HLA (antígeno leucocitario común o antígeno leucocitario humano)

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Anthony Vélez Roldán, Jorge Cañarte Alcívar; HLA (antígeno leucocitario común)
Catedra de Jorge Cañarte Alcívar, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
REVICIÓN BIBLIOGRÁFICA DE HLA (ANTÍGENO
LEUCOCITARIO COMÚN)
Anthony Vélez Roldán1
, Jorge Cañarte Alcívar2-3-4
1Estudiante de la Escuela de Laboratorio Clínico. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo
– Manabí – Ecuador
2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí –
Ecuador
Resumen.
Los HLA son proteínas que ayudan al sistema
inmunitario del cuerpo a diferenciar entre sus
propias células y sustancias extrañas o dañinas,
fueron descubiertas en el año 1958 por el
científico francés y Premio Nobel de Medicina Jean
Dausset.
El sistema HLA se localiza en el brazo corto del
sexto par de cromosoma donde se encuentran los
genes de histocompatibilidad que codifican las
moléculas HLA de clase I y las moléculas HLA de
clase II, y que estan situadas en la superficie de casi
todas las células nucleadas del organismo
humano.
Con el descubrimiento del complejo mayor de
histocompatibilidad humano (HLA) o antígeno
leucocitario humano se abrieron nuevos caminos
relacionados con la compatibilidad y el rechazo en
los trasplantes de órganos.
Palabras claves.
Antígeno leucocitario humano, HLA,
histocompatibilidad, respuesta inmune,
polimorfismo.
Introducción.
Los genes del antígeno leucocitario humano (HLA)
son cruciales en la regulación del sistema inmune
ya que codifican para el complejo principal de
histocompatibilidad (MHC) que consiste en
proteínas de la superficie celular que controlan la
respuesta inmune adaptativa (1).
Las moléculas HLA son estructuralmente
altamente polimórficas y se expresan como
heterodímeros en la superficie celular.
El papel esencial de las moléculas HLA es la
inducción y regulación de la respuesta inmune, la
presentación de péptidos antigénicos y el
reconocimiento por el linfocito T. El polimorfismo
de estas moléculas contribuye a la diversidad
biológica de la especie humana, que permite hacer
estudios poblacionales con marcadores asociados
a enfermedades y trasplantes (2).
Al antígenos leucocíticos humanos (HLA), se lo
denominó leucocítico porque los anticuerpos se
estudiaron uniendo leucocitos de otros pacientes,
y antígenos porque estás moléculas eran tratadas
por anticuerpos. Se demostró que la herencia de
alelos HLA es un determinante importante para
que el paciente acepte o rechace el injerto, de ahí

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que las personas de una misma familia sean
compatibles con trasplantes. Y se llegó a entender
que los genes que son capaces de establecer el
destino de los tejidos injertados son homólogos a
los genes H-2 identificados por primera vez en los
ratones y esto se lo llama genes del MHC (3).
¿Cómo se heredan los genes HLA?
Estos genes se heredan en bloques o en haplotipos
de padres a hijos, de acuerdo con las leyes
mendelianas de la herencia, cada hijo hereda en
bloque la combinación de genes HLA materno y
paterno. Cada célula del organismo posee un
haplotipo paterno y otro materno excepto las
células germinales. Estos genes se expresan de
forma codominante, por cada locus HLA, el hijo
hereda un alelo de la madre y otro del padre, por
lo que ambos haplotipos de los padres se expresan
(2).
Sistema HLA y la respuesta inmune normal
La función básica del sistema inmune en los
humanos incluye la generación de respuestas a
diferentes tipos de organismos, como las bacterias
y los virus. La suma de todas estas respuestas
representa el repertorio del sistema inmune, el
cual puede analizarse en términos de los dos tipos
básicos de respuestas: la humoral, que implica la
activación de los linfocitos B, con la consiguiente
formación de anticuerpos, y la celular, que incluye
la activación y las respuestas efectoras de
citotoxicidad específica, que resultan en la
destrucción de la célula blanco por el linfocito T
citotóxico (Tc). La activación de los dos tipos de
células, T y B, depende de la acción de otro
linfocito T, el T cooperador (helper, Th). Por lo
general, el linfocito Th se activa al fijar varios
determinantes antigénicos presentes sobre las
células presentadoras de antígenos, como los
macrófagos, lo que inicia la respuesta inmune
normal (4).
Estructura de la molécula HLA
El estudio de la estructura primaria y cristalina de
las moléculas de histocompatibilidad permite
dividirlas en dos grandes grupos de moléculas HLA
de clase I y HLA de clase II, con características
estructurales similares consideradas de gran
importancia para comprender su unión al péptido
y el reconocimiento por parte de los linfocitos T,
pero con funciones distintas (2).
HLA clase I
Las proteínas HLA clase I se expresan en la
superficie de todas las células nucleadas pero en
grados variables. Se componen de una cadena
pesada de membrana trans con tres dominios
extracelulares (α 1–3) y cadena ligera de β2 -
microglobulina (β2m). En general, una molécula
de clase I tiene una estructura terciaria similar a la
inmunoglobulina, siendo la mayoría de los
dominios extracelulares la ubicación de casi toda
la variabilidad alélica de aminoácidos. La función
normal de las proteínas HLA clase I es una
presentación de péptidos de proteínas
intracelulares expiradas o defectuosas y péptidos
de virus invasivos desde el interior de la célula
hasta el receptor de células T (TCR) en CD8 +Las
células T (a menudo citotóxicas) conducen a
mecanismos inmunes que destruyen la célula. Las
proteínas HLA también interactúan con los
receptores inhibidores de la muerte (KIR)
expresados en la superficie de las células asesinas

