1. Implicaciones de la biología
molecular en el tratamiento
de los sarcomas
Xavier Garcia del Muro Solans
Sº Oncología Médica y
Unidad Funcional de Tm Oseos y Sarcomas
Institut Català d’Oncologia. Barcelona
2. Sarcomas
• Grupo heterogéneo de Tumores que incluye >70
subtipos histológicos, localizados en partes blandas
(>50 subtipos) y hueso (>20 subtipos)
• Constituyen el 1-2% de los Tm malignos
• Los SPB se agrupan desde el punto de vista terapéutico
La cirugía juega un papel esencial. En algunos sarcomas
de células redondas y óseos, la QT es el Tto inicial
• Tras Tto adecuado, control local en 80% pts. SG a 5
años: aprox. 50 %, debido al desarrollo de metástasis
4. • IHQ positiva para c-kit en 46 de 49 GIST
• 5 de 6 casos poseían mutaciones de KIT
• Las formas mutadas de KIT eran constitutivamente activas
KIT: proto-oncogen que codifica un receptor tirosina kinasa, cuya activación
estimula el crecimiento celular y supervivencia
5. Rankin C. ASCO 2004
Ensayo fase III de Imatinib a dos niveles de dosis en GIST avanzado
North American Intergroup S0033
6. ¿Puede la Biología Molecular
ayudar en el diagnóstico y la
clasificación de los sarcomas?
7. • Sarcomas con alteraciones genéticas específicas y
cariotipos simples
-Translocaciones recíprocas, producen genes de fusión
Factores de transcripción aberrantes o quinasas alteradas
-Mutaciones bien definidas
CLASIFICACION CITOGENETICA DE LOS SARCOMAS
• Sarcomas con alteraciones genéticas inespecíficas y
cariotipos complejos (pérdidas y ganancias cromosóm.)
Inestabilidad genómica, disfunción de los telómeros
16. Relapse Free Survival for pts with involved codons 557-558 or not,
by deletion type mutation within exon11 of c-KIT gene (p= 0,0004)
in a group of 162 pts with primary resected GIST
J Martin et al. GEIS. J Clin Oncol 2005
17. La mutación de KIT o PDGFR como predictor de
respuesta al tratamiento en GIST
Heinrich MC. JCO 2003
19. Impacto pronóstico de la fusión tipo
SYT-SSX en el sarcoma sinovial
• La translocación t(X;18) es específica del SS. Puede
implicar SSX1 o SSX2. Codifica prot. activ. transcripción
• Serie de 243 pts (133 localizados) con SS. SYT-SSX1 v.
SYT-SSX2 por RT-PCR
• SYT-SSX2 se asoció a mejor supervivencia en enf
localizada. SYT-SSX1 se asoció a metastásis en Dx
Landanyi M. CCR 2002
p=.04
20. Valor pronóstico de la presencia de la fusión tipo
SYT-SSX en el sarcoma sinovial
•165 pts con SS. SYT-SSX1 v. SYT-SSX2 por RT-PCR
• El grado histológico y no la fusión SYT-SSX predice la
supervivencia
Guillou L. J Clin Oncol 2004
23. Nuevos fármacos en el tratamiento de los SPB
ET-743 (Trabectedina)
Mechanisms of Action
24. TLS-CHOP t(12;16) variants and response
to trabectedin in myxoid liposarcoma
TLS ex 8 CHOP ex 2
Type III
CHOP ex 2
Type II TLS ex 5
42% RR
58% SD
0% RR
Grosso F. ASCO 2006
28. Dermatofibrosarcoma protuberans
• 10 pts con DFSP fueron tratados con Imatinib 400 mg/12h
• 8 pts con DFSP localmente avanzado t(17;22): 4 RC / 4 RP
• 2 pts con DFSP metastásico con APª de fibrosarcoma,
cariotipos más complejos: 1 pts t(17;22): RP y 1 pte no: PRO
• Imatinib es activo frente a DFSP con t(17;22), y parece no
serlo en las variantes fibrosarcomatosas que carecen de ella
McArtur. JCO 2005
29. Tratamiento con Imatinib del Cordoma
Inhibición de PDGFR
pre post
Casali et al. Cancer 2004
