Este documento resume las opciones de tratamiento disponibles para el cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (mCRPC). Antes de 2010 había pocas opciones, pero ahora hay 5 categorías de tratamiento: inmunoterapia, terapia hormonal, quimioterapia, terapia con radionucleidos y agentes para los huesos. Cada tratamiento se discute brevemente con detalles sobre los ensayos clínicos que demostraron su eficacia para mejorar la supervivencia de los pacientes.

1. INTRODUCCIÓN AL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE PRÓSTATA
RESISTENTE A LA CASTRACIÓN (CRPC)
Antes de 2004,una vez que un hombre con cáncer de próstata
avanzado en tratamiento de privación de andrógenos (ADT)no
había opciones terapéuticas que se han demostrado para prolongar
la supervivencia.
Docetaxel,aprobada en 2004 era el único tratamiento para ofrecer
beneficiosde supervivencia hasta el año 2010.Desde 2010,varias
terapias han sido aprobados para mejorar la supervivencia y tratar
los síntomas del cáncer de próstata metastásico resistente a la
castración (mCRPC). Estos representanlas 5 categorías en función
de sus modos de acción: la inmunoterapia, terapia hormonal,
quimioterapia, terapia con radionúclidos y agentes de hueso dirigido
a prevenir o retrasar los eventos relacionados con el esqueleto.
Casi todos los hombres diagnosticados concáncer de próstata hoy
sobrevivirán más allá de 5 años. Más del 90% son diagnosticados
con cáncer localizado o regional en la presentación.[Hojas de datos
SEER Stat: cáncer de próstata] El objetivo del tratamiento es
mantener un nivel de castración de testosterona. Los hombres que
desarrollan la enfermedad resistente a la castración, en el que el
cáncer progresaa pesar de un nivel de castración de testosterona,
son el foco de esta actividad.
Antes de 2010,había limitado las opciones terapéuticas para los
pacientes con mCRPC. Hoy en día, tenemos 5 terapias para tratar
la enfermedad de cáncerde próstata en estos pacientes.Aquí
resumimos cada uno de esos y incluimos los resultados de los
ensayos clínicos pivotales. En muchos casos,los ensayos se
centraron en pacientes con enfermedad avanzada y fracasó la
quimioterapia, lo que llevó al pequeño beneficio adicional para la
supervivencia. A partir de estas terapias anteriormente
proporcionados mayor impacto sobre la supervivencia. La mayoría
de estas terapias se adaptan fácilmente a la clínica del urólogo.
Inmunoterapia: Sipuleucel-T
Sipuleucel-T es una inmunoterapia celular autóloga. Está indicado
para el tratamiento de asintomática o mínimamente sintomática
mCRPC.[Provenge PI 2014]El tratamiento con sipuleucel-T
comienza con leucoféresis,donde las células mononucleares de

2. sangre periférica,incluyendo células presentadoras de antígeno y
células T, se obtienen a partir del paciente. Estas células se incuban
durante 36 a 44 horas con PA2024,una proteína de fusión que
consiste en la fosfatasaácida prostática / factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrófagos,vuelven a infundir más de 60
minutos por infusión IV. Este proceso generalmente se repite 2
veces en intervalos de 2 semanas para un total de 3 dosis. En
cuanto a las advertencias y precauciones de un médico debe saber
que las reacciones de fase aguda con fiebre o escalofríos,similar a
una reacción de transfusión de sangre, pueden ocurrir. Otros
efectossecundarios más comunes incluyen fatiga, dolorde espalda,
náuseas, dolor en las articulaciones y dolorde cabeza. También se
han observado síncopey la hipertensión. Uno debe tener
precaución en pacientes con factores de riesgo de eventos
tromboembólicos. Despuésde cada infusión, los pacientes deben
ser monitorizados durante 30 minutos. Los pacientes con
afeccionescardíacas o pulmonares debenser estrechamente
monitorizados. Cuando se administra sipuleucel-T en pacientes con
catéteres centrales venosos los médicos debenvigilar de secuelas
infecciosas. Los expertos en cáncer de próstata explican que en
este caso las infecciones en pacientes con catéteres venosos
centrales observados en los ensayos clínicos con más
probabilidades estabanrelacionados con la inexperiencia con los
catéteres o todo el procesoy no debido a sipuleucel-T.Sin
embargo,es importante hacer un seguimiento para éstos. Los
acontecimientos adversos más frecuentes,conuna incidencia
mayor que o igual al 15% son escalofríos,fatiga, fiebre,dolor de
espalda, náuseas, dolor de las articulaciones, y dolorde
cabeza. [Provenge PI 2014]
El ensayo IMPACT (N = 512) demostró que sipuleucel-T mejorala
supervivencia en una mediana de 4,1 meses en los pacientes con
mCRPC y un mínimo o ningún dolor y sin enfermedad visceral
( Figura 1 ). [Kantoff 2010;Schellhammer 2013]
Las nuevas terapias general
Las terapias hormonales:La abirateronay Enzalutamida
Abiraterona y Enzalutamidaacto al afectar los niveles
hormonales. Abiraterona es un inhibidor de 17-hidroxilasa que se

