Virus de la hepatitis c

Virus de la hepatitis C
Infectología
Alumno: Francisco Javier Dávalos
Contreras

Historia
• Después del desarrollo de pruebas serológicas para el virus de la hepatitis
A (VHA) y el virus de la hepatitis B (VHB) en la década de 1970, se observó
que la mayoría de las hepatitis secundarias a transfusión debían tener otra
causa infecciosa, por lo que se acuñó el término hepatitis no-A, no-B
(NANB).
• A finales de la década de 1980, el laboratorio de Michael Houghton, junto
con el laboratorio de Daniel Bradley identificaron un antígeno codificado
por un virus, relacionado con la NANB, al que se denominó «virus de la
hepatitis C» (VHC).
• A este descubrimiento le siguió la clonación molecular del genoma viral
completo
Bibliografía
Mandell, G., Bennett, J., & Dolin, R. (2012). Enfermedades infecciosas principios y práctica. Barcelona, España: Elsevier.

PROPIEDADES DEL VIRIÓN Y
CLASIFICACIÓN
• Virus de ARN monocatenario, esférico, con
envuelta, de unos 55 nm de diámetro
• Familia  Flaviviridae
• Género  Hepacivirus.
Bibliografía

ORGANIZACIÓN DEL GENOMA DEL VHC
• El genoma del VHC es una molécula de ARN monocatenario
con sentido positivo de unos 9,6 kb de longitud
• contiene un amplio marco de lectura abierto (ORF), que
codifica una única proteína de gran tamaño
• El ORF amplio está flanqueado por regiones no traducidas
(UTR) 50 y3 0 muy conservadas, que funcionan tanto en la
traducción como en la replicación del ARN viral
Bibliografía

Poliproteína
• El ORF codifica una poliproteína que se procesa mientras es
traducida para producir al menos 10 proteínas
– 3 proteínas estructurales: la proteína de la nucleo-cápside, la proteína
del núcleo (C), y dos proteínas de la envuelta (E1 y E2),
– 2 proteínas que son esenciales para la producción de viriones pero
que no son necesarias para la replicación de ARN viral (p7 y NS2)
– 5 proteínas no estructurales que forman el complejo replicasa del
ARN viral (NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B)
Bibliografía

• proteína del núcleo (core) 
– supresión de la replicación del VHB,
– alteraciones de la regulación del ciclo celular y
transcripción de protooncogenes celulares
– inducción y supresión de apoptosis
– interfiere con las respuestas inmunológicas anti-
VHC
– inhibición de los linfocitos NK
Bibliografía

• E1 y E2
– se secretan en el RE como proteínas de membrana tipo 1 y
quedan ancladas en la misma
– muy glucosiladas  protección frente a la neutralización
mediada por anticuerpos
• P7 y NS2
– Pueden intervenir en el ensamblaje de las partículas
virales o en su salida de la célula
– P7 capaz de formar un canal iónico regulado por
voltajeviroporina. esencial para la producción de
viriones infecciosos
– NS2 producción de viriones infecciosos
Bibliografía

• NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B
– necesarias para la replicación del ARN
– NS3  interfiere con la transmisión de la señal
mediada por interferón  mecanismo por el que
el VHC puede evadir las defensas celulares
antivirales innatas
Bibliografía

REPLICACIÓN
• interacción con más de una molécula receptora de la
superficie celular específica
– CD81, receptor de LDL, DC-SIGN, L-SIGN, y receptor SR-B1
Bibliografía

• Unión  penetración e integración en un
endosoma celular  cambio en la
conformación de las proteínas de la envuelta
por cambios locales de pH  fusión con la
membrana del endosoma
Bibliografía

• El ARN del virus se libera al citoplasma 
donde actúa como ARN mensajero, dirigiendo
la traducción de la poliproteína viral
Bibliografía

• La traducción viral se asocia al RE rugoso  la
poliproteína sufre durante su traducción una
serie de escisiones proteolíticas
Bibliografía

• El ARN genómico es empaquetado en nuevas
partículas virales, que probablemente se
extruyen al RE, lo que provoca la liberación de
virus por la ruta secretora vesicular
Bibliografía

