: linfotactina

37. QUIMIOCINAS CX3C
Generales
•Contiene tres aa
entre las dos
cisteínas
•Fractalcina
Proteína
•Ligada a la
superficie celular
•Se induce a
células
endoteliales por
citocinas
inflamatorias
•Induce adhesión
de monocitos y
linfocitos T
Forma soluble
•Derivada de la
proteólisis de la
proteína ligada a
la membrana
•Acción atrayente
química para
estas mismas
células
EXISTEN DOS FORMAS:

38. Estos receptores
suelen mostrar
especificidades de ligando
solapadas
leucocitos suelen expresar
más de un tipo de receptor
Median sus
actividades
la unión a siete
receptores
acoplados a la
proteína G
transmembrana

39. Receptores de quimiocinas:
actúan como correceptores para la glucoproteína
de la envoltura vírica del virus de la inmunodefi ciencia humana 1
Participan de este modo en la unión y entrada del virus a las células

40. SE PRODUCEN DE FORMA
CONSTITUTIVA EN LOS
TEJIDOS
Actúan organizando los
distintos tipos celulares en
distintas regiones
anatómicas de los tejidos
Pueden aparecer en altas
concentraciones unidas a
los proteoglucanos en la
superficie de las células
endoteliales y en la matriz
extracelular

41. CITOCINAS EN LA INFLAMACIÓN

43. Óxido Nítrico
Factor vasodilatador derivado del endotelio.
Producido por células neuronas, macrófagos Y endoteliales.
Actua de manera paracrina inducido por monofosfato cíclico de guanosina
(GMP)
Vida media de segundos.
Sintetizado desde L – Arginina por Oxido Nitrico Sintasa:
Endotelial.
Neuronal.
Inducible.

46. FUNCION DEL ON
Cumple un papel importante en los componentes vasculares y células de la respuesta
inflamatoria
Es un vasodilatador potente en sus acciones sobre el musculo liso
Reduce la agregación y la adherencia plaquetaria
Inhibe varias características de la inflamación inducida por monocitos

47. ANORMALIDADES POR ON
Aterosclerosis :La aterosclerosis es una enfermedad de las arterias en la cual el material graso se deposita en la pared de
estos vasos sanguíneos y ocasiona un deterioro progresivo y una reducción del flujo sanguíneo

48. ON ES UN MICROBICIDA, DEFENZA CONTRA EL USPED CONTRA INFECCIONES
1. Intermediario de nitrógeno reactivo derivado del ON posee una actividad antimicrobiana
2. Hay interacción entre ON y los intermediarios del oxigeno reactivo, lo que da lugar a la
formación d múltiples metabolitos antimicrobianos
3. La producción de ON durante la respuesta del huésped a la inflamación

49. Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos
Gránulos lisosómicos de neutrofilos y Monocitos.
2 Tipos principales de gránulos
Gránulos menores especifico (segundarios) proteasa
Gránulos grandes azurofilos (primario) fagosoma
Secresión al Medio Extracelular:
Destrucción colágeno, membrana basal, fibrina, elastina, etc.
Proteasas neutras de C3 y C5.
Liberación de péptidos similares a la cinina desde cininógeno.
Función Altamente regulada por antiproteasas.

50. Radicales Libres de Oxígeno
se libera extra de los leucocitos tras la expo a microbios, quimosinas y imunocomplejos o por estimulo
fagocitico
Su producción depende de la activación del sistema oxidativo NADPH.
El anión superoxido (o2)
Peróxido de hidrogeno (H2O2) combinarse con el ON (I.N.R)
Radicales hidroxilo (OH)
Mediadores dañinos contra el huésped
Daño endotelial y mesenquimático. (superoxido)
Inactivación de Antiproteasas. (a-antitripsina)
Daños directos a células parenquimatosas.

