2. La farmacogenética es la ciencia que permite identificar las bases genéticas de las diferencias interindividuales en la respuesta a drogas. 3 El concepto de farmacogenética surge de la observación clínica de que existían pacientes con muy baja o muy altas concentraciones de drogas en plasma u orina a los que seguidamente se les realizaban pruebas bioquímicas y metabólicas que mostraban que estas variaciones eran heredadas.
3. se descubren las enzimas metabolizadoras de drogas y a los genes que las codifican, se determina que variaciones en las secuencias de estos, se encuentran asociadas con respuestas interindividuales a ellas y que pueden provocar disminución y/o pérdida del efecto terapéutico o exacerbar la respuesta clínica.
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5. Por otra parte, el estudio del genotipo se realiza mediante el análisis directo de la variación genética examinando el ácido desoxirribonucleico (ADN). Algunas de las ventajas de los estudios moleculares son:
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7. No está influenciado por la administración concurrente de droga, alteraciones en los niveles hormonales y enfermedades.
8. Se evitan los posibles efectos adversos en la administración de drogas .Hasta estos momentos han sido identificados polimorfismos en más de 30 enzimas que metabolizan drogas en humanos, varias de ellas con sustanciales diferencias étnicas y muchas de las cuales, causan cambios funcionales en las proteínas que codifican y por lo tanto en el metabolismo de drogas
9. Superfamilia de enzimas microsomales metabolizadoras de drogas que se encuentran en el hígado y metabolizan más medicamentos que ninguna otra familia de enzimas Enzimascitocromo P450 el citocromo P-450 2D6(CYP2D6) es probablemente el polimorfismo genético mejor caracterizado entre las enzimas citocromo P4506 y representa la primera enzima metabolizadora de drogas humana en ser clonada y caracterizada a nivel molecular.
10. Las Proteínas del citocromo humano P450 constituyen una familia de 56 enzimas funcionales, cada una de las cuales esta codificada por un gen CYP diferente. Todas las enzimas del cotocromo P450 son Proteínas que contienen grupos hemo en el hígado; el Fe+2 del grupo hemo les permite aceptar electrones a partir de donantes de electrones, tal como el NADPH, así como su uso para la catálisis de diversas reacciones El efecto de una enzima del citocromo P450 es el de añadir un grupo hidroxilo a la molecula, un paso característico en lo que se denomina metabolismo de fase I de los medicamentos,
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12. El grupo hidroxi que se une en la fase I ofrece una localización para la unión de un azúcar o de un grupo acetil al fármaco que se pretende metabolizar, lo que facilita en gran medida su excreción en lo que se denomina la fase II del metabolismo de los medicamentos
13. Hay seis genes concretos (CYP1A1, CYPA2, CYP2PC9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4) que son especialmente importantes en farmacogenética debido a que las seis enzimas que codifican son responsables del metabolismo de fase I de más del 90% de los fármacos utilizados con mayor frecuencia Las enzimas del citocromo P450 se agrupan en 20 fármacos, según la homología en su secuencia de aminoácidos. Tres de estas familias (CYP1, CYP2 y CYP3) contienen enzimas que son promiscuas respecto a los sustratos sobre que actúan y que participan en el metabolismo de una amplia gama de sustancias que no pertenecen al organismo (xenobióticos), incluyendo los medicamentos. El gen CYP3A4 está implicado en el metabolismo de más del 40% de los medicamentos utilizados en medicina clínica. muchos de los genes CYP son fuertemente polimórficos, con alelos que dan lugar a consecuencias funcionales reales sobre la manera con la que los distintos individuos responden a los fármacos
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18. Se reconocen tres fenotipos principales: metabolizadores normales, metabolizadores lentos y metabolizadores ultrarrápidos Los metabolizadores ultrarrápidos tienen el riesgo de recibir un tratamiento insuficiente con dosis inadecuadas para el mantenimiento de las concentraciones sanguíneas del fármaco en el rango terapéutico Los metabolizadores lentos muestran claramente riesgo de acumulación de concentraciones tóxicas de los medicamentos.
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20. Las variaciones en las enzimas del citocromo P450 no solamente son importantes para la desintoxicación de los medicamentos, sino que tambipen están implicadas en la activación de los propios fármacos. Por ejemplo, la codeína es un opiáceo débil que induce la mayor parte de su efecto analgésico tras su conversión en morfina, un metabolito bioactivo con una potencia 10 veces mayor. Esta conversión la realiza la enzima CYP2D6. Los metabolizadores lentos portadores de alelos con perdida de función en el gen CYP2D6 no convierten codeína en morfina y, por tanto, el efecto beneficioso terapéutico que reciben es pequeño; por el contario, los metabolizadores ultrarrápidos pueden presentar una intoxicación con gran rapidez al recibir dosis bajas de codeína.
