Síndromes mieloproliferativos crónicos en clínica médica

1. NEOPLASIAS
MIELOPROLIFERATIVAS
Daniela Paula Sena
Residente 2° año Clínica Médica
Mayo 2020

2. DEFINICIÓN
Son alteraciones clonales de la célula madre
hematopoyética, caracterizados por la
proliferación de células sanguíneas maduras,
no reactivas, de las líneas celulares mieloides
(granulocitos, eritrocitos, megacariocitos y
mastocitos).

3. CLASIFICACIÓN DE NEOPLASIAS
MIELOPROLIFERATIVAS

4. CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS
MIELOPROLIFERATIVAS

6. POLICITEMIA VERA

7. DEFINICIÓN OMS 2008
Neoplasia mieloproliferativa crónica Incremento en la producción de células eritroides en forma
independiente de los mecanismos normales de regulación de la eritropoyesis Mutación JAK2
V617F u otra mutación similar Proliferación eritroide, de megacariocitos y de serie granular

8. POLICITEMIAS Y POLICITEMIA VERA

9. POLICITEMIAS Y POLICITEMIA VERA
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

10. EPIDEMIOLOGÍA
EPIDEMIOLOGIA La edad media al diagnóstico es de aproximadamente 60 años. La incidencia de
la policitemia vera es ligeramente mayor en hombres que en mujeres (2,8 frente a 1,3 casos /
100.000 por año). Con un promedio de 1.9 casos por 100.000 habitantes por año. La exposición
a la radiación ionizante se ha sugerido como un factor de riesgo, aunque la gran mayoría de los
pacientes con PV no tienen evidencia de exposición al riesgo.
Up To Date 2015

11. FISIOPATOLOGÍA
UNION DE CITOCINA
AL RECEPTOR
FOSFORILACION DEL
JAK
FOSFORILACION DE
LAS CITOCINAS DEL
RECEPTOR
DIMERIZACION DEL
STAT
TRASLOCACION AL
NUCLEO

12. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La mayoría de los pacientes con policitemia vera se descubre por casualidad cuando se observa una
hemoglobina o hematocrito elevado, en un conteo sanguíneo completo obtenido por alguna otra
razón.
Hipertensión 46 %
Prurito (acuagénico) 36 %
Síntomas vasomotores 29 %
Trombosis arterial 16 %
Trombosis venosa 7 %
Hemorragia mayor 4 %
Perturbación visual transitoria
Síndrome de Budd Chiari

13. EXPLORACIÓN FÍSICA
Plétora facial (cianosis rubicunda)
La hepatomegalia en una minoría de casos
Excoriación de la piel, que puede ser extensa, lo que sugiere la presencia de prurito severo.
Estigmas de un evento trombótico venoso o arterial (por ejemplo, derrame cerebral, trombosis
venosa profunda y tromboflebitis superficial)
Artritis gotosa y tofos

14. LABORATORIO
Hemoglobina> 18,5 g / dl 73%
Leucocitos totales (WBC)> 10.500 49 %
Plaquetas> 450.000 53 %
Recuento de plaquetas > 1.000.000 4 %
Reacción leucoeritroblastica 6 %
Elevado lactato deshidrogenasa en suero 50 %
Mutación JAK2 positividad 98 %
Nivel bajo de eritropoyetina en suero 81 %
Up To Date
2015

15. MEDULA ÓSEA Y FROTIS PERIFÉRICO
Se caracteriza por un aumento del hematocrito en la sangre periférica; medula ósea hipercelular
con un mayor número de precuersores eritroides y una variable aumento en el número de fibras
de reticulina. La hipercelularidad varia del 36 al 100% con una media de 81%

16. OTRAS CARACTERÍSTICAS DE
LABORATORIO
Bajas concentraciones de eritropoyetina sérica. Los bajos niveles de EPO son altamente
específicos para PV, niveles superiores a lo normal son inusuales y sugieren eritrocitosis
secundaria, con una especificidad del 98 %.
La formación de colonias eritroides endógenas en ausencia de eritropoyetina es característica de
la policitemia vera con una sensibilidad y especificidad del 100% en ausencia de quimioterapia
citótoxica previa.

17. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS OMS 2008
CRITERIOS MAYORES
1- Hb > 18,5 g/dl H, > 16,5 g/dl M, u otra
evidencia de aumento de masa de células rojas
2- JAK 2 V617F u otra similar como JAK2 exon
12
CRITERIOS MENORES
1- Biopsia de medula osea con panmielosis
2- EPO sérica descendida
3- Formación de colonias eritroides in vivo

18. ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO
Riesgo Mayor de 60 años o
historia de trombosis
Factores de riesgo
cardiovascular
Bajo No No
Intermedio No Si
Alto Si -

19. TRATAMIENTO

20. TRATAMIENTO
FLEBOTOMIA
Indicadas en pacientes con bajo riesgo de complicaciones trombóticas 500 ml disminuyen 3%
aproximadamente el valor del hematocrito.
Control Óptimo
Hombres < 45%
Mujeres < 42%

21. TRATAMIENTO
Sangrias 450 ml, 3 -4
días hasta Hto: 45% H,
42% M
Antiagregantes: AAS
100 mg/dia
Fosforo radioactivo en
pacientes de edad
avanzada
Interferon alfa
recombinante o
pegilado,
administración
semanal
Anagrelida: útil en la
trombocitosis.
Quimioterpia:
Hidroxiurea 1 línea
Busulfan

22. PRONÓSTICO
Complicaciones hematológicas 15 al 21% de los pacientes desarrollan mielofibrosis. 7% de los
pacientes desarrollan leucemia mieloide aguda
Supervivencia en pacientes no tratados es de 18 meses
Supervivencia en pacientes tratados es de 13 años

23. TROMBOCITOSIS
ESENCIAL

24. DEFINICIÓN
También conocida como: trombocitosis idiopática, trombosis primaria y
trombocitemia hemorrágica
Es un trastorno clonal de etiología desconocida que involucra a una célula
hematopoyética multipotencial y que se manifiesta por sobreproducción de
plaquetas sin causa identificable.
Aumento mantenido de plaquetas mayor de 450,000, aumento de eritrocitos y
granulocitos
Incidencia 2/100,000 con predominio en mujeres 2:1, sin afectar la esperanza de
vida

25. ETIOLOGÍA
TROMBOCITEMIA HEREDITARIA
Enfermedad rara 0.9 casos por
millón de habitantes
Relacionado en 15% con MPL
W515L/K.
TROMBOCITOSIS ADQUIRIDA
Relacionado en 50 a 60% a
mutación JAK2 V617F

26. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La mitad asintomáticos
En 40% síntomas vasomotores : dolor de cabeza, mareo, síncope, dolor torácico
atípico, parestesias en mandibula, livedo reticularis, trombocitosis con
eritromelalgia, amaurosis fugaz
Prurito se presenta en 5% de los pacientes
Aborto Temprano en 43% de pacientes
Trombosis y hemorragia son complicaciones comunes, probablemente debido a
alteraciones cualitativas y cuantitativas de plaquetas se presenta en el 18% y 26%
respectivamente

27. EXAMEN FÍSICO
25 al 40% tienen esplenomegalia palpable
La hepatomegalia y adenopatías son
infrecuentes
Plétora facial y cianosis distal
En minoría petequias
La severidad de las manifestaciones no se
relacionan con el nivel de plaquetas

28. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
La única patología dentro de los síndromes mieloproliferativos que se diagnostica
por exclusión es la trombocitopenia esencial.
Frotis de sangre periférica:
plaquetas hipogranulares
grandes, lucocitosis neutrófila
leve
Bx de Médula ósea: Hiperplasia
e
hipertrofia megacariocítica,
ausencia de fibrosis

29. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

30. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
1) Número de plaquetas persistente ≥450 000/µl
2) Médula hipercelular con predominio de la proliferación
megacariopoyética y aumento del número de
megacariocitos grandes, maduros.
3) Descartar la existencia de PV, mielofibrosis primaria
(MFP), LMC, SMD u otras enfermedades
mieloproliferativas
4) Presencia de la mutación V617F del gen JAK2 u otro
marcador genético de carácter clonal.