DIVERSIDAD GENÉTICA
• Variación de cuasiespecies
• En cada persona infectada el VHC existe como cuasiespecies o «enjambre»
de secuencias genéticas distintas, aunque muy relacionadas
• La alta velocidad de recambio de viriones, junto con la ausencia de
corrección de errores por la NS5B ARN polimerasa producen una
acumulación rápida de mutaciones del virus
Bibliografía

Genotipos del VHC
• Además de la impresionante heterogeneidad que suele
existir entre las secuencias de VHC presentes en una misma
persona infectada también existe una notable
heterogeneidad genética y divergencia entre las secuencias
de VHC obtenidas de diferentes personas
Bibliografía

• La evaluación filogenética de las secuencias de VHC obtenidas
en múltiples regiones geográficas sugiere que existen al
menos 6 genotipos principales debido en parte a una historia
epidémica muy prolongada
Bibliografía

• La distribución geográfica de los genotipos del VHC no está
totalmente caracterizada, pero hay algunas tendencias claras.
• En EE.UU., del 60% al 70% de las cepas aisladas son de
genotipo 1a o 1b
• Las infecciones por el genotipo 4 son prevalentes en África y
Oriente Medio
Bibliografía

TROPISMO VIRAL
• El VHC se replica en el hepatocito y la expresión específica del
hígado de miR122 puede contribuir a esta especificidad, sin
embargo, también puede producirse la replicación en otro
tipo de células
– linfocitos T, linfocitos B y monocitospacientes con infección
crónicapoca o nula frecuencias
Bibliografía

• El VHC se transmite en la mayoría de los casos por exposición
percutánea a la sangre
• Excepto en los países desarrollados  la mayor parte de las
infecciones por VHC se deben al consumo de drogas por vía
parenteral
• También puede transmitirse por vía sexual y de madre a hijo
 poco frecuentes comparadas con el VHB
Bibliografía

PREVALENCIA DEL VHC
• Distribución global  se calcula que en total
hay más de 170 millones de personas
infectadas
• Países desarrollados  1-2% en la población
general
Bibliografía

• Hay unas regiones geográficas donde la infección es
especialmente frecuente
• En Egipto, la infección por VHC aparece en el 10-30% de la
población general
• En algunas regiones de Japón, Taiwán e Italia se han
encontrado tasas igual de altas suele ser más habitual entre
personas mayores de 40 años y no es frecuente por debajo de
los 20 años  transmisión por práctica ya interrumpida
Es probable que una
campaña para tratar la
esquistosomiasis fuese
responsable de muchas
infecciones por VHC en
Egipto (reutilización de
jeringas)
Bibliografía

Bases biológicas de la transmisión del
VHC
• Es necesario que los viriones infecciosos entren en
contacto con células susceptibles que admitan la
replicación
• Puede detectarse ARN del VHC en sangre (suero y
plasma), saliva, lágrimas, líquido seminal, líquido
ascítico y líquido cefalorraquídeo
Bibliografía

• La sangre con ARN del VHC es infectante si se inocula
por vía i.v. (transfusión)
• Además, se ha contagiado un chimpancé por
inoculación i.v. de saliva
• Sin embargo, se dispone de poca información sobre
la infectividad potencial de otros líquidos corporales
Bibliografía

Transmisión percutánea
• Desde la introducción de la prueba EIA para el cribado delas
donaciones, el riesgo de hepatitis C transmitida por
transfusión ha disminuido notablemente
• En la mayoría de los países desarrollados, las agujas
contaminadas asociadas al consumo de drogas ilegales
causan la mayor parte de las infecciones por VHC
Bibliografía

• Tatuajes
• Mordidas humanas
• Acupuntura
Bibliografía

Infección nosocomial
• En todo el mundo, las prácticas médicas no seguras podrían ser la vía
predominante de transmisión del VHC
• puede ser una de las formas más evitables de transmisión del VHC
• se produce por el uso generalizado (y la reutilización) de inyecciones y por
otras prácticas percutáneas en los contextos médicos tradicional y no
convencional
• Pinchazos accidentales
• salpicaduras de sangre en la conjuntiva
Bibliografía

