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01. sindromes mieloproliferativos

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01. sindromes mieloproliferativos

  1. 1. SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS Dr. Carlos Delgado Silva Hospital Nacional Dos de Mayo Servicio de Hematología Curso preparatorio al Residentado Médico 2006-UNMSM Capítulo: MEDICINA Separata N° 1 Lima - Perú, Enero 2006
  2. 2. HEMATOPOYESIS
  3. 3. NEOPLASIAS MALIGNAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO
  4. 4. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO <ul><li>SERIE MIELOIDE </li></ul><ul><li>Síndromes Mieloproliferativos Crónicos </li></ul><ul><li>Síndromes Mielodisplásicos </li></ul><ul><li>Leucemias Agudas Mieloides </li></ul>
  5. 5. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO <ul><li>SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS </li></ul><ul><ul><li>Leucemia Mieloide Crónica </li></ul></ul><ul><ul><li>Policitemia Vera </li></ul></ul><ul><ul><li>Trombocitosis Esencial </li></ul></ul><ul><ul><li>Metaplasia Mieloide Agnogénica </li></ul></ul>
  6. 6. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO <ul><li>SINDROMES MIELODISPLÁSICOS </li></ul><ul><ul><li>Anemia refractaria </li></ul></ul><ul><ul><li>Anemia refractaria con exceso de blastos </li></ul></ul><ul><ul><li>Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación </li></ul></ul><ul><ul><li>Anemia sideroblástica primaria adquirida </li></ul></ul><ul><ul><li>Leucemia mielomonocítica crónica </li></ul></ul>
  7. 7. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001 <ul><li>SERIE MIELOIDE </li></ul><ul><li>Enfermedades Mieloproliferativos Crónicas </li></ul><ul><li>Síndromes Mielodisplásicos </li></ul><ul><li>Enfermedades Mielodisplásicas / mieloproliferativas </li></ul><ul><li>Leucemia mieloide aguda </li></ul>
  8. 8. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001 <ul><li>SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS </li></ul><ul><li>Leucemia mieloide crónica cromosoma Ph + </li></ul><ul><li>Leucemia n eutrofilica crónica </li></ul><ul><li>Leucemia eosinofílica crónica </li></ul><ul><li>Policitemia vera </li></ul><ul><li>Mielofibrosis crónica idiopática </li></ul><ul><li>Trombocitosis esencial </li></ul><ul><li>Enfermedad mieloproliferativa crónica no clasificable </li></ul>
  9. 9. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001 <ul><li>Enfermedades Mielodisplásicas / Mieloproliferativas </li></ul><ul><li>Leucemia mielomonocítica crónica </li></ul><ul><li>Leucemia mieloide crónica atípica </li></ul><ul><li>Leucemia mielomonocítica crónica juvenil </li></ul><ul><li>Enfermedad mielodisplásica/mieloproliferative no clasificable </li></ul>
  10. 10. NEOPLASIAS DEL TEJIDO HEMATOPOYÉTICO O.M.S. 2001 <ul><li>Síndromes Mielodisplásicos </li></ul><ul><li>Anemia refractaria </li></ul><ul><li>Anemia refractaria con exceso de blastos - 1 </li></ul><ul><li>Anemia refractaria con exceso de blastos – 2 </li></ul><ul><li>Anemia refractaria con sideroblastos en anillo </li></ul><ul><li>Citopenia refractaria con displasia multilinage </li></ul><ul><li>Citopenia refractaria con displasia multilinage y sideroblastos en anillo </li></ul><ul><li>Síndrome mielodisplásico asociado con delección aislada del cromosoma 5q </li></ul><ul><li>Síndromes mielodisplásicos no clasificables </li></ul>
  11. 11. SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS <ul><li>Características comunes </li></ul><ul><li>Son proliferaciones clonales </li></ul><ul><li>Curso clínico de evolución crónica </li></ul><ul><li>Tienden a evolución clonal leucemia aguda </li></ul><ul><li>Cursan con hipercelularidad medular </li></ul><ul><li>Cursan con esplenomegalia </li></ul><ul><li>Cursan con recuentos hemáticos elevados </li></ul><ul><li>Tendencia a desarrollar fibrosis medular </li></ul><ul><li>Se asocian con alteraciones en el cariotipo </li></ul><ul><li>( P.V. 30%, MMA 35%, LMC >90%. ) </li></ul>
