Lymphoid malignancies overview

CES 2016.02: Lymphoid malignancies
Mauricio Lema Medina MD

Lymphoid malignancies
Malignancies of the lymphoid cells range from the most indolent to most
aggressive human malignancies.
These cancers arise from cells of the immune system at differnt stages of
differentiation, resulting in a wide-range of conditions.
Some malignancies of the lymphoid cells almost always present as
leukemia (ie, primary involvement of BM and blood). While others presenta
as lymphomas (ie, solid tumors of the immune system). However, other
malignancies may present as either leukemia or lymphoma.
The presentation may vary over time: leukemia to lymphoma, lymphoma to
leukemia.
Harrisons’s, 19th Ed.

Evolution of lymphoid cancer classification: leukemias
Page  3
Leukemia vs
Lymphoma
Acute vs chronic
leukemias (based on OS)
CML vs CLL:
Based on Morphology
CLL-like spectrum
AML vs ALL:
IHC stains
ALL subdivisions:
Morphology
FAB: L1, L2, L3
B or T
Cytogenetics
CLL
B-Prolymphcytic L
Lymphoplasmocytic L
SMZL, NMZL
HCL
MCL
FL
Sézary’s S
Smoldering adult TCL/L

Evolution of lymphoid cancer classification: lymphomas
Page  4
Leukemia vs
Lymphoma
Hodgkin vs NHL:
Sternberg-Reed cells
NHL morpholoy
NHL
Immunologic
Hodgkin’s L
WHO
Clinical
Clinical
Immunologic
Genetic

Thomas Hodgkin
Adenopatías
Progresión
Muerte
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Célula de Reed-SternbergCélula de Reed-Sternberg
1898-19021898-1902

Desarrollo de los linfocitos B
Progenitores B Célula B naive
CD5 – Célula B
Centro germinal
Manto
Plasmocitos
Células B memoria

Neoplasias de linfocitos B
CD5 – Célula B
Centro germinal
Manto
Plasmocitos
Células B memoria
Leucemia Linfoide Aguda
Linfoma Linfoblástico
Leucemia Linfoide Crónica
Linfoma del manto
Mieloma

Centro germinal
Manto
Células de memoria B
Burkitts
Leucemia Linfoide Crónica
Linfoma tipo MALT
Células Peludas
Leucemia prolinfocítica
Linfoma Difuso de Células B
Células B memoria

Centro germinal
Manto
Células B memoria
Centro Germinal
Linfoma de Hodgkin
Linfoma Folicular
Linfoma de Hodgkin
(Predominio linfocitario)

Estadificación de Linfomas de Ann Arbor (Simplificada)
Estadío Descripción
I Compromiso ganglionar de un sitio o conglomerado
II Compromiso ganglionar de más de un sitio del mismo lado del
diafragma
III Compromiso ganglionar en ambos (arriba y abajo) lado del
diafragma
IV Compromiso extranodal
A No síntomas B
B Presencia de alguno de los siguientes:
1.Fiebre mayor de 38 grados Celsius no explicada por infección.
2.Sudoración nocturna profusa.
3.Pérdida de peso de más del 10% en 6 meses sin dieta

YOUR LOGO
Relative frequency of lymphoid malignancies

YOUR LOGO
Page  15
Translocaciones citogenéticas en
malignidades linfoides
Entidad Translocación Oncogen
CLL / Linfoma de linfocitos pequeños t(14;15) -
Linfoma del Manto t(11;18) API2/MALT, bcl10
Precursor B – ALL
t(9;22)
t(4;11)
BCR/ABL
AF4, ALL1
Precursor – ALL
t(9;22)
t(1;19)
t(17;19)
t(5;14)
BCR/ABL
E2A, PBX
HLF, E2A
HOX1IL12, CTIP2
Linfoma del Manto t(11;14) BCL-1/IgH
Linfoma folicular t(14;18) BCL-2/IgH
Linfoma difuso de células grandes
t(3;-)
t(17;-)
BCL-6
p53
Burkitt t(8;-) C-MYC
Linfoma de células grandes anaplásico CD30+ t(2;5) ALK
Linfoma linfoplasmocitoide t(9;14) PAX, IgH

Precursor cell B-cell neopasms: Precursor B-Cell
ALL/Lymphoblastic lymphoma
 Most common cancer in children
 Precursor B-Cell lymphoblastic
lymphoma is rare.
 Pre-B cell origin
Small cells, scant blue cytoplasm, relatively uniform in size and
appearance (FAB L1)