PERSISTENCIA DEL VIRUS
• El ARN del VHC puede detectarse en plasma unos días
después de la exposición  1 a 4 semanas antes de que
aumenten las enzimas hepáticas
• Habitualmente la viremia es máxima en las primeras 8-12
semanas de infección, después cae a niveles más bajos y se
mantiene
• En algunos casos, el ARN del VHC en plasma pasa a ser
indetectable en los primeros meses y se mantiene así
indefinidamente (aclaramiento viral)
Bibliografía

• En consumidores activos de drogas por vía parenteral se han
observado casos de viremia intermitente que pueden reflejar
una reinfección
• Las personas que muestran síntomas (p. ej., ictericia) tienen
más tendencia a eliminar la infección por VHC, lo que
corresponde a una respuesta inmunológica más activa
Bibliografía

Inmunidad humoral
• En los primeros meses después de la infección, se detectan
anticuerpos en sangre frente a múltiples antígenos
recombinantes que corresponden a genes del VHC
estructurales y no estructurales
• aunque casi todas las personas inmunocompetentes
desarrollan anticuerpos frente a algunos antígenos del VHC, la
mayor parte de las infecciones persisten
Bibliografía

Inmunidad celular
• La recuperación viral se ha relacionado con una respuesta
inmunitaria celular potente y amplia
• El control de las infecciones repetidas parece estar
relacionado cinéticamente con la adquisición rápida de
actividad citolítica por los linfocitos T CD8+ y suele asociarse a
la expansión de linfocitos T CD4+ y CD8+ de memoria
circulantes
Bibliografía

Mecanismos de persistencia
• Se sabe muy poco sobre por qué algunas respuestas
inmunitarias celulares son amplias y potentes
mientras otras son ineficaces
– Presencia o ausencia de ciertos alelos del MHC de clase I y
II
– inmunidad innata de cada individuo  IRF3  interferón β
 interferón α
Bibliografía

• Variación de secuencias del VHC
• La infección del VHC se ha asociado a un deterioro de
la función de las células dendríticas periféricas  No
se estimulan los linfocitos T
Bibliografía

PROGRECIÓN DE LA ENFERMEDAD
Bibliografía

Existe cierta variabilidad e incertidumbre a la
hora de calcular la frecuencia de hepatopatía
que conlleva riesgo vital fruto de las
limitaciones de las herramientas de
investigación y las diferentes influencias de
factores ambientales, del huésped y
posiblemente del virus en la progresión de la
enfermedad
Bibliografía

• El principal determinante ambiental parece ser el
consumo de alcohol
• Aunque el abuso de éste y la infección por VHC
pueden producir cirrosis de forma independiente, la
exposición combinada tiene un efecto sinérgico
Bibliografía

• La infección por VIH aumenta la viremia de
VHC y se asocia a una progresión más rápida
de hepatopatía
• Edad
– Ancianos  enfermedad evoluciona más deprisa
– Niños  la tasa global de progresión de la
enfermedad parece ser bastante lenta
Bibliografía

Fibrosis hepática
• Es el resultado final de un proceso dinámico,
estrechamente regulado y complejo en el que el
colágeno y otras proteínas se depositan y se
eliminan de una matriz en el espacio subendotelial
existente entre los hepatocitos y el endotelio
sinusoidal
Bibliografía

• Al extenderse la matriz y cambiar su composición, la
fisiología hepática normal se altera y la arquitectura
del órgano cambia
• Parece que las células estrelladas hepáticas (células
de Ito) son las principales formadoras de esta matriz
– Las citocinas, moléculas de oxígeno reactivo y otros
mediadores de inflamación, pueden iniciar la activación de
las células estrelladas
Bibliografía

• No se sabe por qué sólo algunas personas
inmunocompetentes con hepatitis C crónica
desarrollan cirrosis
• Los factores genéticos del huésped probablemente
influyen en el desarrollo de cirrosis de algunos
pacientes infectados
• No hay una correlación clara entre la viremia y la
progresión de la enfermedad, como sucede en la
infección por VIH
Bibliografía

