Es una rama de la #farmacología que estudia y evalua los efectos de un fármaco en el cuerpo humano, es decir, cuales son los beneficios terapéuticos que se obtienen así como los riesgos que se pueden presentar.
Videoconferencia Farmacología aplicada. Factores fisiológicos y patológicos
1. FARMACOLOGÍA APLICADA
Vigilancia en Poblaciones y Productos Especiales
Factores Fisiológicos y Patológicos que
modifican la respuesta a los medicamentos
Evangelina Marrero Faz, DM, PhD, DrCs
2. La utilización de un medicamento requiere
beneficio > riesgos
• El riesgo cero NO
existe.
• NO hay medicamentos
desprovistos de efectos
adversos.
3. «Reacción nociva y no deseada que se
presenta tras la administración de un
fármaco, a dosis utilizadas
habitualmente en la especie humana,
para prevenir, diagnosticar o tratar
una enfermedad o para modificar
cualquier función biológica».
¿Que es una
RAM?
4. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
La administración de dos o mas fármacos podrían afectar la acción
del otro.
La interacción se produce a través de uno o varios mecanismos:
Farmacocinético:
• Cuando un fármaco altera la ADME de otro fármaco.
• Fármacos del mismo grupo pueden no producir las mismas
interacciones si son diferentes las características
farmacocinéticas.
Farmacodinámico:
• La combinación de dos fármacos con acción farmacológica
semejante generalmente producen efectos aditivos o
sinérgicos, tanto para los efectos buscados como para los no
deseados.
• Los fármacos con efectos opuestos se antagonizan. Los
efectos adversos por este tipo de interacción pueden
anticiparse y prevenirse mediante monitorización y ajuste de la
dosis.
5. “La disciplina que trata de la recolección, seguimiento,
investigación, valoración y evaluación de la información
procedente de los profesionales de la salud y de los
pacientes, sobre reacciones adversas a los medicamentos,
productos biológicos, plantas medicinales y medicinas
tradicionales, con el objetivo de: identificar nuevos datos sobre
riesgos y prevenir daños en los pacientes”
Fuente: View Point Part 2 Uppsala Monitoring Centre 2004
6. Q.F. Juan Roldán. Farmacovigilancia: Datos sobre el estado actual de esta disciplina en Chile.
Rev. Med. Clin. Condes - 2016; 27(5) 585-593
Farmacovigilancia: OMS y Chile
• Programa Internacional de Vigilancia de
los Medicamentos
• Coordinado por el Centro de Vigilancia
de Uppsala y forman parte 127 países
OMS
• Sistema Nacional de Farmacovigilancia,
coordinado por el Instituto de Salud
Pública (ISP)
• Sustentado en un marco normativo que
convoca a los profesionales de la salud,
establecimientos asistenciales y titulares
de registros sanitarios (TRS)
Chile 1996
• Medios eficaces y accesibles para enviar
los reportes de sospechas de RAM
• Conocer información emergente en
seguridad de los medicamentos
• Disponer de medidas regulatorias
dirigidas a apoyar el uso racional de los
medicamentos.
El Centro Nacional de
Farmacovigilancia
9. Embarazo
Los efectos sobre el feto de
los fármacos administrados
a la madre
La influencia del embarazo
sobre la respuesta de la
madre a los fármacos
10. Efectos sobre el Feto
-Efectos teratógenos
(1er trimestre)
-Efectos sobre el desarrollo
(todo el embarazo)
-Efectos secundarios sobre
el feto y el neonato
(tercer trimestre, parto).
11. Efectos teratógenos
OMS: «los efectos adversos morfológicos, bioquímicos o de la
conducta causados durante la vida fetal y detectados en el
momento del parto o más tardíamente».