 BM failure
- Pallor, fatigue, bleeding, fever, infection
 Extramedullary sites
- Lymphadenopathy
- Hepato- spleno- megalies
- CNS disease
- Testicular involvement
- Cutaneous infiltration
 Diagnosis: BM biopsy with cytogenetics
 Prognostic factors
- Age
- Extreme Leukocytosis
- Symptomatic CNS disease
- Unfavorable cytogenetics (ie, t(9;22))
Cytogenetic
abnormality
Oncogene
t(9;22) BCR-ABL1
t(4;11) AF4, MLL1
t(12;21) TEL, AML1

 Treatment
- Remision induction
- Consolidation therapy
- CNS prophylaxis
- Maintenance chemotherapy
 Lymphoblastic lymphoma should
be treated as an ALL.
HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C HyperCVAD HD-Mtx/Ara-C
5-6 months
POMP: Prednisone, Vincristine, Mercaptopurine and Methotrexate x2-3 years

Page  19
Tratamiento de Pre B ALL
Inducción &
Consolidación
 ∼ 6 meses de quimioterapia intensiva (Doxorrubicina / Vincristina /
Esteroides / Metotrexate / Citarabina) + Rituximab (si CD20+, Burkitt)
Profilaxis CNS
 Quimioterapia intratecal (metotrexate / citarabina) +/-
 Radioterapia profiláctica
Mantenimiento
 > 2 años de quimioterapia de mantenimiento (Vincristina / Esteroides /
Mercaptopurina / Metotrexate).
Pronóstico
 Niños: 90% curados
 Adultos: 50% supervivientes a largo plazo
 > Anormalidades citogenéticas
 Menos disciplina en el tratamiento
Diferentes fases

Mature (peripheral) B-Cell neoplasms: B-Cell Chroni
Lymphoid leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma
 The most common lymphoid
leukemia
 Accounts for 7% of NHL
 Increased circulating B-
lymphocytes expressing CD5

Mature (peripheral) B-Cell neoplasms: B-Cell Chroni Lymphoid
leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma

Page  22
CLL / Linfoma linfocítico de células
pequeñas
 Hallazgo incidental
 Linfocitosis ≥ 4k/mm3
 Monoclonal
 CD5+
 Trisomía 12 (25-30%
pacientes)
 Anormalidades en
cromosoma 13
 Confirmación en
médula ósea (más
importante si el
diagnóstico inicial es
linfoma)
Clínica
 L. Folicular
 L. Zona Marginal
 L. Manto
 Tricoleucemia
 L. Prolinfocítica
 L. Linfoplasmocítico
 Sindrome de Sézary
 L. Linfoma de células T
del adulto
 Hematopatología
Diagnóstico diferencial
 Fatiga / infecciones
 Linfadenopatía
 Anemia autoinmune
 Trombocitopenia inmune
 Aplasia pura roja
 Esplenomegalia
 Pronóstico adverso
 Inmunoglobulina no
mutada
 CD38+
 ZAP-70
Otras presentaciones
CLL es la leucemia linfoide más común
Pronóstico

Inmunofenotipos de las neoplasias que afectan los linfocitos B maduros
Tipo CD10 smIg CD5 CD43 CD22 CD23 CD25 FMC7 CD103 CD11c
LLC - + + + -
Inmunocitoma - ++ + - + -
L.Prolinfocítica ++ + + - + - -
L.C. Vellosas - ++ - + + - + + + +
LELV ++ + + +
L. Marginal - ++ - - + -
L. del Manto ++ + + - - - -
L. Folicular ++ - - + - -
Todos expresan marcadores Pan-B como CD19 y CD20, HLD DR Clase II, smIg: Inmunoglobulina en membrana. LLC: Leucemia linfoide crónica, LELV:
Linfoma esplénico con linfocitos vellosos. Los campos vacíos significa que la expresión es variable

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS
COMUNES DE LINFOMAS NO HODGKIN
Tipo de linfoma Edad
%
♂
% Estadío Ann-Arbor %
B
%
MO
% Puntaje
de IPI OS5
%
1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Linfocítico
pequeño
65 53 4 5 8 83 33 72 23 64 13 51
Linfoplasmocítico 63 53 7 13 7 73 13 73 16 69 15 59
Marginal Extranodal
MALT
60 48 39 28 2 31 19 14 44 48 8 74
Marginal Nodal 58 42 13 13 34 40 37 32 60 27 13 57
Folicular 59 42 18 15 16 51 28 42 45 48 7 72
Manto 63 74 13 7 9 71 28 64 23 54 23 27
%B: Porcentaje de pacientes com síntomas B. %MO: Porcentaje com compromiso de medula ósea. OS5: Sobrevida a 5 años. Referencia: Referencias: Bierman PJ, Harris NL,
Armitage JO. Non-Hodgkin’s Lymphomas, In Cecil Textbook of Medicine, L Goldman, D Ausiello (eds). Philadelphia, Saunders, 2004