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naturales (NK), lo que a menudo conduce a la
inhibición de la actividad de las células NK (5).
A las moléculas HLA de clase I se unen péptidos de
proteínas intracelulares procesadas en el
citoplasma de las células presentadoras de
antígenos por estructuras llamadas proteosomas.
En el retículo endoplásmico ocurre el
acoplamiento del péptido y una vez formado el
complejo péptido – molécula HLA de clase I, se
transporta a la membrana celular (2).
HLA clase II
Las moléculas HLA de clase II poseen dos cadenas,
α y β muy similares en tamaño y muy variables en
sus dominios extracelulares α-1 y α 2 y β 1 y β 2,
pues conforman el sitio de unión a los péptidos, al
igual que las moléculas HLA de clase I (6). Los
dominios α1 y β1 son los más polimórficos (aquí es
donde radica el polimorfismo de la molécula HLA
de clase II) y forman una hendidura profunda (2).
Las moléculas de histocompatibilidad clase II se
encuentran en la mayoría de las células
inmunocompetentes (células dendríticas,
linfocitos B, macrófagos y linfocitos T activados)
(6).
A las moléculas HLA de clase II se unen péptidos
de proteínas extracelulares endocitadas por las
células presentadoras de antígenos. Una vez que
se reconoce el antígeno, se internaliza en el
endosoma unido a un lisosoma proveniente del
retículo. En este compartimiento ocurre la unión a
la molécula MHC de clase II previamente formada
en el retículo endoplásmico. La interacción de las
moléculas HLA, el antígeno ya procesado en forma
de péptido, las moléculas correceptoras CD4 o
CD8 y el receptor de linfocitos T constituyen las
bases del reconocimiento antigénico por parte de
las células T. (2)
Localización tisular de las moléculas HLA de clase I
y HLA de clase II
Las moléculas HLA de clase I se expresan en casi
todas las células nucleadas del organismo. La
localización de las moléculas HLA de clase II es más
restringida, son glicoproteínas insertadas en la
membrana de las células presentadoras de
antígeno (macrófagos, células dendríticas y células
B) (2).
Genes HLA no clásicos
Además de HLA-A, B, C, DR, DQ, DP, todas las
demás moléculas de HLA se agrupan como "no
clásicas". Existen algunas diferencias notables
entre las proteínas HLA clásicas y no clásicas y sus
genes, con respecto a las funciones, la expresión y
el polimorfismo.
HLA-E se expresa en la superficie de
prácticamente todas las células normales y
desempeña un doble papel inmunorregulador en
las respuestas inmunes innatas y
adaptativas. Puede presentar secuencias
derivadas de patógenos, que provocan respuestas
específicas de linfocitos T, pero la función más
conocida de HLA-E es la modulación de las
respuestas de células NK. HLA-E se une a péptidos
derivados de la secuencia señal de las moléculas
de HLA Ia, que señala indirectamente la expresión
de HLA de clase I, protegiendo las células sanas
contra la lisis por las células NK, o permitiendo la
lisis de las células infectadas por las células NK