Consecuencias:
Infertilidad
Muerte (aminopterina, tabaco, anticoagulantes)
Alteraciones del crecimiento fetal (alcohol o
tabaco)
Alteraciones del desarrollo (morfológicas,
bioquímicas o conducta)
Efectos diferidos
15. Aminoglucósidos Ototoxicidad
Tetraciclinas Coloración e hipoplasia dentarias
Sulfamidas
Anticoagulantes
Riesgo de kernicterus
Hemorragias fetales y neonatales
Ácido acetilsalicílico Alteraciones de la coagulación, retraso
en el cierre del ductus e inhibición
del parto
Yodo radiactivo
Yoduros
Antitiroideos
Hipotiroidismo grave
Bocio
Bocio e hipotiroidismo
Nitrofurantoína
Sulfonilureas
Anemia hemolítica si hay déficit de
glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
Hipoglucemia prolongada
Efectos secundarios en el feto y el neonato
Ejemplos de algunos fármacos que deben evitarse…
16. Anestésicos
generales
Anestésicos
locales
Sufrimiento fetal cuando hay hipotensión materna
Bradicardia fetal, hipotensión materna y sufrimiento
fetal
Opioides
Fenobarbital
Depresión del SNC y síndrome de abstinencia
Depresión del SNC, síndrome de abstinencia y
síndrome hemorrágico
Benzodiazepinas
Fenitoína
b-bloqueantes
Hipotonía, hipotermia, depresión del SNC y
síndrome de abstinencia
Síndrome hemorrágico
Bradicardia, hipoglucemia
b-adrenérgicos
Sulfato magnésico
Tiazidas
Taquicardia y arritmias, e hipotensión materna
Debilidad neuromuscular y somnolencia
Alteraciones electrolíticas y trombocitopenia
Ejemplos de fármacos que deben utilizarse con precaución
17. Influencia del embarazo sobre la
respuesta de la madre a los fármacos
Modificaciones
Farmacocinéticas Y
Farmacodinámicas:
No bien conocidas.
Tto. taquiarritmias fetales con diversos antiarrítmicos
administrados a la madre o al feto
Tto. del polihidramnios con indometacina
Tto. de la hipoplasia adrenal congénita con dexametasona
18. Modificaciones
Farmacocinéticas
ABSORCION
•No se han descrito alteraciones clínicamente relevantes de la absorción
de los fármacos por vía oral.
• ↓ del 40 % en la secreción ácida
• ↑ de la secreción de moco (eleva pH gástrico)
• Alargamiento del 30-50 % del vaciado gástrico y tránsito intestinal (atribuido
al aumento de progesterona).
• ↑ del flujo sanguíneo intestinal por ↑ del gasto cardíaco.
DISTRIBUCION
•ULTIMO TRIMESTRE DEL EMBARAZO:
•Todos estos factores tienden a: ↑ el volumen de distribución y ↓ los
niveles séricos totales, aunque la concentración de fármaco libre puede
ser similar.
↑ la volemia (50 %), el gasto cardíaco (30 %) y el flujo sanguíneo renal,
pulmonar y uterino, pero no el hepático.
•↑ el agua total unos 8 litros .
•↓ la unión a las proteínas plasmáticas.
19. Modificaciones
Farmacocinéticas
Metabolismo
• ↑ la capacidad metabólica hepática que
se atribuye a la acción inductora de la
progesterona (máxima al final del tercer
trimestre).
Excreción
• ↑ el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular
(50%) al final del 1er trimestre, pero pueden
normalizarse en el 3ero.
• ↑ de la filtración glomerular con ↑ del aclaramiento
de creatinina (penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos).
20. Clase A.
Estudios
controlados en
mujeres:
NO riesgo
1er y 3er
trimestre.
Deben
utilizarse
cuando sean
necesarios.
amoxicilina
ampicilina
cefalexina
Clase B.
1.Estudios en
animales: NO hay
riesgo y NO hay
estudios
controlados en
mujeres.
2. Estudios en
animales: SI
riesgo y estudios
cont. en mujeres
indican:
NO riesgo
1er y 3er tercer
trimestre.
Se utilizan
cuando sean
necesarios.
azitromicina
Clase C.
1. Estudios en
animales: SI
riesgo y NO
hay estudios
controlados en
mujeres.
2. NO hay
estudios ni en
animales ni en
mujeres.
Sólo deben
utilizarse:
beneficio >
riesgo.
fluoroquinolonas
aciclovir
Clase D.
Hay riesgo
para el feto
El beneficio de
su utilización en
la embarazada
compensa el
riesgo
Sólo deben
utilizarse:
beneficio >
riesgo.
aminoglucósidos
cloranfenicol
tetraciclinas
Clase X.
1. Estudios en
animales, en
mujeres o en
ambos: riesgo
inaceptable
para el feto. Hay
otros
tratamientos
igualmente
eficaces y más
seguros.