21. La existencia de metabolizadores lentos y ultrarrápidos conlleva una complicación adicional que es importante tener en cuenta a la hora de aplicar la farmacogenética a la medicina genética personalizada. La frecuencia de muchos de los alelos de los citocromos P450 difiere entre las distintas poblaciones
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23. Esta enzima es el principal catalizador en la biotransformación de gran número de agentes terapéuticos, entre los que se encuentran drogas utilizadas en el tratamiento de enfermedades siquiátricas, neurológicas y cardiovasculares. En la actualidad más de 75 alelos para CYP2D6 han sido descubiertos Por ejemplo, se ha estimado que una dosis diaria de 10-20 mg de nortriptilina es suficiente para un paciente metabolizador pobre CYP2D6 y, sin embargo, un metabolizador ultrarrápido que herede múltiples copias del gen requeriría más de 500 mg al día.
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25. En pacientes con cáncer de mama la deleción del gen GST-M1 o el GST-T1 ha sido asociada con una mayor supervivencia principalmente cuando ambos genes están delecionados Se conjuga a muchos xenobióticos Estudios reportan asociación entre los polimorfismos en los genes GST y la eficacia y/o toxicidad en la quimioterapia del cáncer. Enzimas glutatión S-transferasas Estas reacciones son catalizadas por la familia de las enzimas glutatión S-transferasas humanas (GST). Genes GST-M1 y GST-T1 aparecen completamente delecionados entre el 50 y el 25 % Los genes que codifican estas enzimas son altamente polimórficos
26. Enzima tiopurina metiltransferasa(TPMT) El polimorfismo genético de TPMT constituye uno de los mejores ejemplos desarrollados de farmacogenética clínica. La TPMT es una enzima citosólica que cataliza la metilación de los compuestos sulfidrílicos heterocíclicos y aromáticos incluyendo los agentes tiopurínicos azatioprina, mercaptopurina y tioguanina. Estas drogas se usan como antineoplásicos e inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda, enfermedades reumáticas y en el transplante de órganos sólidos (ciclosporina).
27. El principal mecanismo de citotoxicidad de estos fármacos es por la vía de incorporación de nucleótidos tioguaninas (TGN) en el ADN. La actividad de esta enzima se considera altamente variable y polimórfica en todos los estudios realizados hasta la fecha, cerca del 90 % tienen actividad alta; el 10 %, actividad intermedia y el 0,3 %, baja o una indetectable actividad enzimática.
28. Utilizando la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) alelo específica o por PCR utilizando enzimas que crean fragmentos polimórficos de longitud variable (RFLP), es posible detectar más del 90 % de todos los alelos mutados, lo que permite diagnosticar la deficiencia TPMT y el estado de heterocigótico en base al genotipo.
29. Un análisis en el uso de la mercaptopurina en la leucemia linfoblástica aguda encontró que los pacientes homocigóticos para variantes alélicas mutadas toleraban dosis completas de la droga por solo el 7 % de las semanas previstas en el tratamiento, mientras que los heterocigóticos las toleraban por el 65 % de las semanas y los pacientes homocigóticos para el alelo salvaje el 84 %. Por otro lado, el porcentaje de semanas que hubo que disminuir el tratamiento con mercaptopurina para evitar la toxicidad fue del 2, 16 y 76 % en los individuos con ambos alelos salvajes, heterocigóticos y homocigóticos mutados respectivamente
30. ENFERMEDADES FARMACOGENETICAS La deficiencia de G6PD, una enzima ubicua ligada al X, es el defecto enzimático productor de enfermedad más común de los seres humanos y se calcula que afecta a 400 millones de personas. Con más de 300 variantes descritas, la deficiencia de G6PD también parece ser el trastorno más genéticamente heterogéneo reconocido hasta hoy (Luzzatto y Mehta, 1989). La deficiencia de esta enzima confiere cierta protección contra el paludismo. Originalmente, esta enzimopatía llamó la atención cuando se encontró que un fármaco antipalúdico, la primacrina, producía anemia hemolítica en varones de raza negra, en quienes después se identificó deficiencia de G6PD. Uno de los productos de la G6PD, el nicotinamida-adenosín-dinuclótido-fosfato (NADPH), es la fuente principal de equivalentes reductores en los eritrocitos. El NADPH protege la célula contra el daño oxidativo al regresar el glutatión reducido a partir de la forma oxidada.
31. En la deficiencia de G6PD, los fármacos oxidantes como la primacrina vacían la célula de glutatión reducido, y daño oxidativo consecuente generan hemólisis. Otros compuestos dañinos incluyen antibióticos de sulfonamida, sulfotas como dapsona (ampliamente utilizada en el tratamiento de la lepra y la infección por Pneumocistis carinni) naftalina (para polillas) y algunos otros.
32. El papel de ciertos fármacos en la producción de hemólisis en la deficiencia de G6PD es ambiguo a causa del significado incierto de otros factores genéticos (como una variación étnica e individual genéticamente determinada en la farmacocinética) y de determinantes no genéticos (como la infección, que por sí sola puede inducir hemólisis en variantes graves de deficiencia de G6PD).