Carcinoma hepatocelular
• Los pacientes infectados por el VHC, especialmente los que
tienen cirrosis, presentan un riesgo más alto de padecer
carcinoma hepatocelular
• En los países occidentales ha aumentado su incidencia, lo que
se ha atribuido al incremento previo de la prevalencia de
infección por VHC
• Cofactores que intervienen
– Coinfección con el VHB
– Genotipo 1b
– Mayor duración de la infección
– Consumo de alcohol y tabaco, edad avanzada y el sexo masculino
Bibliografía

• El genoma del VHC no sufre transcripción inversa a ADN y por
tanto no puede integrarse en los cromosomas de las células
del huésped
– Las proteínas del núcleo y NS3 se han asociado con actividades de
transformación
• Causas
– resultado de un aumento de la renovación de los hepatocitos
– desregulación de las rutas de señales proapoptósicas y
antiapoptósicas
– producción de radicales libres hidroxilo capaces de lesionar el ADN
celular o una combinación de estos factores
Bibliografía

HEPATITIS C AGUDA
• Suele ser asintomática
• puede producir malestar general, náuseas y dolor en el
hipocondrio derecho, seguidos de coluria e ictericia
• Es indistinguible desde el punto de vista clínico de otras
formas de hepatitis viral aguda
• Aumento de la concentración sérica de las enzimas hepáticas
alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa
(AST) y en algunos casos de bilirrubina
Bibliografía

HEPATITIS C CRÓNICA
• Entre el 50% y el 85% de los pacientes con infección
aguda por VHC desarrollan infección persistente con
viremia prolongada
• aunque sólo 1 de cada 6 casos de hepatitis viral
aguda se debe a infección por VHC, este virus es la
causa infecciosa más frecuente de hepatopatía
crónica
Bibliografía

• Resulta difícil determinar el grado en el que los síntomas se
deben a la infección, la hepatopatía relacionada, el impacto
psicológico de tener una enfermedad crónica o la depresión
subyacente que puede estar relacionada con el consumo de
drogas ilegales
• Una vez cronificada, la infección por el VHC suele persistir
durante décadas
Bibliografía

• La concentración de ALT sérica generalmente fluctúa con
independencia de los síntomas
• La concentración sérica de ARN del VHC se mantiene casi
constante
• Fibrosis  cirrosis  descompensación clínica en el plazo de
5 años, con la aparición de varices esofágicas, ascitis,
coagulopatía, encefalopatía y carcinoma hepatocelular
• Trastornos metabólicos, como resistencia a la insulina,
diabetes mellitus de tipo II y esteatosis
Bibliografía

• La biopsia hepática sigue siendo el mejor indicador
del estadio de la enfermedad y puede ser
especialmente útil cuando no se sabe la duración de
la infección
Bibliografía

CARCINOMA HEPATOCELULAR
• Empeoramiento repentino de los síntomas y signos
previos de cirrosis
– cansancio
– ascitis
– ictericia
• Dolor en el hipocondrio derecho
• La α-fetoproteína sérica suele estar muy aumentada
Bibliografía

MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS
• Crioglobulinemia mixta esencial (50% de px)
• Glomerulonefritis membrano proliferativa
• Porfiria cutánea tarda
• Trastornos linfoproliferativos de linfocitos B
Bibliografía

SEROLOGÍA
• Se basa en la detección de anticuerpos frente
a polipéptidos de VHC recombinante
– Inmunoanálisis enzimático (EIA)  detecta
anticuerpos frente a secuencias de NS4, proteína
de núcleo, NS3 y NS5
– FDA ha autorizado dos EIA:
• Abbott VHC EIA 2.0
• ORTHO VHC Versión 3.0 ELISA
Bibliografía

