Como parte del curso de Endocrinología de la Reproducción presentamos un update de los efectos de la Prolactina en la Reproducción Humana

1. PROLACTINA Y
REPRODUCCION
JOSE LUIS PAZ IBARRA
MEDICO ENDOCRINOLOGO
HNERM - UNMSM

2. SISTEMA
NEUROVASCULAR
HIPOTALAMO -
HIPOFISIS

3. REGULACION
HIPOTALAMO-
HIPOFISIS

4. Dopamina
Estrógenos
VIP
TRH
TGF –B1
Prolactina
somatostatina
Opioide
Integración neuroendocrina y regulación
de la secreción hormonal

5. CARACTERISTICA GENERALES
- El gen que codifica la síntesis de PRL se encuentra en el Chr 6.
- Hna. Polipeptidica compuesta por 199 aa (± GH y LPh).
- Tiene 6 cisteínas, forman 3 puentes disulfuro en posición 4-11,
58-174 y 191 a 199.
- En circulación se encuentra:
- Prolactina nativa o little prolactina o PRL pequeña (23 kDa), con alta
capacidad de unión a su receptor y bioactividad,
- PRL glicosilada (G1-PRL y G2-PRL),
- big PRL o PRL grande (50 kDa) compuesta por dímeros de la nativa
- big-big PRL o MacroPRL (150 - 170 kDa) de escasa o nula bioactividad.
(complejo de PRL nativa con IgG vs. agregados de la PRL de 23 kDa.)
- Se desconocen aún los mecanismos que llevan a su producción .

6. INTERACCION PRL
– RECEPTOR

7. Clevenger Breast Cancer Res 2003 5:181
Activación del Receptor de PRL

8. Dopamina y PRL
ACCIONES DEL RECEPTOR D2
- El Receptor D2 inhibe la transcripción del gen de la
PRL.
- Probablemente por inhibición de MAPK o PKC con
reducción de la fosforilación.
- El segundo mensajero AMPc utilizado por el receptor
D2 inhibe la división celular del lactrotopo.
- La estimulación de un componente de una fosfotirosin
fosfatasa es activada, el que posee acción
antiproliferativa sobre el lactotropo.

9. SINTESIS DE DOPAMINA
TRANPORTE DE DOPAMINA A HIPOFISIS
ACCION EN SUS RECEPTORES
DOPAMINERGICOS LACTROTOPOS
PATOGENIA

10. ETIOLOGIA (1)

11. FARMACOS
ETIOLOGIA (3)

12. ETIOLOGIA (2)
TRANSTORNOS HIPOFISARIOS :
3.1 Microprolactinoma (<10mm) o Macroprolactinoma (>10mm)
3.2 Acromegalia; Enf. Cushing; Sección de Tallo Hipofisario; Sd. STV; Seudo
Prolactinoma (Tumores glicosecretores) - Meningioma - Germinoma Intraselar;
Metástasis - Procesos inflamatorios - Sarcoidosis - TBC.
OTROS ESTADOS PATOLOGICOS :
4.1 Hipotiroidismo Primario
4.2 SOPQ
4.3 Insuficiencia Renal Crónica
4.4 Cirrosis Hepática
4.5 Neurogénicos: Lesiones de Caja Torácica ( Ca Pulmón - TBC - Derrame
Pleural – Herpes zoster - Cicatrices - etc. ) - Lesión de Medula Espinal .
4.6 Secreción ectópica de PRL: Se ha reportado en carcinoma de células renales,
gonadoblastomas, y en teratomas ováricos.

13. Hiperprolactinemia idiopática
 Se considera este diagnóstico cuando no se han encontrado
causas específicas.
 En muchos de estos casos puede haber pequeños PRLomas
que no se han detectado por técnicas radiológicas.
 En otros casos se puede explicar por disfunción
hipotalámica, que en el largo plazo en ± 30% hay resolución
espontánea, y en 17% hay aumento en más de 50% de
valores de PRL frente a los de base, mientras que los valores
permanecen estables en los demás pacientes.
 Durante el seguimiento entre 2 - 6 años, 22 de 140 pacientes
desarrollaron microadenomas.