  12. 12. POLICITEMIA VERA <ul><li>Es el resultado de la proliferación anómala de una célula pluripotencial </li></ul><ul><li>Las UFC-E son insensibles a la acción de la eritropoyetina </li></ul><ul><li>Se observan valores elevados de la proteína Bcl-xl que es inhibidora de la apoptosis </li></ul><ul><li>Se considera actualmente como una enfermedad clonal acumulativa y no invasiva </li></ul><ul><li>Incidencia de 0.8 – 1.5 casos/100,000 </li></ul><ul><li>Edad media de 60 años, con una relación hombre/mujer de 1.2:1 </li></ul><ul><li>Menos del 10% de los casos son menores de 40 años </li></ul>
  13. 13. POLICITEMIA VERA <ul><li>ELEMENTOS DIAGNÓSTICOS </li></ul><ul><li>CARACTERÍSTICOS </li></ul><ul><li>Astenia, cefalea, vértigos </li></ul><ul><li>Coloración rojizo - purpúrea en especial de cara y manos </li></ul><ul><li>Prurito </li></ul><ul><li>Trombosis incluso antes del diagnóstico: las complicaciones trombóticas son la principal causa de muerte 30 – 40 % </li></ul><ul><li>Incremento de los hematíes ( > 6 x 10 12 / L), de la hemoglobina (>18 g/dl ) y del hematocrito (>54 % ) </li></ul><ul><li>Esplenomegalia </li></ul>
  14. 14. POLICITEMIA VERA <ul><li>SIGNOS Y SÍNTOMAS PRINCIPALES </li></ul><ul><li>Alteraciones neurológicas : 60% </li></ul><ul><ul><li>Cefalea </li></ul></ul><ul><ul><li>Vértigos </li></ul></ul><ul><ul><li>Parestesias </li></ul></ul><ul><ul><li>Acúfenos </li></ul></ul><ul><ul><li>Trastornos de la visión: diplopia, escotomas </li></ul></ul><ul><ul><li>Dificultad de concentración </li></ul></ul><ul><ul><li>Insuficiencia circlatoria </li></ul></ul><ul><li>Hipermetabolismo: 33% </li></ul><ul><ul><li>Astenia, sudoración, pérdida de peso </li></ul></ul><ul><li>Malestar general </li></ul>
  15. 15. POLICITEMIA VERA <ul><li>SIGNOS Y SÍNTOMAS PRINCIPALES </li></ul><ul><li>Prurito: 50% </li></ul><ul><li>Cianosis ( coloración rojo-purpúrea) </li></ul><ul><li>Tromboembolismo: arterial 2/3; venoso 1/3 </li></ul><ul><li>Trombosis arterial: circulación cerebral, coronaria y arterial periférica </li></ul><ul><li>Trombosis venosa: venas profundas de miembros inferiores, venas esplénicas, hepáticas, cava inferior, mesentéricas, </li></ul><ul><li>Hemorragias: 20 – 40% principalmente gastrointestinales </li></ul><ul><ul><li>trombopatía , enfermedad de von Willebrand, CID crónico </li></ul></ul><ul><li>Hipertensión arterial </li></ul><ul><li>Hiperuricemia: gota </li></ul><ul><li>Gastritis </li></ul><ul><li>Esplenomegalia ( 70 % ) </li></ul><ul><li>Hepatomegalia ( 40 % ) </li></ul><ul><li>Eritromelalgia ( 3% ) </li></ul>
  16. 16. PARÁMETROS CLÍNICOS Y DE LABORATORIO ASOCIADOS A LA POLICITEMIA VERA <ul><li>Leucocitosis persistentes ( basofilia absoluta) </li></ul><ul><li>Trombocitosis persistente </li></ul><ul><li>Microcitosis e hipocromía </li></ul><ul><li>Hierro sérico disminuido </li></ul><ul><li>Esplenomegalia </li></ul><ul><li>Prurito </li></ul><ul><li>Trombosis o historia previa de trombosis </li></ul>
  17. 17. POLICITEMIA VERA CRITERIOS DIAGNÓSTICOS <ul><li>Criterios Mayores </li></ul><ul><li>Masa eritrocitaria : varones > 36 ml. / kg </li></ul><ul><ul><li> mujeres > 32 ml. / Kg </li></ul></ul><ul><li>Saturación arterial oxígeno > 92 % </li></ul><ul><li>Esplenomegalia </li></ul><ul><li>Criterios Menores </li></ul><ul><li>Trombocitosis > 400,000 / mm 3 ( 50% ) </li></ul><ul><li>Leucocitosis > 12,000 / mm 3 ( 70%) </li></ul><ul><li>Indice F.A.L. > 100 en ausencia de fiebre o infección </li></ul><ul><li>Vitamina B 12 sérica > 900 pg / ml </li></ul><ul><li>Capacidad de transporte libre de B12 incrementada </li></ul>