• Pruebas denominadas de confirmación  evaluan
un resultado positivo de EIA.
• La FDA ha aprobado el análisis de
inmunotransferencia recombinante (RIBA)
– Chiron RIBA VHC 3.0 SIA
– identifica los antígenos específicos frente a los que
reaccionan los anticuerpos en el EIA, y puede ser
• Positivo (2 antígenos),
• Indeterminado (un antígeno)
• Negativo (3 antígenos)
Bibliografía

DETECCIÓN DIRECTA
• El ARN del VHC puede detectarse en plasma y
suero mediante varias técnicas moleculares,
como
– PCR con transcriptasa inversa (RT-PCR),
– PCR en tiempo real,
– amplificación mediada por transcripción (TMA)
– tecnologías de ADN ramificado (ADNr).
Bibliografía

Genotipo
• La determinación del genotipo del virus puede
ser útil para predecir la respuesta al
tratamiento
• Se han comercializado varios análisis para
determinar los genotipos del VHC
– Trugene 5´NC VHC Genotyping Kit
– INNO-LiPa HCV II
Bibliografía

APLICACIÓN CLÍNICA DE LAS PRUEBAS
• EIA  determinar ARN (determinar si la infección es
persistente)
• Un resultado de ARN negativo (<50 UI/ml) en un paciente en
quien se han demostrado anticuerpos frente al VHC mediante
EIA indica con más probabilidad que la infección por el VHC se
ha resuelto
• RIBA, puede ser útil para determinar si una prueba de EIA
positiva en una persona con ARN viral no detectable
representa una infección previa resuelta o un falso positivo
Bibliografía

BIOPSIA HEPÁTICA
• método más definitivo para evaluar el estadio
de lesión hepática asociado a la infección por
VHC
• aporta información esencial acerca de cuatro
procesos diferentes relacionados con el VHC:
– necrosis periportal
– lesión parenquimatosa
– inflamación portal
– fibrosis
Bibliografía

• Escala de Knodell  representación numérica
de la extensión de la enfermedad
Bibliografía

MARCADORES NO INVASIVOS DE
FIBROSIS HEPÁTICA
• enzimas hepáticas ALT, AST y g-glutamil transferasa (GGT)
• determinación directa o indirecta de moléculas sintetizadas o
procesadas en el hígado
• Marcadores de inflamación, fibrinólisis, fibrogénesis o
activación de células estrelladas
Bibliografía

• El tratamiento con interferón-a (generalmente recombinante)
es el más estudiado y ha experimentado varias mejoras
progresivas aumentando la duración del tratamiento,
utilizando
– interferón-α asociado a ribavirina oral
– formulaciones pegiladas del interferón-a (peginterferón- α) con
ribavirina
– y añadiendo inhibidores de molécula pequeña de la replicación del
VHC
- Coste elevado
- Reacciones adversas
- Penetración limitada
en drogadictos
Bibliografía

Respuestas virológicas
• El tratamiento puede eliminar la infección de forma
permanente, de tal modo que no se detecte ARN del virus en
sangre e hígado, que disminuyan los títulos de anticuerpos
frente al VHC y que mejore o remita la anatomía patológica
hepática dependiente del VHC
• respuesta virológica rápida (RVR)  ARN viral es indetectable
(<50 UI/ml) 4 semanas después de comenzar
• respuesta virológica precoz (RVP)  ARN viral disminuye al
menos dos log (o se vuelve indetectable) 12 semanas después
del inicio
Bibliografía

• respuesta al final del tratamiento (RFT) presencia de niveles
indetectables de virus al final del tratamiento se denomina
• Respuesta virológica sostenida (RVS)  ausencia de ARN viral
en el suero al final del tratamiento y 6 meses después.
• Recidiva cuando el ARN del VHC se detecta de nuevo en
personas que lograron una RFT
• no respondedores Las personas en quienes los niveles de
ARN viral no disminuyen al menos 2 log a las 24 semanas
Bibliografía

Respuestas histológicas y clínicas al
tratamiento
• La histología hepática puede mejorar en los
pacientes que reciben interferón-α o
peginterferón- α junto con ribavirina, sobre
todo en los pacientes que logran una RVS
Bibliografía