14. HIPERPROLACTINEMIA:
Mujer
1.- Funcional : Galactorrea
con o sin transtornos menstruales
2.- Orgánica : Galactorrea
con transtornos menstruales
(amenorrea)
Sd. HTEc – Sd. Quiasmático.
INFERTILIDAD

15. HIPERPROLACTINEMIA:
Varón
1.- Funcional : Hipogonadismo / Infertilidad
2.- Orgánica : Hipogonadismo
Sd. de HTEc;
Sd. Quiasmático.

16. SINTOMAS DEL TUMOR HIPOFISARIO
MICROADENOMA LOCALIZADO MACROADENOMA INVASIVO
( < 10 m.m ) ( > 10 m.m )
1.- CEFALEA :
1.1 Compresión de la Dura Sindrome de Hipertensión Selar
1.2 Hidrocéfalo - Raro Hipertensión Endocraneana
2.- DEFECTOS EN LOS CAMPOS VISUALES :
2.1 Compresión Fibras Opticas Sindrome Quiasmatico
3.- COMPRESION NERVIO CRANEALES :
3.1 Proyección Lateral Nervios III , IV , V y VI
3.2 Lóbulo Temporal Epilepsia
4.- COMPROMISO Y RUPTURA DEL PISO :
4.1 Seno Esfenoidal Rinorrea/Rionorraquia

17. EFECTOS LOCALES DE LA EXPANSION PITUITARIA EN LAS VO

18. DIAGNOSTICO
1.- HISTORIA CLINICA :
1.1 Galactorrea c / s trastornos menstruales
1.2 Medicamentos
1.3 Disfunción Sexual : Sexo Femenino - Masculino
1.4 Sd. Quiasmático
2.- PROLACTINEMIAS :
2.1 Secreción pulsatil - estrés.
2.2 Una muestra vs. Pool ( -30, -15, 0 )
V. N. Mujeres: 5 a 25 ng/ml (FF); Varones: 5 a 20 ng/ml
25 – 100: Funcional, BigPRL, Big Big PRL.
> de 100 ng/ml PROLACTINOMA

19. Diagnóstico…
3.- OTROS EXAMENES :
3.1 U, Cr, P. Hepático.
3.2 Función Tiroidea: TSH, T4L.
3.3 Otros LH - FSH - E2 - Pg - Testosterona
3.4 Pruebas dinámicas para distinguir: Funcional vs.
Orgánica
4.- ESTUDIO TUMORAL :
4.1 TAC - RMN - Campimetria - Inmunohistoquimica

20. COMPORTAMIENTO DE LAS HIPERPROLACTINEMIAS
Hiperprolactinemia funcional-transitoria :
* PRL basales (pool) Generalmente <50 ng/dl.
* Muestra sanguínea en buenas condiciones e indicaciones precisas.
* Test dinámicos con Metoclopramida puede ayudar.
Infertilidad con normoprolactinemia :
* Descartar otras causas de infertilidad.
* Generalmente anovulación.
* Ayuda en un 5-10% Test Dinámico (Metoclopramida aumenta de 2 a 3
veces su basal y contraprueba con agonista DOPA) .
Hiperprolactinemia Orgánica - Prolactinoma
* PRL basal : Generalmente >100 ng/dl
* Secreción pulsátil
* Test dinámico con TRH en el pos operado

21. Hiperprolactinemia:
Perlas Clx.
 Incremento Fisiológico: < 40 ng/ml
 En Embarazo es 10 veces +
 Inducida por Fármacos: 5O - 100 ng/ml
 Hipotiroidismo, IRC, SOP e Insuficiencia
Hepática: leve incremento < 60 ng/ml
 Única determinación vs. Pool
 PRL: 25 - 40 debe repetirse.