3. utiliza en combinacióncon prednisona (para bloquear el aumento
compensatorio enla hormona adrenocorticotrópica[ACTH] debido a
la reducciónde cortisol)para tratar mCRPC. [Zytiga PI 2015]Se
dosificacomo 1,000 mg (cuatro 250 mg comprimidos)administrada
por vía oral una vez al día con el estómago vacío en combinación
con prednisona 5 mg administrados por vía oral dos veces al día. La
administración con alimentos puede aumentar la absorciónde hasta
10 veces. Se debe utilizar con precaución en pacientes con
antecedentes de enfermedad cardiovascular. Los médicos deben
comprobarlas interacciones entre medicamentos,debido alos
efectosde abiraterona en algunas enzimas CYP. Cuando se
administran los médicos deabiraterona debenmedir la presión
arterial y los niveles de potasio en la línea base y mensuales con el
cheque añadido para la retención de líquido en el futuro. Los
médicos debenmonitorear los síntomas y signos de insuficiencia
suprarrenal. Las pruebas de función hepática, debenir seguidos
mensualmente y, si se ve afectada la función hepática, abiraterona
debencelebrarse y se reanuda a una dosis más baja, si se tolera,
una vez que las pruebas de función hepática se han
normalizado. Los eventos adversos más comunes (≥10%) son
fatiga, hinchazón de las articulaciones o malestar, edema, sofocos,
diarrea, vómitos,tos, hipertensión, disnea, infeccióndel tracto
urinario, y de la contusión. [Zytiga PI 2015]
Abiraterona se estudió en pacientes post-docetaxelen el PUMA-
301 (N = 1195)ensayo de fase 3. Este ensayo demostró modesta
mejoríaestadísticamente significativa en la mediana de la
supervivencia global (abiraterona + prednisona: 15,8 meses;
placebo + prednisona:11,2 meses; p<0,0001)( Figura 2 ). [Fizazi
2012]
El juicio PUMA-302 (N = 1088)evaluó abiraterona en pacientes que
no habían recibido previamente quimioterapia. [Ryan 2015]Se
encontró que la mediana de supervivencia global fue

4. significativamente mejorada; abiraterona 34,7 meses frente a 30,3
meses, p = 0,0033)( Figura 3).
Enzalutamida esun inhibidor del receptorde andrógenos se indica
para el tratamiento de mCRPC. Se dosificacomo 160 mg (cuatro
cápsulas de 40 mg) por vía oral una vez al día. [Xtandi PI 2014]Los
pacientes debentragar cápsulas enteras. Los alimentos no afectan
la absorción,por lo Enzalutamida puede tomarse en cualquier
momento. Cuando se administra Enzalutamida en los pacientes
tratados con warfarina, los médicos debenvigilar la relación
internacional de normalización (INR) / tiempo de protrombina. Los
eventos adversos más comunes (≥10%) son astenia / fatiga, dolor
de espalda, disminución del apetito, estreñimiento, artralgias,
diarrea, sofocos,infeccióndeltracto respiratorio superior, edema
periférico,disnea, dolormusculoesquelético,pérdidade peso,dolor
de cabeza, hipertensión, y mareo / vértigo. [Xtandi PI 2014]Los
médicos debenser conscientes de que Enzalutamida está en una
clase de fármacos que reduce el umbral convulsivo, aunque las
convulsiones eran poco frecuentes,tanto en ensayos de fase 3; que
se produjeronen el 0,9% de los pacientes que previamente
recibierondocetaxely en el 0,1% de los pacientes que estaban sin
quimioterapia previa. Sin embargo,aquellos con antecedentes de
convulsiones o de otros fármacos que puedendisminuir el umbral
de convulsiones no eran elegibles parael ensayo.
El ensayo AFFIRM(N = 1199)incluyó pacientes que habían
recibido tratamiento con docetaxelantes. Se demostró que los
pacientes tratados con Enzalutamida tuvieron una supervivencia
media de 18,4 meses frente a 13,6 meses para los tratados con
placebo, P <0,001 ( Figura 4 ).[Scher 2012].
El juicio PREVALECERÁ (N = 1717)incluyó pacientes que no
tenían o síntomas mínimos y que no habían recibido quimioterapia
previa. La supervivencia global y la supervivencia libre de
progresiónradiográficafueron criterios de valoración co-
primarios. Los hombres tratados con Enzalutamida tenían una

5. mediana de supervivencia global de 32,4 meses frente a 30,2
meses para el placebo, p <.001.No se alcanzó el tiempo medio
hasta la progresiónde la enfermedad conEnzalutamida; que fue de
3,9 meses en el grupo placebo ( P <.001;Figura 5 ). [2014]
Cerveza
Quimioterapia:Cabazitaxel
Cabazitaxel es un inhibidor de microtúbulos indicado en
combinacióncon prednisona para el tratamiento de pacientes con
mCRPC previamente tratados con docetaxel. [JEVTANA PI
2014]Se administra como una infusión IV (25 mg / m 2 ) cada 3
semanas, en combinacióncon prednisona oral 10 mg administran
diariamente. Los médicos debenserconscientes de que la toxicidad
hematológicaes más significativo y se han reportado muertes
neutropénicos. Hipersensibilidad grave (incluyendo rash / eritema, la
hipertensión, y broncoespasmo)puede ocurrir; así cabazitaxel no
debe ser utilizado en pacientes con una historia de cabazitaxel
grave o polisorbato-80 hipersensibilidad. Los efectos
gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, y diarrea son
comunes. Insuficienciarenal, incluyendo fatal, se ha
informado.Cabazitaxel no debe administrarse a pacientes con
insuficiencia hepática que es probable que se incrementaron las
concentraciones de drogas ya que se metaboliza en el hígado. Los
médicos debencontrolar los hemogramas semanales durante el
ciclo 1 y antes de cada dosis de cabazitaxel. Los pacientes de 65
años de edad y mayores tienen un mayor riesgo de neutropenia
febril. El (≥10%) más común de grado 1 a 4 eventos adversos
fueron anemia, leucopenia,neutropenia, trombocitopenia, diarrea,
fatiga, náuseas, vómitos, estreñimiento,astenia, dolor abdominal,
hematuria, dolor de espalda, la anorexia, la neuropatía periférica,
pirexia, disnea, disgeusia,tos, artralgias, y la alopecia. [JEVTANA
PI 2014]
Dr. Higano, que utiliza cabazitaxel en su práctica, sugiere que la
insuficiencia renal observado en los ensayos fue probablemente