NO utilizar en
embarazadas ni
en mujeres que
puedan estarlo.
antihipertensivos
CAMBIOS FARMACODINÁMICOS
21. Las normas
básicas
para la
utilización
de los
fármacos
en la
embarazada
son:
Considerar la posibilidad de embarazo en toda mujer en edad
fértil en la que se instaura un tratamiento.
Prescribir medicamentos sólo si son necesarios.
Luchar contra la autoprescripción y los hábitos tóxicos.
No considerar inocuo ningún fármaco.
Valorar el binomio beneficio-riesgo.
Elegir los fármacos mejor conocidos y más seguros.
Evitar fármacos recién comercializados.
Utilizar las menores dosis eficaces.
Tener presente los cambios farmacocinéticos que se producen
durante el embarazo y su desaparición después del parto.
Considerar que las características farmacocinéticas y
farmacodinámicas del feto no tienen que ser iguales a las de la
madre.
22. Ejemplo
Magnesio Sulfato 25% solución inyectable
Empleo prolongado de sulfato de magnesio
puede causar daño al feto, según la FDA
02-06-13
Reporte de la Administración norteamericana
para Alimentos y Drogas (FDA) 30 de mayo de
2013:
NO debe administrarse sulfato de magnesio
a gestantes por más de 5 a 7 días, en la
detención del parto pretérmino, a fin de que el
tratamiento no produzca bajos niveles de calcio
y anomalías fetales.
FDA: 18 casos comunicados al Sistema de
Reporte de Eventos Adversos de anomalías
esqueléticas en niños nacidos de mujeres que
recibieron sulfato de magnesio para detener el trabajo
de parto pretérmino.
La exposición fetal duró en promedio 10 semanas.
Los neonatos desarrollaron osteopenia y fracturas
óseas, condiciones de naturaleza transitoria.
Restricción Carro de paro (urgencia)
23. • a) Efectos tóxicos:
dosis-dependientes
• b) Efectos
idiosincrásicos: no
relacionados con la
dosis
• c) Efectos
desconocidos:
contacto
prolongado con
fármacos de uso no
habitual en el
neonato.
FACTORES QUE
INFLUYEN EN LA
TOXICIDAD DE
LOS FÁRMACOS
ADMINISTRADOS
DURANTE LA
LACTANCIA
Los riesgos para el
niño pueden ser:
25. Acceso al lactante
Depende de:
Volumen de leche que se segrega y que se ingiere.
Biodisponibilidad del fármaco por vía oral en el
lactante.
INGESTA
600 – 1000 ml/día
150 ml/kg
> edad >capacidad para succionar
> cantidad de extracción
Varones
Características
farmacocinéticas del
lactante: excreción renal y
capacidad metabólica de
los fármacos muy reducida
26. -Bloqueadores de receptores D2
(levomepromazina).
- ↑ el flujo sanguíneo (vasodilatadores).
- ↑ la secreción de prolactina
(cimetidina, ranitidina, metoclopramida).
- ↓ el flujo sanguíneo
(vasoconstrictores).
- ↓ secreción de prolactina.
-Estimulan los receptores D2
(bromocriptina, l-dopa, IMAO).
-Vitamina B6 (dosis elevadas ↓ el
contenido de estrógenos).
PRODUCCION DE LECHE
MATERNA
27. Valoración del riesgo
SEGUROS Los fármacos que se administran a la madre por vía tópica u
oral y no se absorben (nistatina y antiácidos).
Los que no pasan a la leche (heparina, insulina y warfarina).
Los que pasan en cantidades mínimas (cefalosporinas,
cloroquina, digoxina, hidralazina, metildopa, propranolol y
verapamilo).
Los que no se absorben por vía oral en el lactante
(aminoglucósidos, adrenalina y noradrenalina).
Los que se han utilizado ampliamente durante la lactancia
y no han originado reacciones adversas aunque sean
detectables concentraciones en el niño (ácido fólico,
anticonceptivos orales, antihistamínicos en tratamientos
cortos, hormonas tiroideas, macrólidos, paracetamol en
tratamientos cortos).
28. PRECAUCIÓN Los fármacos para los que no hay
suficiente información.