  18. 18. POLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICO <ul><li>Tres criterios mayores </li></ul><ul><li>Los dos primeros criterios mayores mas dos criterios menores </li></ul>
  19. 19. POLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICO <ul><li>Criterios modificados </li></ul><ul><li>A1 Aumento de la citemia >25% del valor normal </li></ul><ul><li>A2 Ausencia de causa de poliglobulia secundaria </li></ul><ul><li>A3 Esplenomegalia palpable </li></ul><ul><li>A4 Marcador de clonalidad: cariotipoanormal </li></ul><ul><li>B1 Trombocitosis ( < 400 x 109 / L ) </li></ul><ul><li>B2 Leucocitosis neutrofílica ( >10x10 9 / L) </li></ul><ul><li>B3 Esplenomegalia demostrada por ecografía o gammagrafía </li></ul><ul><li>B4 Crecimiento de BFU-E sin eritropoyetina o </li></ul><ul><li>eritropoyetina sérica disminuida </li></ul>
  20. 20. POLICITEMIA VERA DIAGNÓSTICO <ul><li>A1 + A2 + A3 </li></ul><ul><li>A1 + A2 + A4 </li></ul><ul><li>A1 + A2 + 2 criterios de la categoría B </li></ul>
  21. 21. POLICITEMIA VERA EXÁMENES DE LABORATORIO <ul><li>Diagnósticos : </li></ul><ul><li>Hemograma </li></ul><ul><li>Volumen globular total </li></ul><ul><li>Gases Arteriales </li></ul><ul><li>Estudio de médula ósea </li></ul><ul><li>Otros : </li></ul><ul><li>Eritropoyetina </li></ul><ul><li>Viscosidad sérica </li></ul><ul><li>Fosfatasa alcalina leucocitaria </li></ul><ul><li>Cariotipo: del (13q) / (20q) </li></ul><ul><li>trisomía 8 y 9 </li></ul><ul><li>Acido úrico </li></ul><ul><li>Hierro sérico - TIBC </li></ul>
  22. 22. POLICITEMIA VERA: ETAPAS <ul><li>Asintomático : Esplenomegalia </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li> Eritrocitosis / trombocitosis aislada </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Fase eritrocítica : Eritrocitosis </li></ul><ul><li> Trombocitosis </li></ul><ul><li> Leucocitosis </li></ul><ul><li> Esplenomegalia </li></ul><ul><li> Trombosis / hemorragia / Prurito </li></ul><ul><li>Fase inactiva : Masa eritrocitaria sin variación </li></ul><ul><li>Metaplasia mieloide : 10% a los 10 años, 50% a los 20 años Anemia, </li></ul><ul><li> Mayor esplenomegalia </li></ul><ul><li> Reacción leucoeritroblástica </li></ul><ul><li>Leucemia aguda : Generalmente mieloide </li></ul>
  23. 23. POLICITEMIA VERA <ul><li>DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL </li></ul><ul><li>Policitemias secundarias </li></ul><ul><li>Otros síndromes mieloproliferativos </li></ul>
  24. 24. POLICITEMIA VERA TRATAMIENTO <ul><li>Sangrías </li></ul><ul><li>Quimioterapia </li></ul><ul><ul><li>Hidroxiurea : 0.5 - 2 g. / día </li></ul></ul><ul><ul><li>Busulfan : 2 - 6 mg. / día </li></ul></ul><ul><li>Radioterapia : 32 P 2 – 5 mCi/m 2 </li></ul><ul><li>Interferón alfa : 3 - 5 MU sc/ 3 veces x sem. </li></ul><ul><li>Anagrelide </li></ul><ul><li>Alopurinol </li></ul><ul><li>Antiagregantes plaquetarios </li></ul>
  25. 25. POLICITEMIA VERA TRATAMIENTO <ul><li>Interferón alfa: mecanismo de acción </li></ul><ul><li>Inhibe el crecimiento de las células precursoras </li></ul><ul><li>Antagoniza la acción PDGF que interviene en la patogenia de la mielofibrosis. </li></ul><ul><li>Acción ocurre entre los 6 a 12 meses. </li></ul><ul><li>Efectos secundarios </li></ul><ul><li>Síntomas seudogripales </li></ul><ul><li>Trastornos autoinmunes </li></ul><ul><li>Debilidad intensa </li></ul><ul><li>Alteración del estado mental: depresión </li></ul><ul><li>Leucopenia </li></ul>
  26. 26. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Dr. Carlos Delgado Silva Hospital Nacional Dos de Mayo Servicio de Hematología