6. relacionado con la enfermedad subyacente y la infecciónen lugar
de directamente relacionada con cabazitaxel. También afirmó que la
neutropenia febril en la práctica no es tan grave como los datos del
estudio sugieren.
En un ensayo fundamental, cabazitaxel demostró una clara ventaja
de supervivencia en pacientes que habían fracasado o ha
progresado despuésde docetaxel (N = 755). La mediana de
supervivencia fue de 15,1 meses en el grupo de cabazitaxel y 12,7
meses en el grupo de mitoxantrona, ( P <0,0001)( Figura 6 ). [De
Bono 2010]
Terapia con radionucleidos:radio-223
Radium-223 es una partícula emisores alfa agente terapéutico
radiactivo indicado para el tratamiento de pacientes con CRPC con
metástasis ósea sintomática, y sin metástasis viscerales
conocidos. [Xofigo PI 2013]Se dosificóa 50 kBq (1,35 microcurios)
por kilogramo de peso corporal , dada a intervalos de 4 semanas
durante 6 inyecciones. En los ensayos clínicos,se observó anemia
grado 3/4 en el 6% de los pacientes,trombocitopeniaen el 3%, y la
neutropenia en el 2%. Los médicos debenmedir los conteos
sanguíneos antes de iniciar el tratamiento y antes de cada
dosis. Los pacientes con reserva medular comprometidadebenser
estrechamente monitorizados. Las reacciones adversas más
comunes de drogas (≥10%) en los pacientes tratados con radio-223
fueron náuseas, diarrea, vómitos (relacionado con la excreción
intestinal de radio), y edemaperiférico. [PI Xofigo 2013]
Radio-223 se ha estudiado en el ALSYMPCA estudio de fase 3 en
pacientes sintomáticos (n = 921) que recibierondocetaxelantes
(57%) o no eran adecuados (43%) para recibir docetaxel.Radio-223
produjo una mejora de la supervivencia global media (14,9 meses)
en comparacióncon el mejor tratamiento de soporte (11,3
meses, P <0,001)( Figura 7 ). [Parker 2013]

7. Directrices de la NCCN
La NCCN es un grupo de 26 centros integrales de cáncer en los
Estados Unidos que mantienen y actualizan periódicamente las
directrices de tratamiento para la mayoría de los cánceres. En los
pacientes con CRPC, la NCCN recomienda elmantenimientode
los niveles de castraciónde testosterona. [Mohler2014]En los
pacientescon CRPC y metástasis óseas,denosumaby ácido
zoledrónico ambosson compatibles con la evidenciade nivel 1
para prevenir o retrasar los eventos relacionadoscon el
esqueleto.[Mohler 2014 ]
Al principio del curso de mCRPC,las guías de la NCCN sugieren
que los hombres que son asintomáticos o con síntomas mínimos y
sin metástasis viscerales consideransipuleucel-T,especialmente
aquellos con un buen estado funcional (ECOG 0-1) y se estima que
la esperanza de vida de> 6 meses.[Mohler 2014]El siguiente paso
de las guías de la NCCN divide a los pacientes en función de si hay
o no metástasis viscerales. Sin embargo,las opciones de
tratamiento para ambos grupos, la mayoría con evidencia de nivel 1
para el beneficio de supervivencia, incluyen Enzalutamida,
abiraterona,y docetaxel. Sólo hombres sintomáticossin
metástasis visceralesdebenser tratados con radio-223.
Mientras que las guías de la NCCN incluyen la manipulación
hormonal secundaria con agentes tales como ketoconazol o
antiandrógenos tales como la bicalutamida para los hombres sin
metástasis viscerales, el uso de hormonas de segunda línea con
ningún beneficio de supervivencia han caído sobre todo en el
camino en los Estados Unidos.
Una vez que uno de los agentes de nivel-1 ha sido utilizado, las
guías de la NCCN presentan una cuadrícula complicadade
opciones,dependiendode lo que la droga fue utilizado por primera
vez. [Mohler 2014]Los agentes hormonales restantes son todas las