(más del 50 % de los fármacos)
Los que alcanzan altas
concentraciones aunque no se hayan
descrito efectos adversos.
(amiodarona, b-bloqueadores excepto
propranolol, clortalidona, etosuximida
e isoniazida).
Valoración del riesgo
29. Valoración del riesgo
CONTRAINDICADOS Los fármacos para los que se han
descrito efectos secundarios en el
lactante, aquellos cuyo uso en el
neonato está contraindicado
o que no se utilizan habitualmente en el
lactante, los que pueden provocar
anemia hemolítica cuando hay déficit de
de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
G-6-PD
y los que inhiben la secreción de leche.
30. Se debe evitar la presencia en la leche materna de:
sulfamidas y
ácido
nalidíxico
• riesgo de producir hemólisis en lactantes
con deficiencia de glucosa-6-fosfato-
deshidrogenasa (G-6-PD)
cloranfenicol • en las primeras semanas del lactante
metronidazol • peligro de toxicidad neurológica
tetraciclinas
• presentes en la leche materna se absorben
con dificultad, pues suelen estar queladas
31. http://cedipcloud.wixsite.com/minsal-2015/frmacos-de-uso-habitual
GUÍA PERINATAL 2015
Programa Nacional Salud de
la Mujer
Ministerio de Salud
Gobierno de Chile
Ejemplo: Normativa chile
FÁRMACOS DE USO HABITUAL EN EMBARAZO & LACTANCIA
INTRODUCCIÓN
El objetivo de este trabajo es aportar en forma sencilla y rápida un resumen
de los fármacos más comúnmente utilizados en la práctica clínica en
embarazadas, según patologías más frecuentes, incorporando sus dosis, vías
de administración; como también aquellos medicamentos que están
contraindicados en forma relativa o absoluta.
Clasificación de la FDA de los medicamentos: El factor de riesgo ha sido
asignado para todas las drogas, basado en el nivel de riesgo que posee la
droga para el feto.
32. Prematuro
Recién nacido a término
Lactante
Pre-escolares
Escolares
Adolescentes
1. Diferencias farmacocinéticas.
2. Determinación de patrones de dosificación
según edad, tamaño, estado de salud.
3. Falta de Ensayos Clínicos.
33. Absorción
• Secreciones menos ácidas en estomago,
• pH ↑: valores del adulto a los 3 años.
• Vaciamiento gástrico ↓ hasta los 6 u 8 meses
• Mucosa gastrointestinal más permeable.
Distribución
• Volumen de líquido extracelular máximo: neonato prematuro (85%); a
término (75%); adulto (65%).
• 2. Proporción de grasa corporal: recién nacido prematuro (3%), a término
(12%), niño de un año (30%), adulto (18%).
• 3. Unión a proteínas plasmáticas: ↓ primeras semanas (fracción libre de los
fármacos > en el neonato).
• Barrera hematoencefálica inmadura: ↑ permeabilidad cloranfenicol y
cotrimoxazol y en presencia de meningitis: penicilinas, cefalosporinas,
rifampicina y vancomicina. NO usar aminoglucósidos sistémicos (no acceden
al SNC).
Excreción
• Están afectados todos los fármacos con excreción renal: riesgo > para
fármacos que presentan índice terapéutico pequeño, Ej. aminoglucósidos,
vancomicina, etc.
34. Capacidad metabólica hepática:
(Fase II, reacciones de conjugación)
BIOTRANSFORMACIÓN
• Disminuída
hasta 1 mes.
Prematuro y
Recién nacido
• Aumentada
1 mes a -3
meses
• Comienza a
disminuir hasta
la pubertad.
Mayor de 3
años
Factores farmacodinámicos
• Excitación paradójica en el niño: fenobarbital o antihistamínicos:.
• Más frecuente la hipertermia maligna por anestésicos 3-10 años.
• Mayor sensibilidad a efectos extrapiramidales de las benzamidas.
35. • El síndrome DRESS (Drug Rush with Eosinophilia and Systemic
Symtoms) Síndrome de sensibilidad a fármacos con eosinofilia y
síntomas sistémicos.
• Potencialmente mortal (10 al 30%), caracterizado por exantema,
fiebre, adenopatías, alteraciones hematológicas y compromiso de
órganos internos.