PDGFR-b Western blot
30. Tratamiento con Imatinib del Cordoma
*Stacchiotti. ASCO 2007
**Tamborini. CCR 2006
• Ensayo fase II de Imatinib 800 mg/día en 44 pts con Cordoma*
• Elevada expresión de PDGFRB y fosforilación, y fosforilación de
PDGFRA y KIT. No mutaciones activantes ni amplificación génica**
32. Imatinib en la Fibromatosis Agresiva (Tm Desmoide)
• 19 pts tratados con Imatinib 800 mg/día
• 3 pts RP (15%) y 4 EE >1 año
• 16 pts mutación de la vía WNT (APC o CTNNB1)
No correlación con respuesta
Expresión de PDGFRB, no fosforilación
Niveles plasmáticos de PDGF-AA y PDGF-BB altos
• La respuesta a Imatinib podría estar mediada por
inhibición de la actividad kinasa de PDGFRB
Heinrich. JCO 2006
33. Growth
factors
Nutrients
Synthesis of cell
growth and
division machinery
Increase in cell
size
Cell cycle G1->S
progression
Tumor VEGF
production
VEGF-driven
endothelial cell
proliferation
4E-BP1
S6K1
mTor
PI3K
Akt
TSC1/2
mTor as a cancer target
34. Paciente de 23 años con Osteosarcoma diseminado tratado con AP23573
35. mTOR single agent studies in sarcoma
• AP23573: 12.5 mg IV daily x 5, every 2 weeks
– 4 arms, 193 patients
– 5 PR seen (3 osteosarcoma, 1 bone sarcoma, 1 MFH)
– 28% with partial response or stable disease 16+ weeks;
median time to progression 15 weeks
• CCI-779: 25 mg IV weekly
– 41 patients with soft tissue sarcomas
– No prior therapy for metastatic disease
– 1 PR (fibrosarcoma)
– Median time to progression 2 months
Chawla SP.ASCO 2006
Okuno SH.ASCO 2006
36. Antiangiogénicos en el tratamiento de los SPB
* D’Adamo. ASCO 2007
• Fase II de Sorafenib en 120 pts con SPB:
LMS, AS, TMVNP, SS, HFM
37. Ensayo Fase II de Doxorubicina y Bevacizumab
• Doxorubicina 75 mg/m2 IV cada 3 sem
Bevacizumab 15 mg/kg IV 30-90 min
• 2/18 RP
– Análisis intermedio: cierre por escasa actividad
– Predomino de leiomiosarcoma (11 pts)
• Toxicidad Cardiaca en 6 pts
– G2: 1, 2, 4, 4 ciclos FEVI >20%
– G3: 12 ciclos ICC
– G4: 6 ciclos Severa / refractaria
D’Adamo. JCO 2005
38. Ensayo Fase I / II de Ifosfamida y Sorafenib en
SPB tras fracaso a Doxorubicina (GEIS-14)
Criterios de Selección
• Sarcoma de partes blandas con Tto previo con
Doxorubicina. No admite Tto previo con IFOS
OBJETIVOS
· Fase I: Determinar la dosis recomendada de BAY en
combinación con IFX
· Fase II: Determinar la actividad terapéutica y la toxicidad de la
combinación en SPB tratados previamente con Doxorubicina
39. Insulin-like growth factor 1 receptor en Sarcoma de Ewing
• La proliferación y supervivencia del S Ewing depende de
“loops” autocrinos como ILGF1
• EWS-FLI1 se une al promotor IGFBP3. Niveles bajos se
asocian a ILGF1 elevado
• El bloqueo de ILGFR1R aumenta
apoptosis e inhibe proliferación,
invasión y metástasis
• Es una diana molecular potencial
Se han observado respuestas
en fase I
40. CONCLUSIONES
• El GIST constituye un modelo de Tto basado en la biología
tumoral
• En otros sarcomas, avances en el Dx y la clasificación; en
marcadores pronósticos; y se han identificado dianas
terapéuticas en algunos subtipos de sarcomas. Es preciso
un profundizar en la biología molecular de estos Tm
• La participación en estudios clínicos y traslacionales
dentro de grupos cooperativos permite desarrollar
investigación en una patología infrecuente y en la que los
resultados terapéuticos actuales son pobres