51. OXIDANTES QUE PROTEJE CONTRA LOS RADICALES DEL OXIGENO
1. Proteinas cericas que contienen cobre(ceruloplasmina)
2. Fraccion del suero sin hierro (transferrina)
3. Enzima superoxido dismutasa
4. Enzima catalasa (desintoxican H2O)
5. Glutatión peroxidasa (desintoxicador de H2O)
el oxigeno en cualquier reacción inflamatoria determinada depende del equilibrio
entre la producción y la inactivación de estos metabolitos por células y tejidos

52. Neuropéptidos
Similares a Aminas Vasoactivas y Eicosanoides.
Inflamación y propagación de la respuesta inflamatoria
Ejemplos: Substancia P y Neurocinina A.
sustancia p
◦ Transmisión de la señal del dolor.
◦ Regulación de presión arterial.
◦ Incremento de permeabilidad vascular.
◦ Producción de moléculas proinflamatorias.
Neuronales
◦ Produce molécula pro inflamatoria
◦ Relaciona la percepción del estimulo peligroso con desarrollo de respuesta protectora al husped

55. LAS PROTEÍNAS CIRCULANTES DE TRES SISTEMAS
INTERRELACIONADOS, LOS SISTEMAS DE COMPLEMENTO, DE LAS
CININAS Y DE LA COAGULACIÓN, SE HALLAN IMPLICADAS EN VARIOS
ASPECTOS DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA.

56. Consta de proteínas plasmáticas que desempeñan una función importante en la defensa del
huésped y los procesos inflamatorios. Con la activación, varias proteínas de este sistema
recubren las partículas. Como los microbios, para su fagocitosis y destrucción, a la vez que causa
un aumento de la permeabilidad vascular y la quimiotaxis de los leucocitos, contribuyendo de
esta forma a la respuesta inflamatoria.

57.  Los complementos de este
sistema están enumerados de C1
– C9, estos estas inactivos en el
plasma, pero son activados por la
proteólisis, lo cual configura una
cascada enzimática de activación
de los demás complementos.
 Activación del complemento C3
mediante tres vías; la vía clásica,
la vía alternativa y la vía de la
lectina.
 Las tres vías llevan a la formación
de C3 convertasa, lo que da origen
a los demás complementos hasta
C9.
 Los productos de la formación de
los derivados del sistema de
complementa da lugar a una
varios fenómenos en la
inflamación aguda como;
 Efectos vasculares, Activación,
adhesión y quimiotaxis
leucocitaria, fagocitosis y el MAC.

58. Factor inhibidor de C1
Factor acelerador de la degradación (DAF) limita la formación de C3 y C5 convertasa
Factor H es una proteína plasmática que limita la formación de convertasa
Aun con la presencia de inhibidores que regulen la producción y activación de los distintos
complementos, una activación excesiva puede llevar a una lesión tisular mayor, como se da en
algunos desordenes inmunitarios.

59. Factor XIIa inicia cuatro sistemas que pueden
contribuir a la respuesta inflamatoria.
El sistema cinina-calicreina, produce cinicas
vasoactivas.
El sistema de coagulación, activa a la trombina,
fibrinógeno y factor X, todos con propiedades
inflamatorias.
El sistema fibrinolitico produciendo plasmina e
inactiva a la trombina.
El sistema de complemento produciendo las
anafilotoxinas C3a y C5a.

61. LA CALICREINA ES UN INTERMEDIARIO DE LA CASCADA DE LA CININA, EL
CUAL POSEE ACTIVIDAD QUIMIOTACTICA, ADEMÁS DE SER UN POTENTE
ACTIVADOR DEL FACTOR XII, CONSTITUYENDO UN ENLACE ENTRE EL
SISTEMA DE COAGULACIÓN Y EL SISTEMA CININA.
Activación sistema
cinina
A partir del
cininoeno
Formación de
bradicinina
Incrementa
permeabilidad
vascular, dilatación
arteriolas
Causa dolor al
entrar en contacto
con la piel
Degradación por
parte de las
cininasas presentes
en plasma y tejidos.

62. Activación de la
trombina
Degrada el fibrinógeno
circulante para formar
el coagulo de fibrina
Factor Xa
Incrementa la
permeabilidad vascular
y la emigración
leucocitaria
Unión trombina +
receptores activados de
las proteasas en las
plaquetas
La unión de la trombina
a estos receptores
incrementa la adhesión
de los leucocitos
La trombina genera
fibrinopeptidos
aumentando la
permeabilidad vascular
Produciendo una señal
quimiotactica para los
leucocitos
Finalmente escinde el
complemento C5 para
formar C5a.

63. La reacciones inflamatorias termina porque los mediadores duran poco y sufren
degradación enzimática
Las lipoxinas y las proteínas reguladores del complemento participan en las
reacciones antinflamatorias
La citosina IL10 secretada por los macrófagos regula a la baja las respuestas de los
macrófagos activados
El factor transformador del crecimiento TGF, es un mediador de la fibrosis en la
reparación tisular, tras la inflamación.

65. Gracias por su atención…