Mature (peripheral) B-Cell neoplasms: B-Cell Chroni Lymphoid
leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma
Staging evaluation for Non-Hodgkin’s lymphoma
Physical examination
Documentation of B symptoms
Laboratory evaluation: CBC, LFTs, Uric acid, Calcium,
SPEP, Serum B2 microglobulin
CXR
CT of the chest, abdomen and pelvis
BM biopsy
LP in BL, Lymphoblastic L, DLBCL with BM involvement
PET in DLBCL

Estadificación de Leucemia Linfoide Crónica - Rai
Estadío Descripción Sobrevida
mediana
0 Linfocitosis sóla 14 años
I Linfocitosis y linfadenopatía
II Linfocitosis con esplenomegalia o
hepatomegalia (o ambas)
7.5 años
III Linfocitosis y anemia (Hemoglobina < 11 gr/dL 2.5 años
IV Linfocitosis y trombocitopenia (Plaquetas <
100.000/mm3

Page  27
CLL: Treatment
Treat independently with
steroids, gammaglobulin
infusions, as needed
Observation
Allo HST (younger
patients)
Rituximab + Fludarabine +
Cyclophosfamide (<65)
Chlorambucil +
Obinotuzumab (>65)
Bendamustine
Allo HSCT (young)
Rituximab + Fludarabina
+ Cyclophosfamide (less
than 65)
Chlorambucilo +
Obinotuzumab (>65)
Allo HSCT (younger
patients)
Save for allogeneic HSCT most patients are not cured

http://cgap.nci.nih.gov/Pathways/BioCarta/h_bcrPathway
BTK in BCR pathway
ID: 695
Xp21.33-q22
BTK: Bruton Tyrosine Kinase

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3217176/
Ibtutinib

Phase Ib/II Trial Design
Eligibility (n = 116)*
TN CLL/SLL (≥65 years)
RR CLL/SLL (≥2 prior
therapies, including a purine
analog)
High-risk CLL/SLL: Relapse
≤2 y after CIT or del 17p
• Primary endpoint: Safety
• Secondary endpoints: Efficacy, pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD)
analysis and long-term safety
420 mg/d ibrutinib
(n = 77)
Byrd JC et al. Proc ASH 2012;Abstract 189.
840 mg/d ibrutinib
(n = 39)
* Patients were divided into 5 cohorts between the 2 dosing regimens.

Best Response by Cohort (Abstract Only)
Response rate
Cohorts 2 & 5
(n = 31)
Cohorts 1 & 3
(n = 61)
Cohort 4
(n = 24)
ORR
CR
PR
71%
10%
61%
67%
3%
64%
50%
0%
50%
PR with lymphocytosis 10% 20% 29%
Stable disease 13% 5% 8%
Progressive disease 0% 2% 4%
Not evaluable 6% 7% 8%
Byrd JC et al. Proc ASH 2012;Abstract 189.
ORR = overall response rate; CR = complete response; PR = partial response

Assessment by Computed Tomography (CT) at 3-
6 Months (n = 31)
With permission from Burger JA et al. Proc ASH 2012;Abstract 187.
Lymph Node Sites Spleen
AverageDecreaseinLNSize(%)
AverageDecreaseinSpleenSize(%)
Del17p
Others
0
25
50
75
100
-20
-10
0
10
20
30
40
50
60
70

Burkitt’s lymphoma (BL)
 Make up less than 1% of NHL in the US
 Can account for up to 30% of NHL in the pediatric population
 Burkitt’s leukemia or ALL L3 is also an unusual disease
 Diagnosis based on a characteristic chromosomal translocation t(8;14)
- IgH gene and Myc
- Variants involving the light-chains genes are also found in some BL patients
- sIg expression is virtually universal
- CD20+
- Proliferative fraction approach 100% (very high Ki67)
 BL variants
- Endemic
- Sporadic
- Epidemic (HIV-associate)
Page  36