  27. 27. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA <ul><li>Proliferación clonal de células pluripotenciales, con claro predominio a la serie granulocítica </li></ul><ul><li>Incidencia entre 1.5 - 3 casos / 100,000 hab. </li></ul><ul><li>Pico de incidencia máxima entre los 30 a 50 años </li></ul><ul><li>Se incrementa su incidencia tras la exposición a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes químicos como el benceno </li></ul><ul><li>El 95% de los casos presentan positividad al cromosoma Philadelphia </li></ul><ul><li>Representa el 15 – 20 % del total de leucemias </li></ul>
  28. 28. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA <ul><li>ELEMENTOS DIAGNÓSTICOS </li></ul><ul><li>CARACTERÍSTICOS </li></ul><ul><li>Leucocitosis marcada con elementos inmaduros de la serie granulocítica en sangre periférica y médula ósea </li></ul><ul><li>Gran esplenomegalia </li></ul><ul><li>Presencia del cromosoma Philadelphia </li></ul><ul><li>Disminución o ausencia de la fosfatasa alcalina leucocitaria en el 90 % de los casos </li></ul>
  29. 29. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA <ul><li>Cromosoma Philadelphia </li></ul><ul><li>Intercambio recíproco ( translocación ) de material genético entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22 t (9;22) ( q34;q11 ) </li></ul><ul><li>Traslado del proto oncogén ABL del cromosoma 9 hasta el gen BCR ubicado en el cromosoma 22 </li></ul><ul><li>Sustrato molecular : fusión BCR - ABL </li></ul><ul><li>Se transcribe un ARNm quimérico que se traduce en una proteína de 210 kD </li></ul>
  30. 30. El Cromosoma Filadelfia y el Gen bcr-abl bcr-abl PROTEINA DE FUSION CON ACTIVIDAD TiROSINA QUINASA Ph (o 22q-) 1 p210Bcr-Abl p185Bcr-Abl 2-11 2-11 Cromosoma 9 c- bcr Cromosoma 22 c- abl 2-11 Exones Intrones Punto de quiebre LMC Punto de quiebre LLA Translocación t(9;22) Estructura del gen bcr-abl
  31. 31. Prevalencia del Cromosoma Ph en las Neoplasias Hematológicas <ul><li>Leucemia % de Pacientes Ph+ </li></ul><ul><li>LMC 95 </li></ul><ul><li>LLA (Adultos) 15–30 </li></ul><ul><li>LLA (Pediátricos) 5 </li></ul><ul><li>LMA 2 </li></ul>Faderl S et al. Oncology (Huntingt). 1999;13:169-180.
  32. 32. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA CUADRO CLÍNICO <ul><li>Síntomas </li></ul><ul><li>Astenia </li></ul><ul><li>Baja de peso </li></ul><ul><li>Malestar general </li></ul><ul><li>Sensación de opresión en hipocondrio izquierd. </li></ul><ul><li>Dolores óseos </li></ul><ul><li>Hipermetabolismo </li></ul><ul><li>Leucostasia </li></ul><ul><li>Signos </li></ul><ul><li>Fiebre </li></ul><ul><li>Gran esplenomegalia </li></ul><ul><li>Poca hepatomegalia </li></ul><ul><li>Poca adenomegalia </li></ul><ul><li>Hemorragias </li></ul>
  33. 33. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA <ul><ul><ul><ul><ul><li>ETAPAS CLÍNICAS </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Fase crónica </li></ul><ul><li>Fase acelerada </li></ul><ul><li>Fase aguda </li></ul>
  34. 34. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA <ul><li>FASE CRÓNICA </li></ul><ul><li>Ausencia de signos biológicos </li></ul><ul><li>Esplenomegalia leve / moderada </li></ul><ul><li>Moderada hepatomegalia </li></ul><ul><li>Leucocitosis < 100,000 / mm 3 </li></ul><ul><li>Trombocitosis leve / moderada </li></ul><ul><li>Blastos < 1,000 / ml. </li></ul><ul><li>Blastos + promielocitos < 20 % </li></ul><ul><li>Respuesta al tratamiento en menos de 03 meses </li></ul>
  35. 35. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA <ul><li>FASE ACELERADA </li></ul><ul><li>Signos biológicos : pérdida de peso, fiebre, sudoración, astenia, dolor óseo </li></ul><ul><li>Poca respuesta a la quimioterapia : leucocitosis progresiva </li></ul><ul><li>Esplenomegalia progresiva </li></ul><ul><li>Anemia y / o trombocitosis </li></ul><ul><li>Basofilia progresiva </li></ul><ul><li>Incremento de células inmaduras en sangre periférica y médula ósea </li></ul><ul><li>Adquisición de nuevas alteraciones cromosómicas </li></ul><ul><li>Mielofibrosis progresiva </li></ul>