• Medicamentos más frecuentes: antibióticos, anticonvulsivantes y
AINES.
• Todo paciente que presente erupción cutánea, fiebre, con
antecedentes de ingesta a fármacos, debe ser examinado
cuidadosamente en búsqueda de adenopatías y compromiso de
órganos internos, sospechándose de esta entidad.
• El manejo consiste en la suspensión del fármaco sospechoso
asociado a medidas de soporte y tratamiento corticosteroide por
tiempos prolongados
Silva-Feistner M, et al. Síndrome de sensibilidad a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos en
pediatría. Caso clínico. Rev Chil Pediatr. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.rchipe.2016.05.010
Ejemplo
36. Tres características principales que lo diferencian de
otros grupos etáreos: polipatología, polifarmacia y
cambios fisiológicos que alteran la farmacocinética y
farmacodinamia de los medicamentos.
37. ANCIANO Consumen el 30 % de los medicamentos.
El 85 % > 65 años toma algún
medicamento (3-4) por prescripción
facultativa (polifarmacia)
Interacciones medicamentosas.
Frecuentes y graves los problemas
terapéuticos por ineficacia o toxicidad.
38. Factore
s de
riesgo
de RAM
en el
pacient
e
anciano
:
Edad avanzada
Sexo femenino
Número elevado de fármacos
Mayores dosis y tratamientos prolongados.
Reacciones adversas previas
Enfermedades subyacentes
Valoración clínica inadecuada
Mal cumplimiento terapéutico (apego terapéutico)
Automedicación
Estado nutricional alterado
Alteraciones en farmacocinética y farmacodinamia:
Un tercio de las RAM son dependientes de la dosis
39. ABSORCIÓN
• Secreciones del TGI ↓ pH ↑
• Vaciamiento gástrico y motilidad ↓
• Flujo sanguíneo intestinal ↓
DISTRIBUCIÓN
• ↓ del agua corporal con respecto al joven
• ↓ masa magra (muscular)
• ↑ proporción de grasa.
• Mantiene la concentración total de proteínas plasmáticas: albúmina y su afinidad por los fármacos ↓
• ↑ el riesgo de toxicidad en los fármacos que se unen ampliamente a las proteínas
METABOLISMO
• ↓ del flujo hepático.
• ↓ masa hepática.
• ↓ 30% depuración hepática, deterioro metabolismo de oxido/ reducción (Fase I)
• ↓ el metabolismo de conjugación (Fase II)
ELIMINACIÓN
• ↓ significativamente la masa y flujo renales.
• ↓ filtración glomerular y la función tubular.
• Deficiencia en la eliminación renal de fármacos
• Fármacos con margen terapéutico estrecho: aminoglucocidos, atenolol, digoxina, litio, cimetidina,
clorpropamida y procainamida.
Fármacos liposolubles
↑ la Vd y tienen t ½ ↑
↑ de la toxicidad
Fármacos hidrosolubles
↑ concentraciones plasmáticas y Vd ↓
↑ de la toxicidad
Modificaciones Farmacocinéticas
40. • Hipotermia: etanol; neurolépticos y antidepresivos
tricíclicos.
• Hipotensión postural: antihipertensivos, neurolépticos,
benzodiazepinas y antiparkinsonianos.
• Falta de control postural y ↑ la incidencia de caídas:
sedantes y tranquilizantes.
Modificaciones farmacodinámicas
- ↓↓Cantidad y sensibilidad de los
receptores en diversos tejidos.
- Comprometida la integridad de
diversos mecanismos homeostáticos
del individuo.
EEjemplos
41. RECOMENDACIONES Procurar no tratar síntomas sino enfermedades
Que cada tratamiento vaya sustentado en un
diagnóstico
Realizar anamnesis farmacológica
Iniciar tratamientos con las dosis más bajas posibles,
e ir aumentando poco a poco, valorando la respuesta.
Simplificar lo más posible, el régimen terapéutico
Revisar periódicamente el tratamiento y suspender
los fármacos que no sean estrictamente necesarios
Evaluar regularmente el cumplimiento.
Ajustar la dosificación si el fármaco se excreta por vía
renal.
42. Interacción Farmacológica
Modificación cuantitativa o cualitativa del efecto de un
fármaco causada por la administración simultánea o
sucesiva de otro.