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS COMUNES DE LINFOMAS
NO HODGKIN
%
♂
B
%
MO
% Puntaje
de IPI OS5
%
1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Difuso de célula B grande 64 55 25 29 13 33 33 16 35 46 19 46
Mediastinal de células B
grande
37 34 10 56 3 31 38 3 52 37 11 50
Burkitt 31 89 37 25 0 38 22 33 57 29 14 44
Linfoblástico T 28 64 0 11 14 75 21 50 33 41 26 26
Anaplásico Células grandes
T
34 69 19 32 10 39 53 13 61 18 21 77
Células T Periférico 61 55 8 12 15 65 50 36 17 52 31 25

Burkitt’s lymphoma (BL)
 Clinical presentation
- Peripheral lymphadenopathy or an intraabdominal mass.
- Explosive growth.
- Early CNS involvement.
- Most rapidly progressing human tumor.
 Treatment
- Like other ALL
- Rituximab + HyperCVAD or R-EPOCH achieve cure rates in the 70-80% range
- Tumor lysis syndrome is exceedingly frequent and can be fatal.
- CNS prophylaxis must be applied.
Page  38

Follicular lymphoma (FL)
 Make up 22% of NHL and 30% of NHL in the US.
 Can be accurately be diagnosed with morphology-only criteria.
 Small cleaved and large cells in varying proportions organized in a follicular pattern of
growth.
- Confirmed with B-cell immunophenotype
- t(14;18) – BCL-2 protein
 Presenting symptom
- Painless lymphadenopathy
- Atypical LN involvement can occur
- Any organ can be infiltrated
- IPI 0-1 in 50%
- B-symptoms are rare
 Histologic transformation to Diffuse Large B-Cell lymphoma
- Occur 7%/year
- B-symptoms and LN growth
- Poor prognosis
- Less frequent in the R-CHOP / R-Bendamustine, Rituximab maintenance era
Page  40

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS
COMUNES DE LINFOMAS NO HODGKIN
Tipo de linfoma
Eda
d
%
♂
B
%
MO
% Puntaje
de IPI OS5
%
1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Linfocítico pequeño 65 53 4 5 8 83 33 72 23 64 13 51
Linfoplasmocítico 63 53 7 13 7 73 13 73 16 69 15 59
Marginal Extranodal
MALT
60 48 39 28 2 31 19 14 44 48 8 74
Marginal Nodal 58 42 13 13 34 40 37 32 60 27 13 57
Folicular 59 42 18 15 16 51 28 42 45 48 7 72
Manto 63 74 13 7 9 71 28 64 23 54 23 27

Follicular Lymphoma (FL)
 Highly responsive to chemo or radiation therapy
 Transient spontaneous regression in up to 25%.
 Watchful/waitinig may be an option
 First-line therapy
- Chlorambucil or Cyclophosphamide
- CVP or CHOP
- Very high RR (75%)
- 20% have long-lasting remissions
- IF RT may be an option for localized (stage I) FL
- R-CHOP (ORR: 85) with 6-7 yr DOR
- R-Bendamustin appear to be at least as effective as R-CHOP
- Maintenance intermittent Rituximab increases EFS (no clear impact on OS).
 Second-line therapy
- Rituximab (ORR: 35-50%)
- Radiolabeled antibodies (ORR greater than 50%)
- Autologous HSCT and Allogeneic HSCT have shown good results in relapsed FL.
 FL with Larg-Cell component
- Should be treated with R-CHOP, followed by maintenance Rituximab with good ORR, OS.

Follicular Lymphoma
• Front-line therapy
• Rituximab + Bendamustine
• Rituximab
• Rituximab + maintenance Rituximab
• Lenalidomide + Rituximab (R4-M)
• ORR: 96%,
• 2-yr progression-free survival (PFS) close to 90%
• Relapsed FL
• Idelalisib
• Venetoclax

Diffuse large B-Cell lymphomas

Linfoma difuso de células
grandes fenotipo B (DLBCL)
Generalidades
DLBCL es el linfoma no Hodgkin más frecuente en la
población occidental
Aproximadamente 30% de los linfomas
Es agresivo (sin tratamiento tiene una expectativa de vida
de un año, aprox.)
Es CD20+
Debe recibir tratamiento anti CD20 como el Rituximab

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS COMUNES DE LINFOMAS
NO HODGKIN
%
♂
B
%
MO
% Puntaje
de IPI OS5
%
1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Difuso de célula
B grande
64 55 25 29 13 33 33 16 35 46 19 46
Mediastinal de células B
grande
37 34 10 56 3 31 38 3 52 37 11 50
Burkitt 31 89 37 25 0 38 22 33 57 29 14 44
Linfoblástico T 28 64 0 11 14 75 21 50 33 41 26 26
Anaplásico Células grandes
T
34 69 19 32 10 39 53 13 61 18 21 77
Células T Periférico 61 55 8 12 15 65 50 36 17 52 31 25