8. opciones y las mismas consideracionesse aplican a radio-223 . El
nuevo agente principalen esta categoríaes cabazitaxel,que
debe ser secuenciadodespuésde docetaxel.
Las guías de la NCCN se actualizan anualmente y conforme alo
solicitado por los patrocinadores cuando los nuevos datos de nivel 1
que se disponga. Si bien las directrices apuntan a opciones de
tratamiento-1 nivel, hay muchos factores que debentenerse en
cuenta en la decisiónde tratamiento. Ninguna de las directrices
recomendarla secuenciaadecuada de estos agentes, ya que no
existen datos basados en la evidencia disponible para apoyar
dichas recomendaciones en este momento.
Lo que las directrices(y no lo hacen)Cuéntenos
Directrices ASCO
Directrices de la ASCO son mucho menos reconocidos entre los
urólogos. Estas guías consideranlos beneficios de calidad de
vida a las opcionesterapéuticas paramCRPC.[Basch 2014]Al
igual que las guías de la NCCN, directrices de la ASCO apoyan la
necesidad de mantener la privaciónde andrógenos.La lista de
directrices de la ASCO abiraterona, Enzalutamida, el radio-223 y
docetaxelcomo los tratamientos que tienen beneficios para la
supervivencia y la calidad de vida. Tanto sipuleucel-T y se
cabazitaxel una puntuación más baja, con el beneficio de
supervivencia pero el beneficio "no está claro" calidad de
vida. Algunos expertos en la comunidad de cáncer de próstata no
están de acuerdo, sin embargo. Por ejemplo,en un análisis post
hoc, sipuleucel-T se ha demostrado que el tiempo de retardo de
primer uso de opioides.[Pequeño 2014]Cabazitaxelha
demostrado ser equivalentes en términos de alivio deldolor a
la mitoxantrona,que fue aprobado por su beneficio paliativo. [ Bahl
2013]Por otra parte, la experiencia clínica con cabazitaxelha

9. demostrado clarasmejorasen los síntomas del paciente,tales
como la anorexia,fatiga y pérdidade peso.
Asociación UrológicaAmericana (AUA) Directrices
Entre los urólogos,las directrices AUA para CRPC son los más
comúnmente reconocido.[Cookson2015]Estas directrices destacan
6 tipos de pacientes índice con las recomendacionesterapéuticas
para / contra, estándares y opciones previstas para cada
uno. [Cookson2015]Hay una serie de opciones conel nivel-1
pruebas para los pacientes con mCRPC de acuerdo con las
directrices de la AUA. Es interesante observar que a partir de la
redacciónde esta monografía,no se recomiendanterapiaspara
el paciente con CRPC no metastático (índice de paciente 1) y las
opciones de que dispone son todos los medicamentos de primera
generación. Es probable que habrá algunas recomendacionesen
futuras actualizaciones de referenciadebido a que hay varios
estudios clínicos en curso o previstas en relación con el paciente
CRPC no metastático.
Un resumen de los pacientes índice se proporcionaa
continuación. Las secciones de casos futuros de esta actividad
proporcionandetalles de cada uno de los pacientes índice.
 no metastásico CRPC
 Índice de paciente 1: no metastásico CRPC
 mCRPC,n Antes Docetaxel
 Índice de paciente 2: asintomáticos o con síntomas mínimos
 paciente índice 3: sintomática, buen estado general
 paciente índice 4:, un estado de actividad sintomática
 mCRPC,DocetaxelAntes
 paciente índice 5: buen estado general
 paciente índice 6: un estado de actividad

10. Lo que las directrices(y no lo hacen)Cuéntenos
Limitacionesde orientacióny decisionesen la Clínica
Una limitación clave de las directrices AUA, la NCCN y ASCO es
que no detallan qué opciónterapéutica para elegir para un paciente
en particular.
El concepto de usar combinaciones de estas terapias está siendo
considerada,pero los datos disponiblesaún tiene que ser recogidas
y publicadas. Se anima a los médicos aconsiderar los ensayos
clínicos para ayudar a clarificar las futuras recomendaciones de
tratamiento.
Hay muchas variables que afectan las decisionesde tratamiento en
la clínica ( Tabla 1 ).Manteniendo esto en mente ayudará a
asegurar que el cuidado de un paciente está optimizado.
Tabla 1: Variables a consideraral elegir la mejor opción
terapéutica paraun paciente con mCRPC
1.la disponibilidad de medicamentos--Latolerancia a los
tratamientos previos
2.la disponibilidad de ensayos clínicos--Cargade la enfermedad
3.Estado funcional, la edad, comorbilidades--localizaciónde la
enfermedad (hueso,hígado, etc.)
4.evaluaciones de laboratorio (WBC,plaquetas, función hepática)--
Ritmo de la enfermedad
5.Los lugares y grado de los síntomas--la progresiónsistémicao
focal
Respuesta/ resistenciaa tratamientos previos--Fenotipo(adeno /
anaplásico / neuroendocrino)las preferencias delpaciente
Los objetivos del tratamiento del cáncer de próstata son de
controlar, y eliminar idealmente manifestaciónde la enfermedad,y
para prevenir o retrasar futuras manifestaciones de la enfermedad.
En la evaluación de un paciente con mCRPC,el urólogo puede
utilizar varias herramientas que ayudarán a clasificar al paciente
dentro de las directrices AUA.