31. TRATAMIENTO

32. PRONÓSTICO
Riesgo de trasformación a leucemia aguda 2-3%

33. MIELOFIBROSIS
PRIMARIA

34. DEFINICIÓN
Mieloproliferación clonal con fibrosis medular reactiva y hematopoyesis extramedular
Trastorno por clonación de una célula progenitora hematopoyética multipotencial, de etiología
desconocida y se caracteriza por fibrosis de la médula ósea, hematopoyesis extramedular y
esplenomegalia
Antes llamada: metaplasia mieloide agnógena con mielofibrosis
También llamada: mielofibrosis idiopática o mielofibrosis con metaplasia mieloide

35. EPIDEMIOLOGÍA
La mielofibrosis primaria es el menos frecuente entre las enfermedades mieloproliferativas
crónicas, incidencia estimada de 1,5 por 100.000 por año.
Se presenta principalmente en pacientes especialmente hombre de mediana edad y ancianos, la
edad media de presentación es de 67 años, aproximadamente el 17 por ciento de los pacientes
son diagnosticados antes de los 50 años.

36. ETIOLOGÍA

37. FISIOPATOLOGÍA
Citoquinas liberadas por
megacariocitos, histiocitos y
monocitos clonales, provocan
un depósito reactivo de tejido
fibroblástico policlonal
Fibrosis, neoangiogénesis y
osteosclerosis

38. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Fatiga 80 %
Dolor abdominal 68 %
Sudoración nocturna 55 %
Dolor óseo 51 %
Prurito 45 %
Perdida de peso 38 %
Fiebre 25 %

39. EXPLORACIÓN FÍSICA
ESPLENOMEGALIA
Presente en el 96% de los pacientes, de los cuales 10% tienen esplenomegalia masiva.
HEPATOMEGALIA Presente en el 50 al 60% de los paciente
Palidez mucocutanea

40. HALLAZGOS DE LABORATORIO
ANEMIA
Hemoglobina < 10 gr/dl se encuentra presente en el 50% de los pacientes y en 20% se encuentra
por debajo de 8 gr/dl.
PLAQUETAS Y LEUCOCITOS
Son variables entre el 10 y 15% de los paciente se pueden encontrar elevadas al momento del
diagnostico.
La trombocitopenia se vuelve común a medida que la enfermedad avanza relacionandose con
complicaciones hemorrágicas.
Células progenitoras endoteliales circulantes con CD34, CD133

41. CRITERIOS DIAGNOSTICOS
CRITERIOS MAYORES (debe cumplir todos)
1.Hiperplasia megacariocítica atípica con fibrosis
reticulínica y/o colágena
2.Ausencia de criterios diagnósticos para otra neoplasia
mieloide o mielodisplasia
3.Presencia de la mutación V617F u otro marcador clonal
o ausencia de fibrosis medular reactiva
CRITERIOS MENORES (debe cumplir dos)
1.Leucoeritroblastosis
2.Elevación de la LDH sérica
3.Anemia
4.Esplenomegalia palpable

42. TRATAMIENTO
En ausencia de factores pronósticos adversos (anemia o síntomas) NO es necesario
tratamiento.
Trasplante de células alogénico es el único tx curativo. A considerarse en pacientes
jóvenes con MAL pronóstico.

43. TRATAMIENTO
Tratamiento de soporte :
Trasfusiones
Esplenectomía en casos refractarios o esplenomegalia dolorosa.
Ruxolitinib. (inhibidor de JAK 1/JAK 2), disminuye síntomas, disminuye esplenomegalia,
aumenta supervivencia
Talidomida y Lenalidomida (mejoran el recuento eritrocítico)
Alopurinol en casos de hiperuricemia
Hidroxiurea
En combinación con Glucocorticoides para controlar síntomas generales.

44. LEUCEMIA MIELOIDE
CRÓNICA

45. INTRODUCCIÓN
También llamada Leucemia Mieloide Crónica, Leucemia mielocítica Crónica, Leucemia
Granulocitica Crónica. Es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por la producción
disregulada y no controlada de granulocitos maduros con nivel de diferenciación normal.

46. EPIDEMIOLOGÍA
15% de todas
las leucemias
Edad media de
diagnóstico 65
años
Mas frecuente
en hombres
que en mujeres
No existe
predisposición
familiar
Incidencia 1 -2
por 100.000 al
año

47. FISIOPATOLOGÍA
GEN ABL
Codifica a una proteína cinasa de tirosina con señales de localización nuclear, sitios de unión al
ADN. Asociadas con apoptosis, en respuesta a radiación ionizante y a inductores de daño al ADN.