DLBCL
Subtipos
Por GEP:
GCB (germinal center B-cell)
ABC (activated b-cell)
Por FISH:
Double hit (c-Myc+ más bcl2+ o bcl6+)
10% de los DLBCL
Pésimo pronóstico con R-CHOP
Implicaciones terapéuticas y pronósticas

EL ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL DE LINFOMAS NO HODGKIN
Factor 0 1
Edad < 60 años > 60 años
Estadío (Ann Arbor) Estadíos I y II, Estadíos III y IV
Desempeño (ECOG) Desempeño bueno (0 y 1) Desempeño pobre (2-4)
Niveles de LDH Valores normales Valores mayores que el
normal
Compromiso
extranodal
< o igual a 1 sitio 2 o más sitios
ESTRATIFICACIÓN PRONÓSTICA SEGÚN IPI DE LINFOMAS NO HODGKIN
AGRESIVOS
Puntaje total de IPI Grupo de Riesgo Sobrevida a largo plazo
0-1 Bajo 73%
2 Bajo-Intermedio 51%
3 Alto-Intermedio 43%
4-5 Alto 26%

DLBCL
R-IPI
1. Estadío III/IV
2. LDH alta
3. >60 años
4. >1 sitio extranodal
5. PS >1
R-IPI score
0: >90% PFS @4a
1-2: 80% PFS @4ª
>2: 50% PFS @4a

Hemograma / Toxicidad
Riesgo de mielosupr esión - neut r openia
Ciclofosfamida 750 mg/m2
+ Doxorubicina 50
mg/m2
+ Vincristina 2 mg + Prednisolona 100 mg
QD x5
CHOP

Terapia Biológica en
Linfomas No Hodgkin
Rituximab en Linfoma Difuso
de Células B Grandes

Rituximab
Anticuerpo monoclonal
humanizado contra el CD 20

DLBCL
Tratamiento
Quimioterapia + anti CD20 por 6-8 ciclos (4-5 meses)
ie, R-CHOP21 (cada 21)
Considerar radioterapia a campo comprometido si X (Voluminoso)
GCB mejor pronóstico que ABC, pero tratamiento igual
Double-hit deben recibir esquemas de mayor intensidad
Ie, R-EPOCH o R-HiperCVAD

DLBCL
Quimioterapia con Rituximab x4 ciclos
Evaluación de respuesta con TAC o RM
Respuesta completa (CR) Respuesta parcial (PR) Estabilidad o progresión
2 ciclos de QT adicionales 2 ciclos de QT adicionales
Rescate
CR por TAC/RM
2 ciclos de QT
adicionales
No CR por TAC/RM
PET-CT 6-8 semanas post Rx
(Incluyendo RT, si aplica)
CMR (PET-CT negativo): FIN No CMR (PET-CT+)

DLBCL
Quimioterapia con Rituximab x4 ciclos
Rescate
CR por TAC/RM
2 ciclos de QT
adicionales
No CR por TAC/RM
PET-CT 6-8 semanas post Rx
(Incluyendo RT, si aplica)
CMR (PET-CT negativo): FIN No CMR (PET-CT+) Refractarios
prim
arios

Rescate (salvage) en DLBCL
Refractarios primarios Recaídas
Quimioterapia rescate con Rituximab x2-4 ciclos
ie, R-ICE, R-DHAP, R-ESHAP, etc
Respuesta parcial o completa Estabilidad o progresión
PaliativoTrasplante de médula ósea autólogo

Rescate (salvage) en DLBCL
Refractarios primarios Recaídas
Quimioterapia rescate con Rituximab x2-4 ciclos
ie, R-ICE, R-DHAP, R-ESHAP, etc
Respuesta parcial o completa Estabilidad o progresión
PaliativoTrasplante de médula ósea autólogo
Recaídas quimiosensibles

ASCT en DLBCL
• ASCT es Autologous Stem Cell Transplantation (Trasplante
de células madres autólogo)
• El ASCT es una estrategia para rescatar al paciente de la
mielotoxicidad severa que surge al administrar
quimioterapia de ALTAS DOSIS (High-Dose Chemotherapy,
HDCT)
– La quimioterapia de altas dosis busca curar al paciente
con DLBCL