11. Grado de actividad se relacionacon el bienestar generalde un
paciente y su capacidad para elautocuidado.El Eastern
CooperativeOncologyGroup (ECOG)estado funcionalse
utiliza comúnmente en los ensayos clínicosy se puede utilizar
fácilmente en la práctica clínica.Esta escala de 6 puntos (0 a 5)
describe el paciente que tiene un buen estado funcional(0-2)
en comparacióncon un paciente con mal estado funcional(≥3).
[Oken 1982]
El Brief Pain Inventoryestá disponible paralos médicos en
línea y se utiliza comúnmente en ensayos clínicospara
mCRCP. [NPCRC] La puntuación media clasifica a los
pacientesen asintomática (≤1 punto),con escasa
sintomatología (2-3 puntos),y sintomático (≥ 4 puntos ). Es
importante tener en cuenta que los médicos pueden necesitar
utilizar más pistas para evaluarlos síntomas más allá del dolor,
como la pérdidade peso y fatiga. Por otra parte,un paciente no
puede quejarsede síntomas que los médicos lo tenga en
cuenta.
Los urólogosque tratan a pacientes con mCRPC deben hacer
un esfuerzo concertado paramantenerse aldía con los
requisitosde seguimiento con cada terapia.Un ejemplo es el
de preparar y actualizar continuamente una mesa de
seguimiento para ayudaral personalde guía ( Tabla 2 ). [2015
Shore BJU Int] Cada terapia pueden tener diferentes requisitos
tanto si se especificanen la etiqueta o que se requierenpara el
reembolso.En general,aunqueestas terapias tienen algunas
preocupacionesde seguridad paratener en cuenta,con buena
vigilancia y el mantenimiento de nivelesbajos de testosterona,
estas nuevas terapiasson generalmentebien tolerada y son
muy impactanteen la prolongación de la vida.
Tabla 2: Ejemplo de Requerimientos de monitoreo gráfico que
urólogo puede prepararse para su Clínica [2015 Shore BJU Int]
Cuidado delurólogo:Un viaje Basadoen Casos A través de la
progresión de la CRPC
Caso 1

12. Un hombre de 70 años de edad que reciben terapia de privación de
andrógenos (ADT) durante varios años ha comenzado a tener un
aumento del PSA que se ha duplicado desde 5 ng / ml a 10 ng / ml
en los últimos 6 meses.
En este caso,se supone que el paciente estaba completamente
trabajó inicialmente y se encontró que solamente el fracaso
bioquímico. Ahora que él está fallando ADT,el siguiente paso
apropiadosería la de obtener una gammagrafía óseadebido a
la aparición de la enfermedad metastásica representaun punto
clave en el que muchas de las terapias más nuevas se
indican.[Cookson2015]
Es útil para evaluarel nivel de testosteronaen suero cuando el
PSA comienza a aumentar,ya que existe la posibilidad de que
podría ser elevaday sin supresiónsuficiente,el paciente no
puede cumplir con la definición de la enfermedadresistente a
la castración. Estos pacientes puedennecesitar la hormona
luteinizante (LHRH) agonista de la hormona liberadora luteinizante
reanuda si el nivel de testosteronano se castran.
La realización de una gammagrafíaósea en este paciente es
importante. En los estudios clínicos 21% a 37% de los pacientes
que se creía no tener metástasis óseas se descubrió que tenía
cuando evaluado. [Berruti 2005;Crawford 2014;Yu 2012]El grupo
RADAR recomienda realizarla gammagrafía ósea inicialen
pacientesCRPC no metastásicos cuando elnivelde PSA es ≥ 2
ng / ml. [Crawford 2014]Entonces,si deben llevarse a cabo,las
exploraciones negativasrepetidascuando el PSA llega a 5 ng /
ml, y cada vez que los niveles de PSA dobles (en base a un
programa de pruebas de PSA de 3 meses). Es importante tener en
cuenta, y puede ser la pena señalar a los pacientes,que cuando los
niveles de PSA comienzan a elevarse, mientras que en dosis
eficaces de ADT,hay un potencial de metástasis. Los mismos
niveles de PSA anteriores a ADT no representan los mismos
hechos subyacentes.
Suponiendo que las exploraciones son negativas en este caso de
un paciente, que le califica como un paciente índice 1 de acuerdo

13. con las directrices AUA ( Figura 8 ). [Cookson2015]La
recomendaciónes la observacióny ADT continua.
En los pacientes que no están dispuestos a aceptar la observación,
los antiandrógenos de primera generación o inhibidores de la
síntesis de andrógenos,tales como ketoconazol ademásde los
esteroides son opcionesdisponibles.La quimioterapia sistémica
y la inmunoterapia no se recomiendafuera del contexto de ensayos
clínicos. [Cookson2015]El uso de nuevas terapias para el paciente
CRPC no metastático pronto puede ser una opción ya que muchos
de estos agentes están en ensayos de fase 3 en que el paciente no
metastásico (véase más adelante ). Los resultados del ensayo
IMAAGENRecientemente se han presentado. [Ryan 2015]Este
ensayo de fase2 se evalúa el uso del inhibidor de la biosíntesis
de andrógenos,acetato de abiraterona más prednisonaen
comparacióncon prednisona en alto riesgo(valor de PSA ≥10
ng / ml o PSA tiempo de duplicación [PSADT]
≤ 10 meses en el cribado) pacientes CRPC no
metastásicos. TambiénEnzalutamida en comparacióncon
bicalutamida Recientemente se ha estudiado en la fase 2 STRIVE
ensayo, que incluyó a pacientes con CRPC tanto no metastásico y
metastásico. [Clinicaltrials.gov NCT01664923]Uncurso de fase 3
comparando Enzalutamida con el placebo,el estudio PROSPER,se
centra en los pacientes con . CRPC no metastático [clinicaltrials.gov
NCT02003924] Otros ensayos con terapias que permanecenen
desarrollo también están en marcha. [clinicaltrials.gov
NCT01946204;clinicaltrials.gov NCT02200614]
caso 2
Un hombre de 62 años que recibió ADT tiene una PSADT de 4
meses y se encontró que tenía metástasis solamente en linfáticos
para-aórticos y los ganglios retroperitoneales. Él es asintomático y
no ha tenido ningún tratamiento con docetaxelantes. Su estado de
rendimiento ECOG es bueno (0).
La mejor respuestaes sipuleucel-T.Este paciente no tiene
metástasis en los huesos por lo que no es un candidato ideal para