La polimedicación facilita la aparición de interacciones
cuyo resultado puede ser una reacción adversa o la
pérdida de efecto terapéutico.
La incidencia es difícil de determinar, pero se
relaciona fundamentalmente con el número de
fármacos administrados conjuntamente al mismo
paciente.
Francisco J.Morales-Olivas, Luis Estañ. Interacciones medicamentosas. Nuevos aspectos
Drug-drug interactions. An update. Medicina Clínica. Volume 127, Issue 7, July 2006, Pages 269-275
44. EPIDEMIOLOGÍA DEL USO DE
MEDICAMENTOS EN EL ADULTO
MAYOR
DR. FELIPE SALECH PhD. (1)(2)(3), Q.F. DANIEL PALMA
(1)(4), Q.F. PABLO GARRIDO (5)(6)
(1) Sección de Geriatría, Hospital Clínico Universidad de Chile.
Santiago, Chile.
(2) Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.
(3) Servicio de Medicina Intensiva. Clínica Las Condes.
Santiago, Chile.
(4) Unidad de Geriatría, Hospital San José. Santiago, Chile.
(5) Unidad de Farmacología Clínica, Instituto Nacional Geriatría.
Santiago, Chile.
(6) Unidad de Farmacia Clínica, Universidad Andrés Bello.
Santiago, Chile.
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2016; 27(5) 660-670]
Ejemplo
45. Insuficiencia Renal
• Al utilizar los fármacos en la enfermedad
renal se debe:
• Evitar los nefrotóxicos.
• Ajustar las dosis de los fármacos con un índice
terapéutico pequeño para evitar su
acumulación.
• Vigilar la posible aparición de efectos tóxicos.
46. Afecta a los fármacos que se excretan preferentemente
por la orina de forma inalterada (ej., aminoglucósidos),
menos a los que tienen otras vías de excreción y nada
a los que se excretan por otras vías (ej., rifampicina).
La influencia de la enfermedad renal es particularmente
intensa cuando el fármaco es nefrotóxico, ya que al
reducir aún más la función renal multiplica la
acumulación y la toxicidad del fármaco.
Insuficiencia Renal
47. ALTERACIONES FARMACODINAMICAS IR
• Trastornos de la coagulación asociados a I.R:
• hemorragias por anticoagulantes, antiagregantes.
• Modificación del pH en sangre – acidemia:
• mayor toxicidad central de salicilatos, hipnóticos,
opiáceos.
Aumento del efecto
• tiazidas
• Trastornos electrolíticos
• Aumento de la toxicidad nefrotoxicidad
Pérdida del efecto
48. • glomérulo, túbulo, intersticio, vasos y alteraciones
funcionales.
Blancos de lesiones renales por
fármacos:
• Agresión directa (química o alérgica).
• Lesiones indirectas (precipitaciones del fármaco, de
calcio o de ácido úrico).
• La mayor parte de los efectos nefrotóxicos por
fármacos son reversibles cuando se suprime el
tratamiento.
• Las alteraciones más importantes son la insuficiencia
renal aguda y las lesiones tubulares.
Mecanismos:
Nefrotoxicidad
49. INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Alteración de reservas grasas y agua
corporal
Cambios en la unión a proteínas
plasmáticas
Disminución en la concentración de
albúmina
Arquitectura anormal de sinusoides y
hepatocitos con reducción de la
permeabilidad
Desviación por circulación colateral del
flujo portal a la circulación sistémica
Variación interindividual
Biodisponibilidad alterada
50. Algunos ejemplos de fármacos que
deben evitarse en la enfermedad
hepática
• AINEs. Riesgo de síndrome hepato-
renal
• Aminoglucósidos. Mayor riesgo de
nefrotoxicidad si hay síndrome
hepato-renal.
• Anticoagulantes orales. Riesgo de
hemorragias en pacientes cirróticos.
• Atenolol. Riesgo de deterioro renal
en cirróticos.
51. Daño hepático por fármacos:
características clínicas e histológicas
en 33 casos
Jorge Contreras B, Jaime Poniachik T, Marcela Planzer D ,
Raúl Lazarte C, Gladys Smok S, Danny Oksenberg R,
Ana María Madrid S, Javier Brahm B.
Rev Méd Chile 2003; 131: 1128-1134
Ejemplo