HDCT-ASCT en DLBCL
Recaídas quimiosensibles
Pacientes en buenas condiciones generales (FIT) con DLBCL con:
R-IPI al diagnóstico de alto riesgo
Consolidación, luego de R-quimioterapia
Con DLBCL “double-hit”
Posiblemente…

HDCT-ASCT: proceso
Quimioterapia de movilización
Para estimular circulación de células madres hematopoyéticas
Usualmente Ciclofosfamida + G-CSF
Aferesis
Para la recolección de las células madres hematopoyéticas
Usualmente 1 o 2 sesiones
Se almacenan las células madres (con criopreservación)
Quimioterapia de altas dosis (o de acondicionamiento, “conditioning regime”)
La quimioterapia mieloablativa con actividad anti-DLBLC
Usualmente BEAM
Administrada en Unidad de Trasplante de Médula Ósea
Quimioterapia de movilización
Para la recolección de las células madres hematopoyéticas
Usualmente Ciclofosfamida + G-CSF

HDCT-ASCT: proceso
Infusión de células madres
Trasplante propiamente dicho
Es AUTOTRASPLANTE
Soporte
Aislamiento estricto
G-CSF
Soporte trasfusional (productos irradiados / leucodepletados)
Manejo de mucositis, infecciones, etc.
Reconstitución hematológica (“pega del injerto”)
Se vuelve independiente de transfusión
Número mínimo aceptable de granulocitos/mm3
Alta de la unidad de trasplante
Control de las complicaciones
Control de las infecciones
Reconstitución hematológica

Sin HDCT-ASCT en DLBCL
en números burdos…
100 DLBCL
70 entran en CR con R-Quimioterapia inicial30 refractarios primarios
35 se curan35 recaída
6 se curan con CT de rescate
41% se curan

HDCT-ASCT en DLBCL en
números burdos…
100 DLBCL
70 entran en CR con R-Quimioterapia inicial30 refractarios primarios
35 se curan35 recaída
17 son quimiosensibles
Aprox. 47 HDCT-ASCT (Refractarios / Recaídas
quimiosensibles R-IPI alto, Double-Hit)
19 se curan 54% se curan

Linfoma de Hodgkin

Diferencias Clínicas entre Linfoma No Hodgkin y Linfoma de Hodgkin
Linfoma de Hodgkin Linfoma No Hodgkin
Diseminación ordenada, contigua No contiguo, compromiso
diseminado frecuente
Compromiso de ganglios linfáticos
centrales y axiales.
Compromiso de ganglios linfáticos
centrales y periféricos
Compromiso mesentérico raro (o
tardío)
Compromiso mesentérico frecuente
Compromiso del círculo de Waldeyer
raro (o tardío)
Compromiso del círculo de Waldeyer
frecuente
Presentación extranodal rara Compromiso extranodal frecuente

HL

Linfoma de Hodgkin
 Expansión ordenada – contigua
 Compromiso central y axial
 Raro compromiso del círculo de Waldeyer o
mesentérico
 Enfermedad extranodal rara

Clasificación del Linfoma de Hodgkin – REAL (Revised
European American Lymphoid Neoplasms) – 1994
Predominio linfocitario
Celularidad mixta
Esclerosis nodular
Depleción linfocitaria
Rico en linfocitos-clásico (posiblemente se trata de un
linfoma no Hodgkin)

Linfoma de Hodgkin - Clásico
Tipo Histológico % Clínica
Esclerosis nodular 40-80%
Mujeres
< 45 años
Estadío II
Mediastino
Curso indolente
Celularidad mixta 20-40%
Estadíos más avanzados
Curso agresivo
nodular
2-10%
Curso largo e indolente
10% evolucionan a linfoma no
Hodgkin agresivo
Sobrevida larga
Depleción linfocitaria Raro
Curso AGRESIVO
Distinguir de otras neoplasias

Clasificación del Linfoma de Hodgkin – REAL (Revised
European American Lymphoid Neoplasms) – 1994
Celularidad mixta
Esclerosis nodular
Depleción linfocitaria
Rico en linfocitos-clásico (posiblemente se trata de un
linfoma no Hodgkin)
CD 15 + (80%) (Leu M1)
CD 30 + (Ki-1)
CD 45 – (LCA)
CD 20 – (Célula B)
CD 15 – (Leu M1)
CD 30 – (Ki-1)
CD 45 + (LCA)
CD 20 + (Célula B)

Linfoma de Hodgkin
Factores Pronósticos
Edad >= 45 años
Sexo masculino
Compromiso de medula ósea, hígado, pleura o
múltiples sitios extranodales
Síntomas B
Masa mediastinal voluminosa
Albúmina < 4 g/dl
Leucocitosis > 15kmm3
Linfopenia < 600/mm3
Incremento en la VSG