14. el radio-223 o la adición de denosumab. Los cuidados paliativos no
es una opcióndada probable que el paciente tiene un rendimiento
bueno y hay opciones terapéuticas disponiblesque pueden
prolongar su supervivencia. [Cookson2015]
Las terapias estándarindicadas en las directricesAUA para
este índice 2 pacientes incluyen abirateronamás prednisona,
Enzalutamida,docetaxel,o sipuleucel-T ( Figura 9 ). [Cookson
2015]Opcionalmente,las directrices AUA incluyenprimera
generación terapia antiandrógeno,ketoconazolmás esteroides,
u observación está disponible para elpacienteque no quiere o
no puede tener una de las terapiasestándar. Sin embargo,
algunos expertos en la comunidad, incluyendo el cáncer de próstata
Dr. Higano, oponerse a la utilización de estos fármacos de primera
generación que no se han demostrado proporcionarninguna ventaja
de supervivencia tan temprano en el curso de mCRPC. Además de
cualquiera de abiraterona o Enzalutamida puede ser considerado
después de sipuleucel-T;por lo que estas opciones de tratamiento
no son mutuamente excluyentes.
Figura 9: Directrices AUA CRPC:Índice de paciente 2
Sipuleucel-T aprovecha el sistema inmunológico del cuerpo para su
eficacia, por lo que idealmente se debe administrar a los pacientes
antes de la quimioterapia o la necesidad de dosis bajas de
prednisona se requiere en algunos otras opcionesde
tratamiento. Teniendo en cuenta que este paciente es asintomático
y tiene buen estado general, es probable que tenga un sistema
inmunológico saludable y apoyará una respuestaa sipuleucel-T.De
hecho, un análisis post-hoc del ensayo de impacto ha demostrado
que los hombres con el cuartil más bajo de PSA (≤22.1 ng / ml)
tuvieron el mayor beneficio para la supervivencia global, razón de
riesgo de 0,51 en comparacióncon 0,84 para el cuartil más alto de

15. PSA (> 134 ng / ml), que apoya el uso de esta terapia temprana en
el espectro mCRPC.[Schellhammer 2013]
Puede ser importante tener en cuenta que sipuleucel-T no es
probable que proporcione una disminución de PSA o mejoras en las
exploraciones. Por esta razón, puede ser difícilde evaluar sus
efectos. Muchos médicos familiarizados con el uso sipuleucel-T lo
utilizarán pronto en la secuenciade opciones y un plan para pasar
al siguiente nivel de PSA terapia si se duplica rápidamente o
progresiónse observa en las exploraciones de seguimiento.
caso 3
Un hombre de 62 años que recibió ADT tiene una PSADT 4 meses
y se encontró que tenían metástasis en hueso e hígado. Él es
sintomático, pero con buen estado de rendimiento ECOG (0-1) y ha
tenido ningún tratamiento previo con docetaxel.
De acuerdo con las directricesAUA un paciente con mCRPC
que es sintomático y tiene buen estado generaly sin
quimioterapia previa se ajusta el índice de perfil de paciente 3
( Figura 10 ).[Cookson2015]Hay 3 terapias estándarque sean
apropiados:abiraterona más prednisona,Enzalutamidao
docetaxel. Antes de la actualización de 2015 a los lineamientos,
Enzalutamida no fue catalogado como una opciónposible en los
pacientes antes de la quimioterapia; Sin embargo,la evidencia que
apoya su uso antes de la quimioterapia se había publicado en 2014
después de la versión directrices anteriores había sido puesto en
libertad. Por esta razón, muchos médicos puedenno estar
familiarizados con el uso de Enzalutamida en el paciente que ya no
ha recibido quimioterapia.

16. Topline resultados positivos de 2 estudios,se esfuerzan y el
terreno, recientemente se han presentado en la Reunión Anual
2015 de la AUA. [Sitio OncLive 2015;Penson2015;Shore 2015
AUA ResumenPII-LBA4]STRIVEinvestigado el uso de
Enzalutamida en pacientes con y sin enfermedad metastásica
conocido. [Penson2015]TERRENO investigó el uso de
Enzalutamida en pacientes sin quimioterapia
previa. [Clinicaltrials.govNCT01288911] Estos estudios ayudan
a caracterizar Enzalutamida a principiosde progresión de la
enfermedad y ayudaráa mejorar aún más las actualizaciones
futuras de referencia.
Dos de las opciones presentadas pueden ser apropiadas para
este caso,Enzalutamidao docetaxel. En la práctica clínica la
elección puedeser más de una decisión práctica.Enzalutamida
es un agente oral,mientras que el docetaxelse administra por
vía intravenosa.Aunque varía según la región, los protocolos de
atención puedensolicitar el uso de un agente CRPC antes de la
otra. El perfil de toxicidad también puede guiar lo que es mejor para
un paciente individual. Al decidircuál de las terapias que figuran en
las directrices AUA es apropiado,los urólogos se especializan en el
cáncer de próstata a menudo tendrán en cuenta: la edad del
paciente, predijo la supervivencia, fenotipo,PSADT rápida, y la
presenciao ausencia de la variante AR-V7 (que será discutido más
adelante) .
El paciente en este caso tiene la enfermedad visceral,que
puede ser propenso a la rápida progresión. El valor de PSA de
este caso no se le dio, pero una baja de PSA en el contexto de
la enfermedad diseminada puede causarmuchosclínicos para
mover directamente a la quimioterapia,como docetaxel. La
mayoría de los expertos estarían de acuerdo al seguimiento de
cerca a este paciente y un plan para el seguimiento de 1 mes más
que en 3 meses y las exploraciones repetidas cada 8 a 10
semanas.