Interferón-α
• Los interferones de tipo 1 abarcan un grupo
heterogéneo de citocinas que se expresan en
respuesta a la infección viral
• Pueden alterar el curso de las infecciones virales
directa o indirectamente
• Función  no es bien conocida
– interrupción específica de la traducción viral
– degradación acelerada del ARN del virus
Bibliografía

• La concentración de interferón- α en suero es
máxima aproximadamente 6 horas después de
la administración subcutánea y es
indetectable a las 16 horas.
• Se elimina fundamentalmente por
catabolismo renal y tiene una semivida de
unas 2 horas
• En las primeras 8 horas después de empezar el
tratamiento se detecta una disminución del
ARN del VHC circulante, y a las 48 horas la
viremia se reduce un 90%
Bibliografía

• La FDA ha aprobado las formas recombinantes
de interferón- α -2b, interferón- α -2a e
interferón- α con secuencia consenso (acon-1)
para el tratamiento de la hepatitis C
Bibliografía

Peginterferon- α
• Si se conjuga una molécula de polietilenglicol
inerte con el interferón- α disminuye la
excreción renal y aumenta la semivida.
• Se han aprobado dos formulaciones
– peginterferón- α -2b de 12 kd
– peginterferón- α -2a de 40 kd
• se pueden administrar por vía subcutánea una
vez a la semana
• mejores resultados
Bibliografía

Tratamiento combinado con ribavirina
e interferón-α
• La ribavirina es un análogo de la guanosina con una
biodisponibilidad oral alta y una actividad antiviral de amplio
espectro
• Cuatro mecanismos de acción
– Inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenada celular  puede
influir en la reserva de nucleósidos intracelulares
– Inhibe la ARN polimerasa dependiente del ARN codificado por NS5B
– Facilita la mutagenicidad de los virus de ARN
– Puede modular el equilibrio Th1/Th2 en la respuesta inmunitaria del
huésped
Bibliografía

• El uso de ribavirina oral junto con interferón-a
y peginterferón-a aumenta en gran medida la
tasa de RVS al reducir la recidiva
Bibliografía

Eficacia e indicadores de respuesta
• peginterferón- α -2ª
– 180 mg semanales junto con ribavirina en dosis de
• 1.000 mg para pacientes de 75 kg o menos
• 1.200 mg para quienes pesen más de 75 kg;
• peginterferón- α -2b
– 1,5 mg/kg semanales junto con ribavirina, en dosis de
• 800 mg para quienes pesen menos de 65 kg
• 1.000 para quienes pesen 65-85 kg
• 1.200 mg para un peso de 85-105 kg
• 1.400 mg por encima de105 kg
Bibliografía

• Entre los pacientes con genotipo 1, la RVS fue máxima en las
personas que recibieron la mayor dosis de ribavirina y en
quienes fueron tratados durante 48 semanas
• Las mayores tasas de RVS se han descrito en
– pacientes con infección por VHC de genotipo 2 o 3
– menor nivel de ARN viral previo al tratamiento,
– edades más jóvenes,
– menor peso corporal
– ausencia de fibrosis en puente, cirrosis y esteatosis
En px con genotipo 1, las
RVS fueron del 42-46%,
mientras que las tasas
de respuesta en los
pacientes con genotipo
2o 3 fueron del 76-82%
Bibliografía

Bibliografía

Reacciones adversas
• Frecuentes
• Tras las 6 horas siguientes a la primera dosis, la mayor parte
de los pacientes sufren síntomas seudogripales, que
generalmente disminuyen después de 1-2 semanas.
• Puede aparecer cansancio, depresión y trastornos cognitivos,
que en ocasiones son inaceptables  se puede mantener el
tratamiento con psicoterapia de apoyo y antidepresivos
Bibliografía

• Fragilidad del pelo
• Alteraciones retinianas
• Aplasia medular transitoria de leve a moderada, con anemia,
trombopenia y, sobre todo, neutropenia puede ser
necesario reducir la dosis, administrar fármacos que
estimulen la producción celular hemática, o ambas cosas
• Gota
• Malformaciones congénitas
• Exantema
• Sinusitis
Bibliografía

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