22. Hiperprolactinemia
Perlas Clx (2)
 Compresión Tallo Pituitario: < 100 ng/ml
 Prolactinomas / Tumores co-secretores.
 Macroadenomas: tipico niveles > 250
 Macroadenoma con PRL < 100: compresión de
tallo o efecto “Hook”
 RMN: detecta pequeños tumores y extensión
tumoral en los macroadenomas

23. GALACTORREA SIN TRANSTORNOS MESTRUALES
- Unilateral o bilateral : Evaluación
+ Serosa a la expresión intensa.
++ Sero-lechosa a la expresión.
+++ Lechosa a la expresión.
++++ Lechosa espontánea.
- Evaluación de otros factores no dependientes de Hipotálamo-
Hipófisis.
- Premonitor de Tumor Hipofisario (indidentaloma).
- Prolactinemia (diméricas):
Normal en 75-80 %.
Hiperprolactinemia moderadas 15-25%.

25. PROLACTINOMA
Evolución histórica:
– Síndrome de Chiari Frommel (galactorrea / amenorrea post parto sin
tumor hipofisario).
– 1950 Argoz y Forbes galactorrea / amenorrea con tumor hipofisario.
Mejora el diagnóstico desde 1970 con el desarrollo del
inmuno-ensayo de PRL.
– Incidencia 6/100 000 evaluaciones anuales.
– Microadenoma clínicamente 11% y 46 % en autopsias por IHQ.
– Relación por sexo 20/1 para el sexo femenino en edad fértil.
• Microadenoma femenino
• Macroadenoma en el varón.
99 % son adenomas benignos.

26. 31
PROLACTINEMIA Y CORRELACION CON MASA TUMORAL

27. TRATAMIENTO DE LAS HIPERPROLACTIMNEMIAS
TUMORALES
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO:
 Supresión del exceso de secreción de PRL
 Controlar sus consecuencias clínicas : Infertilidad, Disfuncion sexual, OP
TRATAMIENTO:
 Tratamiento médico:
– Desde los 70 progresivamente ha llegado a ser el manejo de elección en
base a AGONISTAS DE DOPAMINA (BCP luego CBG ).
 Tratamiento quirúrgico: Excepcional
– Mejoramiento de la visión
– Mejoramiento del Funcionamiento de los nervios craneales .
– Conservación de la Función Hipofisaria
– Prevenir la Recidiva y Progresión de la Enfermedad.

28. TRATAMIENTO MEDICO
 En la actualidad Tratamiento de Primera Línea, fundamentalmente porque:
1.- Los Agonistas de Dopamina inhiben la Síntesis y Secreción de PRL
2.- Disminuye la Síntesis de ADN celular - Acción Antitumoral
3.- Agonistas de Dopamina ( DOPAMINERGICOS )
3.1 Levo Dopa 3.7 Pergolida
3.2 BROMOCRIPTINA 3.8 Dihidroergocristina
3.3 Piridoxina 3.9 Mesutergina
3.4 Apomorfina 3.10 Tergurida
3.5 Lergotrida 3.11 CABERGOLINA R-D2
3.6 Lisurida 3.12 La Quinagolida

31. EFECTOS DE LOS DOPA-AGONISTAS EN PROLACTINOMA
( % DE PACIENTES )

33. Casanueva FF, Molitch ME, Schlechte JA, Abs R, Bonert V, Bronstein MD et al. Guidelines of the pituitary society
for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65: 265–73.
Colao A. The prolactinoma. Clin Endocrinol Metab 2009;23:575–96.
Dekkers OM, Lagro J, Burman P, Joergensen JO, Romijn JA, Pereira AM. Recurrence of hyperprolactinemia after
withdrawal of dopamine agonists: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:43–51.