EL ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL DE LINFOMAS DE
HODGKIN
Factor 0 1
Edad < 45 años > 45 años
Sexo Femenino Masculino
Estadío Estadíos I, II y III Estadío IV
Niveles de albúmina > 4 gr/dL < 4 gr/dL
Leucocitosis < 15.000/mm3 > 15.000/mm3
Linfocitopenia >600/mm3 (>8%
leucocitos)
<600/mm3 (<8%
leucocitos)
Categorización del pronóstico
Se suman todos los factores pronósticos: Los pacientes con un puntaje de 0 tiene una
sobrevida a largo plazo del 80%, los pacientes con 5 puntos tienen una sobrevida a
largo plazo de aproximadamente 45%. Por cada punto se disminuye la sobrevida en
8%-9%. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

Tratamiento del Linfoma de
Hodgkin

Tratamiento Linfoma de Hodgkin
Estadío IA
No Voluminoso
(< 1/3 mediastino, < 10 cm)
Quimioterapia
(ABVD) x 3-4 ciclos
Radioterapia
campo
Comprometido
Estadío III y IV
No Voluminoso
Quimioterapia
(ABVD) x 6-8 ciclos
Radioterapia
Quimioterapia
(ABVD) x 6-8 ciclos
Radioterapia
Estadío IB-IIA-IIB
No Voluminoso
+ / -
Quimioterapia
(ABVD) x 6-8 ciclos
Radioterapia
Estadío IB-IIA-IIB
Voluminoso
(> 1/3 mediastino, > 10 cm)
+ / -
Estadío III y IV
Voluminoso
(> 1/3 mediastino, > 10 cm)
Quimioterapia
(ABVD) x 6-8 ciclos
Radioterapia
Alto Riesgo
Quimioterapia
BEACOPP Escalado
o Stanford V
Radioterapia
+ / -

Quimioterapia – Linfoma de Hodgkin
 ABVD
- Doxorrubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina
 MOPP
- Mecloretamina, Vincristina, Procarbazina, Prednisona
 BEACOPP
- Bleomicina, Etopósido, Doxorrubicina, Ciclofosfamida,
Vincristina, Procarbazina, Prednisona

Toxicidades a largo plazo del
Tratamiento del Linfoma de Hodgkin
 Quimioterapia
- Leucemias secundarias
- Infertilidad
- Lesión cardíaca
 Radioterapia
- Enfermedad coronaria acelerada
- Tumores sólidos (cáncer de mama) y otros
- Hipotiroidismo
- Infertilidad

Radioterapia para Linfoma de Hodgkin
 Manto
- Enfermedad arriba del diafragma
- Cubre
- Mediastino
- Ganglios supraclaviculares y cervicales
 Y invertida
- Enfermedad debajo del diafragma
- Cubre
- Ganglios periaórticos, inguinales
- Área esplénicos

Manto
Irradiación
Nodal
subtotal
Irradiación
Nodal
Total
Paraaórtico
Bazo
Pélvico
Campos utilizados en el tratamiento del linfoma de Hodgkin

Recaida
Quimioterapia
De Salvamento
(ICE)
QuimiosensibleNo Quimiosensible
Trasplante de
células madres
Hematopoyéticas
(Autólogo)
Alotrasplante
Células madres
Hematopoyéticas
Tratamiento de linfoma de Hodgkin en recaída /
refractario

Qué esperar en HL?
Curación con Quimioterapia + Radioterapia convencionales80%
Recaída o Refractario a terapia inicial 20%
Curación post HDCT-ASCT 50% de las recaídas
Especialmente, quimiosensibles

Mantle Cell Lymphoma (MCL)
 Make up 6% of NHL
 Diagnosis based on a characteristic chromosomal translocation t(11;14)
- IgH gene and bcl1 (or Cyclin D1)
- CD5+ (like CLL)
 Clinical features
- Palpable lymphadenopathy with systemic symptoms
- 70% present with stage IV at the time of diagnosis.
- GI involvement is almost universal (along with Waldeyer ring)
 5yr OS
- High IPI score: 25%
- Low IPI score: 50%
Page  93

MCL
Inmunofenotipo:
CD20+, CD5+, CD23-, sIg+, cIg-, Bcl6-
Inmunoglobulina tipo M o D
Ciclina D1+
Predominio linfocitario nodular:
t(11;14)(q13;q32)
Yuxtapone los genes de Ciclina D1 y IgH