17. Más allá de PSA y PSADT,hay marcadores que puedenayudar en
la evaluación de los urólogos mCRPC de los pacientes.Lactato
deshidrogenasaes un marcador conocido delcrecimiento
tumoraly se ha demostradoque se correlaciona con la
supervivencia globalen mCRPC. [Halabi 2014]Además,la
fosfatasa alcalina y la hemoglobina son importantespara
vigilar en estos pacientes. Otros marcadores biológicos tales
como células tumorales circulantes (CTC) y AR-V7 han sido objeto
de publicaciones y son prometedores; aunque el valor de estos
puede ser específicapara ciertas terapias. En algunos casos,el
seguimiento CTC no puede ser reembolsado; pero cuando lo es,
algunos urólogos especializados en cáncer de próstata pueden
controlar a los pacientes con estas pruebas para ganar experiencia
del mundo real en sus pacientes.
La variante AR-V7 es una variación cáncerque hace que el
receptor de andrógenos a ser constitutivamente activa y la
promoción de la proliferación en ausencia de unión de ligando
tradicional. En pacientescon esta variación,las terapias
hormonales tales como abiraterona y Enzalutamida puedenno
ser muy eficaz. [Antonarakis2014]Es una herramienta
prometedorapara predecir la respuesta a ciertas terapias; Sin
embargo,las pruebas de la variante AR-V7 no está todavía
disponible en elmercado.
caso 4
Un hombre de 78 años de edad con metástasis óseas tiene un dolor
significativo y un estado funcional ECOG de 4 debido a la
demencia. Hasta la fecha, no ha recibido quimioterapia.
Esto representaun paciente AUA índice directrices 4 en el que las
opciones sonabiraterona más prednisona o Enzalutamida. En los
pacientes que no pueden o no recibir esos,ketoconazol además de
los esteroideso la terapia con radionúclidos está disponible ( Figura

18. 11 ). [Cookson2015]Los expertos coincidenen que el docetaxelo
quimioterapia mitoxantrona serían apropiados,así, si el estado de
rendimiento está directamente relacionado con la cáncer.Sipuleucel-
T no es apropiado. Radio-223 también puede ser apropiada en
pacientes con metástasis óseas de acuerdo con la opinión de los
expertos,sobre todo cuando el estado funcional está relacionado
con el cáncer. [Cookson 2015]
Los médicos enfrentan a decidirentre abiraterona más prednisonay
Enzalutamida puede encontrar que el seguro de reembolsode un
paciente tiene diferentes,lo que puede conducir la decisión. Sin
embargo,el perfilde seguridad y características de los pacientes
son de suma importancia. Por ejemplo,un médico puede querer
evitar la prescripciónde prednisona y abiraterona a un paciente
diabético,ya que puede afectar los niveles de glucosa en la sangre.
La pregunta todavía sin respuesta es si muchos pacientes con
mCRPC se beneficiaríande la terapia de combinacióny al
secuenciar terapias qué orden es ideal. Un paciente índice 4, cuyo
estado funcional es impulsado por la enfermedad representaa
alguien que podríabeneficiarse de radio-233.Varios ensayos están
buscando en la combinaciónde radio-223 con otras terapias, como
Enzalutamida o abiraterona más prednisona. Los recientes
resultados publicados en la Asambleaanual de 2015 de la AUA
apoyaron que los eventos adversos emergentes deltratamiento
fueron similares cuando se utilizó el radio-223 de forma concurrente
con Enzalutamida (36% de los pacientes) o abiraterona más
prednisona (37% de los pacientes), en comparacióncon la
poblacióngeneral (41% de los pacientes). [2015 Shore AUA
ResumenMP87-12]Los expertos reconocenque ciertas terapias de
secuenciaciónpuede hacer que el éxito futuro más desafiante. Por
ejemplo,no sabemos sila administración de la quimioterapia
después de un curso estándar de 6 radio es más difícilque la
administración de quimioterapia antes de radio.
Las metástasis óseasson comunes entre los pacientesmCRPC
y 2 terapias que se dirigen a los huesos,el ácido zoledrónico y

19. denosumab,se prescriben parapreveniro retrasar los
síntomas relacionados con el hueso. Ni el agente mejora la
supervivencia. El ácido zoledrónico es un bisfosfonato indicado para
el tratamiento de pacientes con metástasis óseas documentadas de
tumores sólidos, en conjunción con la terapia antineoplásica
estándar. [Zometa PI 2015]Se administra como una infusión IV 4-
mg durante al menos 15 min cada 3 a 4 semanas en pacientes con
aclaramiento de creatinina superior a 60 ml / min. Los pacientes
deben ser aconsejados paratomar calcio y vitamina D para
prevenir la hipocalcemia. El ácido zoledrónicopuedecausar
insuficienciarenalque es más profundaen pacientescon
disfunción renalpreexistente. Después de la primerainfusión o
así, algunos pacientesexperimentan una reacciónde fase
aguda que consiste en fiebre,escalofríos y mialgias. Estos
síntomas tienden a ser auto limitada y respondera paracetamol o
medicamentos antiinflamatorios no esteroides. Estos síntomas se
disipan en la mayoría de los pacientes con el tiempo. El nivel de
calcio debe ser revisado periódicamente para la hipocalcemia. Los
pacientescon mala higiene dentalno deben comenzar ya sea
ácido zoledrónico o denosumab hasta que se borranpor un
dentista debido a que tienen un riesgo significativo de
osteonecrosis de la mandíbula. En un pequeño porcentaje de
pacientes,la médula incapacitante severa, las articulaciones, y / o
dolor muscular puede ocurrir. Los médicos deben vigilar la
creatininasérica antes de cadadosis, y el calcio sérico en
estrecha colaboracióncon la administración concomitante de
otros fármacosque se sabe causan hipocalcemia. Los eventos
adversos más comunes (> 25%) fueron náuseas, fatiga, anemia,
dolor de huesos,estreñimiento, fiebre,vómitos y disnea. [Zometa PI
2015]
El denosumab es un receptor activador delfactor nuclear
kappa-B ligando(RANKL) inhibidor indicadopara la prevención
de eventos relacionadoscon el esqueleto en pacientes con

20. metástasis óseas de tumores sólidos.[Xgeva PI
2014]denosumab se administra por vía subcutánea,120 mg
cada 4 semanas. Como el ácido zoledrónico,diario de calcio y
vitamina D se recomienda paraprevenir la hipocalcemia,que
puede serprofunda, y peor en los pacientes con insuficiencia
renal. Las reacciones de hipersensibilidad,incluyendo anafilaxia,
pueden ocurrir.Como el ácido zoledrónico,se puede producir
osteonecrosisde la mandíbula, especialmente en hombres con
mala higiene dental. En ese caso, la evaluación dental debe llevarse
a cabo como se mencionó anteriormente. Los médicos deben
controlar los niveles de calcio hipocalcemiasintomática
periódicamente tan graves, incluyendo han reportado casos
fatales. La mayoría de los pacientes toleran denosumab con pocos
o ningún síntoma, aunque a menudo se observan anomalías de
laboratorio tales como niveles bajos de calcio o fosfato. Los eventos
adversos más comunes por paciente con incidencia ≥25% fueron
fatiga / astenia, hipofosfatemia,y náuseas.[Xgeva PI 2014]
caso 5
Un hombre de 71 años de edad con metástasis óseas ha
desarrollado síntomas significativos de dolor y su PSA está
aumentando a pesar del tratamiento con docetaxel. Recibió
abiraterona + prednisonaantes de docetaxel. Él es activo con un
buen estado funcional ECOG (0-1). Todas las opciones terapéuticas
disponibles paraél.
En este caso,las directrices AUA permiten el uso de Enzalutamida,
abiraterona más prednisona, o cabazitaxel. Radio-223 es también
una opción estándar en este paciente ( Figura 12 ). [Cookson
2015]Cuando las opciones estándarno están disponibles
ketoconazol más prednisona es una opción; aunque como se
mencionó anteriormente, muchos expertos desalientan fármacos de
primera generación que no proporcionan un beneficio de

21. supervivencia. Este paciente ya ha sido tratado con abiraterona y
docetaxel,así que la mejor opción en este caso es cabazitaxel.
Este paciente es similar en la práctica al índice paciente 4, excepto
que el uso anterior / fracaso de docetaxelelimina esa
opción. Muchas de las mismas preocupaciones tales como
combinacióny la secuencia son importantes para los clínicos en el
tratamiento de este paciente.No hay datos suficientes para apoyar
el uso de cabazitaxel docetaxeldespués de unfallo, por lo que es
una opción estándar en el índice de paciente 5 que no está
especificado en el índice de los pacientes 4.
Como urólogos eligen para asumir un papel más importante en el
tratamiento de pacientes con mCRPC,es importante entender las
opciones y para aprender a trabajar específicamente dentro de su
propia comunidad.
caso 6
Un hombre de 76 años de edad, con mCRPC tiene un nuevo dolor
de espalda y la progresiónde la enfermedad,mientras que en
tratamiento con docetaxel. Su estado de rendimiento ECOG ha
disminuido de 0 a 3. Se tolera bien docetaxelhasta la progresiónde
la enfermedad.
De acuerdo con las directrices AUA, la opinión de expertos apoya el
uso de los cuidados paliativos, pero prednisona, alternativamente
abiraterona además,Enzalutamida, ketoconazol además de los
esteroides,o la terapia con radionucleidos es apropiado en este
índice del paciente ( Figura 13 ). [Cookson2015]Se podría
argumentar que una compresiónde la médula espinal se debe
descartar con una resonancia magnética de la columna
vertebral. Una compresiónde la médula espinal puede ser tratado
con radiación y dexametasona a corto plazo, seguido de los
cuidados paliativos. Hay muchos factores que pueden entrar en la
decisiónde qué tratamiento es el adecuado, incluidas las terapias

22. anteriores, las características individuales / rendimiento, y las
comorbilidades.
Conclusión
Las adiciones recientes al arsenal mCRPC han reforzado la salud y
optimismo para muchos hombres que sólo hace unos pocos años
no tenían más opciones. Estas terapias están disponibles para la
prescripcióno la administración por un urólogo que se especializa
en el cáncer de próstata o por un equipo multidisciplinar que incluye
un oncólogo médico; Sin embargo,la posibilidad de ampliar las
ofertas de practicar la propia requiere que los urólogos educar a sí
mismos y su personal para asegurar que las terapias que se utilizan
y un seguimiento adecuado.
Directrices como las de la AUA y la NCCN se actualizan
periódicamente y deben ser revisadas con frecuencia. Optimizado la
atención de los hombres con beneficios mCRPC desde un enfoque
cooperativo multidisciplinario que incluye médicosde atención
primaria, oncólogo,y oncólogos de radiación, y otros.