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cuando la expresión de HLA Ia es anormalmente
baja o ausente (7).
Función de las moléculas HLA de clase I y HLA de
clase II
El sistema inmune debe distinguir entre lo propio
y lo ajeno. Esta discriminación crucial se obtiene a
través de las moléculas HLA de clase I y clase II que
juegan un papel importante en el control de la
respuesta inmune mediante el proceso conocido
como restricción del MHC. Los linfocitos T CD8+ y
T CD4+ solo pueden reconocer un péptido
“antigénico” si este está unido a una molécula HLA
propia, por eso el patrón de expresión de los
antígenos HLA en los diferentes tipos celulares
guarda relación con las funciones de cada una de
estas subpoblaciones linfocitarias (2).
Tipaje y fundamento
Al análisis que se realiza en el Laboratorio de
Inmunología para conocer el tipo de moléculas de
histocompatibilidad o los alelos génicos de un
determinado individuo, se le denomina tipaje HLA.
Este tipaje se hace utilizando bien métodos
serológicos o de biología molecular (genéticos), ó
ambos si se requiere (6).
El tipaje HLA en trasplante es una técnica
necesaria para conocer los antígenos HLA
compatibles, de riesgo, o incompatibles, entre
donante y receptor. Puede determinarse
mediante serología, pero los avances tecnológicos
desarrollados en los últimos años han llevado
fundamentalmente al tipaje basado en técnicas de
biología molecular. El estudio genético del sistema
HLA se puede realizar a nivel de antígeno (baja
resolución) o a nivel de alelo (alta resolución)
dependiendo del tipo de trasplante. en el caso del
trasplante renal, es suficiente con realizar el tipaje
de baja resolución. sin embargo, en el trasplante
de progenitores hematopoyéticos, es preciso el
tipaje de alta resolución con el fin de evitar el
rechazo y la enfermedad de injerto contra
huésped. Dentro de las técnicas de biología
molecular podemos realizar tipaje HLA con
cebadores específicos de secuencia (SSP), con
sondas de oligonucleótidos (SSO), o bien se puede
realizar un tipaje basado en la secuencia (SBT) (8).
El HLA y el trasplante
La introducción de la compatibilidad en los
antígenos leucocitarios humanos (HLA) en la
selección de los injertos para trasplante renal ha
mejorado la sobrevida y el pronóstico del órgano
trasplantado, a corto y largo plazo (9).
En el caso del trasplante renal, la determinación
de los antígenos HLA en donante y receptor es
obligatoria, dada la relación incuestionable entre
su compatibilidad y la evolución del injerto con
independencia de cualquier otro factor: la
supervivencia del injerto a largo plazo disminuye
cuanto mayor es el número de incompatibilidades
HLA. El tipaje HLA solía determinarse mediante
métodos serológicos pero cada día más se
imponen los métodos moleculares que permiten
una mayor definición a nivel alélico, lo cual cobra
especial relevancia en el manejo del rechazo
humoral (10).
Compatibilidad HLA entre el donante y el receptor
Una vez obtenido el tipaje HLA del donante y del
receptor se puede definir el grado de
compatibilidad HLA entre ambos. A mayor

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compatibilidad (número de identidades) menor
riesgo de respuesta inmune del receptor contra el
órgano [10]. El número de incompatibilidades del
donante que se introducen en el receptor con el
órgano (antígenos no compatibles) es importante
porque definirá el riesgo y el tipo de sensibilización
humoral contra el donante en caso de que se
produzca.
En general se persigue la compatibilidad en los loci
A, B y DR (y está introduciéndose el de C y DQ) a
nivel genérico pero no alélico. Las principales
razones son:
• Escaso tiempo entre la extracción del órgano y el
trasplante para poder hacer un tipaje de mayor
resolución.
• El número de pacientes en lista de espera es
suficientemente bajo como para conseguir
encontrar suficiente número de receptores
compatibles a nivel alélico.
• No se ha demostrado hasta ahora que incluir la
compatibilidad de otros loci (C, DQ y DP) mejore
los resultados a largo plazo (10).
Seguimiento postrasplante
Tras el trasplante renal, la aparición de
anticuerpos anti-HLA específicos contra alguno de
los antígenos del donante (anticuerpos específicos
de donante [DSA]) es uno de los criterios, junto
con los datos histológicos de la biopsia renal, para
el diagnóstico del rechazo mediado por
anticuerpos o rechazo humoral (agudo o crónico),
una situación que se diagnostica cada vez con más
frecuencia, por lo que dichos anticuerpos deben
buscarse específicamente en los pacientes en los
que se sospeche este diagnóstico. Las técnicas de
fase sólida permiten obtener los resultados de
manera rápida, lo que resulta esencial para tomar
decisiones terapéuticas (10).
Conclusiones.
El antígeno leucocitario humano (HLA) forma
parte del complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC) y por ende de nuestro sistema immune,
presentando polimorfismo y es capaz de
identificar las células propias de los agentes
extraños en nuestro cuerpo y así señalarlos para
su posterior destrucción.
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