34. RESISTENCIA A DOPAMINÉRGICOS
 Falla en restaurar las menstruaciones
 Falla en restaurar función gonadal
 Falla en disminuir la PRL más de 50%
 Falla en normalizar PRL
 10% falla en disminuir tumor
 Dosis CB mayores de 3mg/sem (12mg/sem)
 BCT 15mg/d, CB 3mg/sem, Qg 300ug/d por
tres meses de Tx

35. Tratamiento de Pacientes con
Resistencia Agonista DA
 Cambiar a otro agente
 Incrementar la dosis, segun tolerancia, prolongar
el tratamiento hasta conseguir disminuir niveles
de PRL o lograr nuevo incremento de dosis
 Cirugía
 Irradiación
 Metodos Alternativos de inducción de ovulación

36. Avances en Terapia
 Análogos de Somatostatina
 Terapia dirigida contra el receptor de E2
 Antagonistas del receptor de Prolactina
 Terapia con Genes
 Factor Crecimiento Neural (NGF)
 Terapia Molecular
 Quimioterapia:
– Temozolamida

37. CELULA LACTOTROPA
HIPOFISARIA NORMAL
HIPERPLASIA DE CELULAS
SECRETORAS DE PROLACTINA EN EL
TERCER
TRIMESTRE DE GESTACION

38. PROLACTINOMA Y GESTACION
El embarazo es de alto riesgo y debe ser
indicado por el médico tratante.

39. MICROPRLomas
 Individualizar al paciente según edad y paridad.
 Su evaluación endocrinológica completa incluyendo dosaje de
PRL.
 RMN reporta Tumor Hipofisario Solido Hiperdenso < 10 mm.
 Terapia agonista dopa (BCP o CBG) crónica monitorizar la
PRL ( <2 ng/ml) cada 2 meses y CV cada 6 meses.
 Control de natalidad (DIU).
 Control con RMN de hipófisis al AÑO :
– Si el microadenoma no se modifica continuar otro año con su terapia.
– Si el microadenma disminuye en un 50% de su tamaño y es quistico se
indica la GESTACION.
 Suspender aDOPA.

40. MACROPRLomas
 Si hay Sd. Quiasmático y otras manifestaciones neurológicas:
– El paciente debe ser intervenido quirúrgicamente.
 Si no hay Sd. Quiasmático ni otros cambios neurológicos :
– Terapia con aDOPA igual que para microadenoma.
– Monitorizar PRL (< 2 ug/ml) con dosis mínima efectiva de aDOPA.
– RMN cada 6 meses con CV.
– Si el tumor esta intacto continuar la terapia aDOPA por 1 año.
- Si disminuye en un 50% el tamaño del tumor y hay presencia de imagen
quistica, se indica la GESTACION.
- Suspender aDOPA
- Si el tumor esta intacto continuar por otro año o dar otra alternativa.
– Al termino de la gestación la madre debe dar lactancia por 6 meses y
suspendiendo la lactancia debe evaluarse el caso.

41. MANEJO DEL PROLACTINOMA DURANTE LA
GESTACION

42. The absolute numbers of pregnant patients
with prolactinoma by cabergoline dosage
(milligrams per week) at the time of their first
pregnancy.
The numbers ( ) indicate the numbers of
patients in each of three groups.
Tumor size-related parameters before and after cabergoline
therapy in four separate groups differing in tumor size
(macroadenoma or microadenoma) or extent of tumor
contraction (shrinkage or disappearance).
The numbers ( ) indicate the numbers of patients in each
group.

44. DISMINUCION DE UN MACROPROLACTINOMA CON CBG DURANTE
LA GESTACION
A.22 SEMANAS CON
PRL DE 1488 ug/L
B.3 MESES POSPARTO
REDUCCION DEL
TUMOR
C.CONTROL
D.AL AÑO

45. NIVELES DE PROLACTINA SERICA DURANTE LA VIDA

47. HIPERPROLACTINEMIA EN LA MUJER
INFERTIL

48. HIPERPROLACTINEMIA
Hipogonadismo / Infertilidad

49. Proyecto de señalización
de las interacciones entre
las altas dosis de PRL y
los ejes de GnRH y DA en
la gonadotropos.
PRL induce la liberación de
LH en forma JAK2-PIK3-
PKC-dependiente. GnRH
induce la liberación de LH en
el PLC-PKC-e inositol 1,4,5-
trifosfato (IP3) que dependen
de las costumbres.
Por lo tanto, PRL debe
mejorar la respuesta de la LH
a la GnRH a través de un
efecto aditivo en el momento
de PKC. En contraste, DA
regula negativamente tanto la
PKC y PLC, impidiendo así
que la respuesta de la LH a la
GnRH, así como la mejora de
PRL inducida por la
respuesta de LH a la
decapéptido
BIOLOGY OF REPRODUCTION 83, 1046–1055 (2010)