  36. 36. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Diagnóstico de fase acelerada <ul><li>Si uno o mas de lo siguiente está presente </li></ul><ul><li>Blastos 10 – 19 % en sangre periférica y/o médula ósea. </li></ul><ul><li>Basofilia > 20% en sangre periférica. </li></ul><ul><li>Trombocitopenia persistente < 100 x 10 9 / L no relacionada con la terapia o trombocitosis persistente > 1,000 x 10 9 / L, sin respuesta a la terapia. </li></ul><ul><li>Evidencia citogenética de evolución clonal. </li></ul><ul><li>Incremento del tamaño del bazo e incremento del recuento leucocitario sin respuesta a la terapia. </li></ul>
  37. 37. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA <ul><li>FASE AGUDA </li></ul><ul><li>Médula ósea con infiltración > 20 % de blastos </li></ul><ul><li>Puede presentar un patrón mieloide o linfoide </li></ul>
  38. 38. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Diagnóstico de fase blástica <ul><li>Si uno o mas de lo siguiente está presente: </li></ul><ul><li>Blastos > 20% en sangre periférica o en medula ósea. </li></ul><ul><li>Proliferación blástica extramedular. </li></ul><ul><li>Grande foci o grupos de blastos en la biopsia de hueso. </li></ul>
  39. 39. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA COMPLICACIONES <ul><li>Infarto esplénico </li></ul><ul><li>Priapismo </li></ul><ul><li>Ulcera péptica </li></ul><ul><li>Hiperuricemia </li></ul><ul><li>Trombocitosis </li></ul>
  40. 40. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA TRATAMIENTO <ul><li>Tratamiento de las complicaciones </li></ul><ul><li>Manejo de la hiperuricemia </li></ul><ul><li>Quimioterapia : - Hidroxiurea : 1 – 3 g / día </li></ul><ul><li>- Busulfán : 2 – 6 mg / día </li></ul><ul><li>Interferón alfa </li></ul><ul><li>Interferón alfa + arabinósido de citosina </li></ul><ul><li>Transplante de médula ósea </li></ul><ul><li>Inhibidores de la proteína tirosina cinasa (STI 571) </li></ul><ul><li>Radioterapia </li></ul><ul><li>Leucoaféresis: leucostasia, gestación, priapismo </li></ul>
  41. 41. La Quimioterapia es solo Paliativa en el Tratamiento de la LMC <ul><li>Agentes citotóxicos orales </li></ul><ul><ul><li>Hidroxiurea </li></ul></ul><ul><ul><li>Busulfan </li></ul></ul><ul><li>Respuesta hematológica en cerca del 90% de pacientes </li></ul><ul><li>Respuesta citogenética mayor es rara (1%–5%) </li></ul><ul><li>No tienen efectos en la enfermedad progresiva </li></ul>
  42. 42. Bcr-Abl como Blanco Terapéutico para Leucemia Mieloide Crónica <ul><li>Bcr-Abl es detectado en 95% de pacientes con LMC </li></ul><ul><li>Bcr-Abl es la anormalidad causante de la LMC </li></ul><ul><li>La tirosina quinasa Bcr-Abl está constitutivamente activada intracelularmente </li></ul><ul><ul><li>La actividad tirosina quinasa es requerida para el funcionamiento celular en la LMC </li></ul></ul><ul><li>Imatinib: actúa sobre el origen de la enfermedad (LMC) </li></ul>
  43. 43. Mecanismo de Acción del Imatinib: Glivec® Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med. 2001;344:1084-1086.
  44. 44. Imatinib: Conclusiones <ul><li>Imatinib es efectivo como primera línea de terapia en pacientes nuevos con diagnóstico de LMC en fase crónica </li></ul><ul><li>Imatinib induce notables tasas de respuestas rápidas a nivel hematológico y citogenético comparado con IFN-a + Ara-C </li></ul><ul><li>Imatinib is superior to IFN-a + Ara-C en eficacia, seguridad, y calidad de vida </li></ul><ul><li>En el momento actual, Imatinib puede ser considerado como medicamento estándar de primera línea en LMC </li></ul>

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