MIPI
Índice pronóstico internacional del MCL
1.Edad
2.Desempeño
3.Deshidrogenasa láctica
4.Recuento de leucocitos
5.Ki67 (adicionado luego, bMIPI)
Riesgo bajo, intermedio y alto
con mOS de 6, 4 y 2 años,
respectivamente

Grupos de MCL
MCL - indolentes
Pacientes FIT
Candidatos potenciales a trasplante
Pacientes no FIT
No candidatos a trasplante
No nodales, esplenomegalia + linfocitosis (curso similar a CLL indolente)
MCL Blastoide
Parecido a una leucemia aguda

Mantle Cell Lymphoma
• Indolent-MCL
• Splenomegaly and lymphocytosis
• Can be treated as CLL
• May be observed
• Consider Lenalidomide + Bortezomib
• Fit (transplant-elegible)
• R-CHOP alternating with DHAP, followed by autologous-HSCT
• RR: 90%
• Standard of care
• AutoBMT consolidation may not be required in low MIPI, low
Ki67, CR by PET-CT and MRD negative, p53wt.
• R-HyperCVAD/R-HD Mtx-Ara-C
• High TRM: 5%
• Unfit (transplant-inelegible)
• R-CHOP, followed by maintenance Rituximab
Peter Martin, MD – Personal communication

Mantle Cell Lymphoma
• Second-line
• Bortezomib
• Lenalidomide + Rituximab
• Temsirolimus
• Ibrutinib
• Standard second-line therapy
• Lymphocytosis caused by compartmental shift from the lymph nodes.
• Intracranial bleed and can be treated with dexamethasone.
• Diarrhea, early, mild, short-lived. May be avoided if ibrutinib taken at
night (after last meal).
• Rash, can be treated with steroids.
• Severe bleeding is rare.
• Atrial fibrillation occurs in up to 5%, risk increases with exposure.
• TLS is not an issue with ibutinib.
• Secondary malignancies are not more frequent than expected.
Peter Martin, MD – Personal communication

MCL
Principios de tratamiento
MCL indolentes pueden observarse
En ocasiones, no se requiere tratamiento
MCL Blastoide posiblemente requiera tratamiento más agresivo
Considerar Alotrasplante de médula luego de obtener la
primera remisión completa
MCL en pacientes No-FIT (no candidatos a trasplante), se benefician
de Quimioterapia + Rituximab
R-CHOP de inducción, seguido de Rituximab de mantenimiento
MCL en pacientes FIT (candidatos a trasplante):
Deben recibir Rituximab y Citarabina, entre otros
Quimioterapias tipo Leucemia Linfoide Aguda o
Quimioterapias de menor intensidad con consolidación con
trasplante autólogo (BEAM)

MCL en paciente FIT
R-CHOP alternando con R-HD Cytarabine x4 ciclos
Rescate
CR por TAC/RM
2 ciclos de QT adicionales
No CR por TAC/RM
Autotrasplante de médula ósea

Trasplante autólogo
• Objetivo
• Administrar quimioterapia de altas dosis
• Por su efecto anti neoplásico
• Rescatar al individuo con sus células madres
hematopoyéticas
• Previamente recolectadas
• Para evitar muerte por mielotoxicidad profunda de la
quimioterapia de altas dosis.

Page  103
Qué esperar en MCL?
 Con terapia convencional (no trasplante) la supervivencia mediana de MCL es 3.5
años
– 60% de respuesta a QT de primera línea
– Duración de control de la enfermedad, 1-2 años
– Muerte post recaída, la regla
 Las series que incorporan quimioterapias de altísima intensidad, Rituximab,
Citarabina y autotrasplante muestran mejores resultados
– Supervivencias libres de evento y OS a 3 años de 70-100%
 El Alotrasplante en MCL tiene elevada mortalidad relacionada al tratamiento
– Se reserva sólo a casos de excepcional MAL pronóstico

Page  104
Qué esperar en MCL (2)?
 Nuevos medicamentos han demostrado actividad anti MCL
– Ibrutinib
– Idelalisib
– Bortezomib
– Lenalidomida
– Temsirolimus
 No sabemos si en el futuro sea mejor tratar a los pacientes con alguno de estos
medicamentos (o en combinación…) en vez de trasplante…
– Por ejemplo R-(X)-CHOP / R-(X)-DHAP, seguido por R-(X) de mantenimiento
• Donde X sería Ibrutinib, por ejemplo.
• Pero estoy especulando

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