50. Infertilidad…
 Aunque la principal anormalidad en la hiperPRL
es una disminución de la secreción de GnRH,
PRL también tiene un efecto inhibidor directo
sobre los ovarios, que conduce a la síntesis de
estrógenos disminuye.
 PRL-R están presentes en los ovarios de los
animales y humanos y la síntesis de estrógeno y
progesterona disminuye cuando las células
humanas de ovario están expuestos a
concentraciones suprafisiológicas de PRL.

51.  La insuficiencia de la fase lútea se presenta en 3% - 10% de
los casos de infertilidad, siendo reportada en hasta 2/3 de los
pacientes con HiperPRL.
 Un defecto de la fase lútea lleva a endometrio pobremente
desarrollado y el fracaso de la implantación del embrión y es a
menudo la causa de la infertilidad en las mujeres que tienen
hiperPRL con ciclos menstruales normales.
 Un pequeño % de mujeres con hirsutismo tienen hiperPRL,
pero no está claro cómo (o si) el aumento de PRL puede
contribuir a aumentar el crecimiento del vello.
El problema de fondo en muchas de estas mujeres es
probablemente el SOPQ.
Infertilidad…

52.  Una paciente con amenorrea e infertilidad: reto médico.
 HiperPRL se encuentra en 1/3 de las mujeres sin una
causa obvia de la amenorrea.
 Sólo 1/3 de las mujeres con HiperPRL tienen galactorrea,
probablemente debido a que el ambiente hipo-
estrogénico asociado con la amenorrea impide una
respuesta normal a la PRL.
 Galactorrea aislada, con el ciclo menstrual normal y
normoPRL: 20% de las mujeres en algún momento de
sus vidas.
Hyperprolactinemia with normal serum prolactin:
Its clinical significance
Manika Agarwal Journal of Human Reproductive Sciences Year : 2010 | Volume : 3 | Issue : 2 | Page : 111-112

53.  Surge la pregunta, ¿La galactorrea con NormoPRL
necesita tratamiento?
 La respuesta es SÍ, si se asocia con cualquier otro
síntoma como oligomenorrea o infertilidad.
 Galactorrea como hallazgo incidental en un examen que
nunca ha sido notada por la paciente, sin ningún tipo de
irregularidad menstrual ni HiperPRL: seguimiento.
 La explicación de tal situación clínicamente ilógica se
pueden encontrar en la heterogeneidad molecular variable
de la hna. peptídica (bioactividad e inmunoreactividad
variables, manifestado por galactorrea y reconocimiento
por inmunoensayo, respectivamente).
Hyperprolactinemia with normal serum PRL…

54.  Tanto las formas de big PRL y big big PRL se han
reportado principalmente en las mujeres con
hiperPRL idiopática y el ciclo menstrual y fertilidad
normales.
 Se ha sugerido que tanto big PRL tiene afinidad
disminuida por el receptor, mientras que la MacroPRL
tiene una biodisponibilidad disminuida.
Hyperprolactinemia with normal serum PRL…

56. Comparison of CBG and BCP in patients with
asymptomatic incidental hyperPRL undergoing ICSI-ET
Mustafa Bahceci. Gynecol Endocrinol. 2010 Jul;26(7):505-8.
 Retrospectively assessed outcomes of IVF in groups of women with asymptomatic
incidentally discovered hyperPRL (AIH) undergoing ovarian stimulation and ICSI-ET
relative to the types of DA-agonist and GnRH analogue used.
 Of 5840 who underwent COH and ICSI-ET, 239 were included in the study; 122 had
been treated with CBG, and 117 with BCP, during the COH.
 The mean age, duration of stimulation, and total number of gonadotropin ampules
employed were comparable in the 2 groups using the agonist and antagonist
protocols, as were the number of oocytes retrieved and the proportion of mature MII
and fertilised oocytes.
 There were no significant differences in implantation, pregnancy, and
miscarriage rates between the agonist and antagonist arms of the study.
 Cost of treatment was significantly higher with CBG than with BCP (p = 0.0001).
However, side effect rate was significantly higher with BCP than with CBG (15.3% vs.
2.5%; p = 0.0004).