48. FISIOPATOLOGÍA
◦ GEN BCR
◦ Codifica una proteína de 160 kDa con actividad serina-treonina cinasa. La región central estimula el
intercambio de GTP por GDP. El extremo carboxilo terminal tiene actividad GTPasa para Rac (un
miembro de la superfamilia Ras, que regula la polimerización de actina).

50. SÍNTOMAS
Fatiga
Sudoración nocturna
Malestar general
Perdida de peso
Fiebre
Debilidad
Dolor en cuadrante superior izquierdo
Otras: dolores óseos, hemorragias, crisis de gota, litiasis renal, priapismo, síntomas de
leucostasis (cefalea, obnubilación, angina)
DIAGNOSTICO INCIDENTAL EN EL
40% DE LOS CASOS

51. EXÁMEN FÍSICO
Esplenomegalia en el 50% de los pacientes
La incidencia es mayor en pacientes de 18-29 en comparación con mayores de 30
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomienda la medición en cms por debajo del
reborde costal en valoración inicial (NCCN Recomendación 2A)
Hepatomegalia menos frecuente

52. FASES DE LA LMC
Se trata de una
enfermedad bifásica o
trifásica
• Aumento progresivo de serie blanca con aparición de
células inmaduras en sangre periférica. Anemia
progresiva y hepatoesplenomegalia.
FASE
CRÓNICA
• Esplenomegalia progresiva, trombocitopenia,
basofilia>20%, blastos 10-20%, anomalías cromos
adicionales.
FASE
ACELERADA
• Transformación a leucemia aguda. Blastos >20% MO o
SP o infiltración blástica extramedular. Ocurre en el 80 %
de los pacientes. 60% LMA. 25% LLA. Peor pronóstico
que las leucemias agudas de novo (sobrevida 5 meses).
CRISIS
BLÁSTICA

53. DIAGNÓSTICO
• Leucocitosis, todas etapas de
maduración mieloide.
• Anemia, trombocitosis, basofiliaFrotis
• Hipercelular, aumento radio mieloide/
eritroide
• Disminucion fosfatasa alcalina
eritrocitaria
Medula
ósea

55. DIAGNÓSTICO
Diagnostico confirmatorio se obtiene con la identificación del Cromosoma Ph, transcripciones
BCR-ABL en sangre periférica o medula ósea
Hibridación fluorescente in-situ PCR transcriptasa reversa
Alta sensibilidad
Monitoreo de enfermedad residual Philadelphia/BCR-ABL negativo

56. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
Supervivencia mediana con tratamiento: 5-6 años (mayor con Imatinib).
90% de las muertes: crisis blástica

57. TRATAMIENTO
• Mesilato de Imatinib: tratamiento 1º elección. Inhibidor de
tirosina-cinasa.
• 87% remisiones citogenéticas a los 5 años de tratamiento
continuo
• Supervivencia global del 89%
• En resistentes se usan inhibidores más potentes como
nilotinib y dasatinib.
• Trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos: Puede
ser curativo. En fase crónica y <50 años.
• Hidroxiurea: Bloquea síntesis de ADN. Útil en leucocitosis
extrema.
• IFN alfa: 2º línea
FASE
CRÓNICA

58. TRATAMIENTO
• Habitualmente insatisfactorio.
• Quimioterapia para leucemias agudas
(Vincrostina, Prednisona, Adriamicina), con
mejor respuesta en las de tipo lifoblástico.
• Imiatinib: con baja respuesta
FASE
BLÁSTICA

59. GRACIAS

60. BIBLIOGRAFÍA
Jean-Jacques Lataillade, Does primary myelofibrosis involve a defective stem cell niche? From
concept to evidence, BLOOD 2008.
HARRISON, manual de oncología, 2012
Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2013 update on diagnosis, risk-stratification,
and management. AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY
How I treat polycythemia vera, Francesco Passamonti, 2012 by The American Society of
Hematology, BLOOD
Guias Sociedad Argentina de Hematología
Up To Date
Nordic guidelines on the diagnosis and treatment of patients with Myeloproliferative Neoplasms
2013