57. HIPERPROLACTINEMIA E
INFERTILIDAD EN EL VARON

58. Hyperprolactinemia:
An often missed cause of male infertility
Pratibha Singh. J Hum Reprod Sci. 2011 May-Aug; 4(2): 102–103
 Es causa de infertilidad en aprox. 11% de los varones con
oligospermia.
 Inhibe la secreción pulsátil de GnRH, lo que provoca menor
liberación pulsátil de FSH, LH y Tt que a su vez causa la
detención espermatogénica, alteración de la motilidad del
esperma, y la alteración de la calidad del esperma. Más
tarde se produce hipogonadismo secundario e infertilidad.
 Influye directamente sobre la espermatogénesis y la
esteroidogénesis, actuando sobre los PRL-R presentes en
las células de Sertoli y las células de Leydig en los
testículos y produce hipogonadismo primario e infertilidad.

59.  Se ve que los pacientes con oligospermia o azoospermia con
niveles normales de gonadotrofinas muestran niveles
relativamente más altos de PRL en suero, lo que demuestra el
rol de PRL en la gametogénesis independiente de las Gns.
 El uso de medicamentos (BCP o CBG):
– Normaliza los niveles de PRL en suero,
– Restaura la función gonadal, revirtiendo la infertilidad causada por la
hiperPRL
– Induce la reducción en el tamaño del PRLoma en la mayoría.
 La evaluación de rutina del nivel de PRL debe hacerse en
casos de infertilidad masculina. Esto evita un diagnóstico
erróneo de la hiperPRL, evita procedimientos innecesarios
costosos, y la guía hacia el manejo adecuado para lograr el
embarazo.
An often missed cause of male infertility
Pratibha Singh. J Hum Reprod Sci. 2011 May-Aug; 4(2): 102–103

60. Conclusiones
 HiperPRL y los PRLomas son el trastorno neuroendocrino más
frecuente en la práctica clínica.
 La presentación clínica y las consecuencias de la HiperPRL y el
PRLoma son diferentes en las etapas concretas de la vida
reproductiva y requieren de un adecuado enfoque diagnóstico y
terapéutico.
 PRLomas son una causa común de amenorrea e infertilidad en las
mujeres premenopáusicas.
 El tratamiento de primera elección son los DA-agonistas; disminuyen
la PRL, disminuye el tamaño del tumor, y restaura la función
menstrual en más del 90% de los casos.
 El retiro o la interrupción del tratamiento conduce a la recurrencia de
la hiperPRL y el nuevo crecimiento del tumor. Preguntas abiertas en
el tratamiento incluyen la elección y la duración óptima del
tratamiento farmacológico.

61.  Basado en un amplio registro de seguridad la BCP es el DA-
agonista preferido cuando la fertilidad es deseada, pero la
acumulación de datos relacionados con CBG sugiere que no se
asocia con un aumento de las malformaciones congénitas o
complicaciones durante el embarazo.
 Los altos niveles de E2 alcanzados durante el embarazo lleva a
crecimiento pituitario y el riesgo de expansión tumoral clínicamente
significativa durante el embarazo depende del tamaño del tumor y
el tratamiento antes del mismo.
 Cuando la fertilidad no es el objetivo, una mujer amenorreica con
hiperPRL puede ser tratada con CBG o un ACO.
 MacroPRLomas requieren tratamiento sostenido con CBG a
prevenir el agrandamiento del tumor.
 Considerar HiperPRL en varones con infertilidad (oligospermia)
Conclusiones…

62. MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION