Clase virtual - Linfoma no Hodgkin - CES - 2020

Linfoma no
Hodgkin
Mauricio Lema Medina
Hemato-oncología
Clínica de Oncología Astorga / Clínica
SOMA, Medellín

Linfoma no Hodgkin
• 02 - Terminología
Creado por Mauricio Lema Medina MD

Mauricio Lema Medina MD
Clínica de Oncología Astorga / Clínica SOMA
Medellín
Inspirado en: Michael Bierut, 2013, Logo para Mohawk Fine Papers

02 - Terminología
• Linfoma

Thomas Hodgkin
• 1666: Marcello Malpighi
• 1832: Thomas Hodgkin
• 7 casos
• Adenopatías
• Esplenomegalia

Célula de Reed-Sternberg
1898-1902
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004

• Linfoma de Hodgkin (HL)
• Una forma particular de linfoma de Células B
• Entidad clínico patológica diferenciada
• Linfoma no Hodgkin (NHL)
• Células B
• Células T/NK
• Tipos de linfoma

02 - Terminología
• Proliferación clonal de linfocitos neoplásicos
• Compromiso nodal, extranodal o ambos
• Usualmente es una enfermedad sistémica
• Fenotipo B o T (pero no ambos)
• Fenotipo B es más común (> 80%)
• Linfoma no Hodgkin

Evolución histórica de la clasificación de las neoplasias linfoides
Page  9
Leukemia vs
Lymphoma
Hodgkin vs NHL:
Sternberg-Reed cells
NHL morpholoy
NHL
Immunologic
Hodgkin’s L
WHO
Clinical
Clinical
Immunologic
Genetic

02 - Terminología
• Linfoma es un cáncer del tejido linfático
• Si tiene las manifestaciones clínico patológicas
específicas, se llama Linfoma de Hodgkin (HL1), o
enfermedad de Hodgkin (HD1)
• ie, presencia de células de Reed-Sternberg
• Si no es HL, entonces es linfoma no Hodgkin (NHL1)
• Dependiendo de la célula de origen, puede ser B, T o
NK2
• Conceptos fundamentales
1. Por sus siglas en inglés, 2. NK: Natural Killer

02 - Terminología
• Leucemia:
• “Sangre blanca” : Neoplasia maligna de la célula madre
hematopoyética que causa proliferación de leucocitos
• Blastos – formas inmaduras (Aguda)
• Células de apariencia más diferenciada (Crónica)
• Granulocitos (mieloide)
• Linfocitos (linfoide)
• Definiciones

02 - Terminología
• Leucemia aguda:
• Leucemia en donde el elemento celular que prolifera es
inmaduro (blastos).
• > 20% de blastos en la médula ósea.
• Mieloide
• si exhibe morfología o marcadores de granulocitos o sus precursores
• Linfoide
• si exhibe morfología o marcadores de linfocitos o sus precursores
• Bifenotípica
• si exhibe marcadores de ambas estirpes
• Definiciones

02 - Terminología
• Leucemia crónica:
• Leucemia en donde el elemento celular que prolifera exhibe
diferenciación similar a la normal.
• Linfoide
• Si la célula que domina es similar en apariencia y en marcadores a los
linfocitos maduros
• Mieloide
• Si las celulas que proliferan son similares a los precursores de los
granulocitos
• Definiciones

Leucemias

02 - Terminología
• Algunas neoplasias linfoides pueden tener
expresión clínica variable: pueden presentarse
como leucemias (si el elemento neoplásico se
encuentra predominantemente en la médula ósea
y sangre periférica) o linfomas (si el elemento
neoplásico se encuentra predominantemente
acúmulos ganglionares o en órgano sólido).
• Leucemia versus linfoma (1/3)

02 - Terminología
• Para efectos prácticos una leucemia linfoide
crónica es la misma enfermedad que un linfoma
linfocítico, pues la célula maligna de ambos es
indistinguible, y se tratan en forma idéntica.
• Lo mismo sucede con leucemia linfoide aguda y
linfoma linfoblástico.

02 - Terminología
• Alerta para Auditoría basada en CIE
• Con frecuencia, el registro sanitario de un producto está
ligado a una término específico, leucemia o linfoma.
• Se puede generar confusión con consecuencias trágicas
si el producto tiene registro para linfoma, pero el
paciente presenta con la variedad leucémica de la
misma enfermedad.
• El medicamento está indicado, y retrasos por razones
administrativas pueden ser fatales

Médula ósea Ganglio linfático
Leucemia linfoide aguda
Leucemia linfoide aguda
Otras neoplasias linfoides
Linfoma linfocítico
Linfoma linfoblástico
Otras neoplasias linfoides
Intermedio con
elementos de ambas
presentaciones
Espectros
Tratamiento idéntico en todo el espectro
02 - Terminología

02 - Terminología
• Las neoplasias linfoides pueden presentarse como
leucemias o linfomas
• Si CM1 médula ósea/sangre: leucemia
• Si CM1 en tejidos (ie, ganglios linfáticos): linfoma
• Ejemplos clásicos: CLL2 – LL3 / ALL4 – linfoma
linfoblástico
• Muchas tienen elementos de ambos
• El concepto clave es que son LA MISMA enfermedad
• El tratamiento, por lo tanto, es idéntico
• Conceptos fundamentales
1. CM: células malignas
2. CLL: leucemia linfocítica crónica (o LLC)
3. LL: Linfoma linfocítico
4. ALL: Leucemia linfoide crónica (o LLA)

Evolution of lymphoid cancer classification: lymphomas
Page  22
Leukemia vs
Lymphoma
Hodgkin vs NHL:
Sternberg-Reed cells
NHL morpholoy
NHL
Immunologic
Hodgkin’s L
WHO
Clinical
Clinical
Immunologic
Genetic

YOUR LOGO
Epidemiología de linfoma no Hodgkin
Page  23

GLOBOCÁN – Linfoma no Hodgkin
Page  24 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/34-Non-hodgkin-lymphoma-fact-sheet.pdf
2018

2018

GLOBOCÁN – Colombia
Page  28 https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/170-colombia-fact-sheets.pdf
2018
# casos/año Puesto % # muertes/año Puesto %
4170 7 4.1 1676 10 3.6

YOUR LOGO
Epidemiología de linfoma no Hodgkin
Page  29

YOUR LOGO
GLOBOCÁN – Linfoma no
Hodgkin
2018
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/34-Non-hodgkin-lymphoma-fact-sheet.pdf

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2018
Hodgkin

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2018
Hodgkin
Incidencia
Masculino
Incidencia
Femanino
Mortalidad
Masculino
Mortalidad
Femenino
6.7 4.7 5.7 2.6
Per 100.000

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2018
Hodgkin

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https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/170-colombia-fact-sheets.pdf
2018
# casos/año Puesto % #
muertes/año
Puesto %
4170 7 4.1 1676 10 3.6
Hodgkin

YOUR LOGO
https://seer.cancer.gov/statfacts/html/nhl.html
2013-2017
SEER (US) – Linfoma no
Hodgkin

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https://seer.cancer.gov/statfacts/html/nhl.html
1975-2012
SEER (US) – Linfoma no
Hodgkin

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03 - Epidemiología
 NHL ocupa los puestos 11 y 10 en frecuencia y
mortalidad en el mundo, respectivamente
 Aprox. 500.000 casos nuevos por año
 Aprox. 250.000 muertes por año
 Más común en hombres que en mujeres
 NHL ocupa los puestos 7 y 10 en frecuencia y
mortalidad en Colombia, respectivamente
 Aprox. 4200 casos nuevos por año
 Aprox. 1700 muertes por año
 Conceptos fundamentales (1/2)

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03 - Epidemiología
 Más de la mitad de los pacientes de NHL1 se
presentan en etapas avanzadas (III/IV)2
 Aproximadamente 3 de cada 4 sobreviven 5 años2
 Más del 80% ocurre en mayores de 55 años2
 Edad mediana 67 años2
 La supervivencia a 5 años ha ido mejorando2
 Conceptos fundamentales (1/2)
1. NHL: linfoma no Hodgkin, 2. Estadísticas de la SEER norteamericana

Linfoma no Hodgkin
04 - Clasificación

La clasificación de las neoplasias linfoides es un
área de la mayor complejidad en medicina.
Existen decenas de nosologías, y para su
diagnóstico se requiere del concurso de
morfología, clasificación inmunológica, estudios
moleculares, e integración del aspecto clínico.
Para efectos de este curso, se hará un análisis
simplificado de este tema
Alerta

04 - Clasificación
Se basa en morfología y linaje celular
Se divide en:
Neoplasias B
Célula de origen es B, o su precursor
Neoplasias T/NK
Célula de origen es T/NK, o su precursor
Clasificación de las neoplasias linfoides de la OMS

Los linfomas T o NK constituyen como agregado menos del 5% de
todos los linfomas no Hodgkin.
No se discutirán más en este curso
De igual forma, el linfoma linfocítico (LL), y el linfoma linfoblástico, son
manifestaciones tumorales de la leucemia linfoide crónica y leucemia
linfoide aguda, respectivamente. Se tratan según disposiciones
estipuladas en el mundo de las leucemias.
No se discutirán más en este curso
Sobre los linfomas T/NK

04 - Clasificación
Las neoplasias de células B se subdividen en:
Precursor
Cuando las células de origen son inmaduras
ie, linfoma linfoblástico (similar a ALL1)
Maduros
Cuando las células de origen son maduras
Clasificación de las neoplasias linfoides de la OMS
1ALL: leucemia linfoide aguda

Clasificación de neoplasias linfoides B de la organización mundial de la salud
(OMS)1
Los subtipos de clasificación de la OMS para los precursores de NHL son los siguientes:
Precursor B-leucemia linfoblástica / linfoma
Linfoma / leucemia linfoblástica precursora T
Los subtipos de clasificación de la OMS para las neoplasias de células B maduras son los
siguientes:
Leucemia linfocítica crónica (CLL) / linfoma linfocítico pequeño
Leucemia prolinfocítica de células B
Linfoma esplénico de la zona marginal
Leucemia de células peludas
Linfoma esplénico de células B / leucemia, no clasificable; esto incluye la pulpa roja difusa
esplénica, linfoma de células B pequeñas y variante de leucemia de células pilosas
Linfoma / inmunocitoma linfoplasmacítico; esto incluye la macroglobulinemia de
Waldenström
Linfoma de la zona marginal extranodal del linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa
(MALT)
Linfoma nodal de la zona marginal (incluye linfoma pediátrico de la zona marginal nodal)
Linfoma folicular (incluye linfoma folicular pediátrico)
Linfoma primario del centro folicular cutáneo
Linfoma de células del manto (MCL)
Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), NOS: Esto incluye linfoma de células B
grandes rico en células T / histiocitos; DLBCL primario del SNC; DLBCL cutáneo primario,
pierna tipo 9; y virus de Epstein-Barr (EBV): DLBCL positivo de los ancianos
DLBCL asociado con inflamación crónica
Granulomatosis linfomatoide
Linfoma primario de células B mediastínicas primarias (tímicas)
Linfoma intravascular de células B grandes
Linfoma quinasa anaplásica (ALK): linfoma positivo de células B grandes
Linfoma plasmoblástico
Linfoma de células B grandes que surge en la enfermedad de Castleman multicéntrica
asociada a HHV8
Linfoma de derrame primario
Linfoma de Burkitt
Linfoma de células B, no clasificable, con características intermedias entre el linfoma
difuso de células B grandes y el linfoma de Burkitt
difuso de células B grandes y el linfoma de Hodgkin clásico
1Se excluyen mieloma múltiple, y relacionados

Los subtipos de clasificación de la OMS para los precursores de NHL son los siguientes:
Precursor B-leucemia linfoblástica / linfoma
Linfoma / leucemia linfoblástica precursora T
Los subtipos de clasificación de la OMS para las neoplasias de células B maduras son los
siguientes:
Leucemia linfocítica crónica (CLL) / linfoma linfocítico pequeño
Leucemia prolinfocítica de células B
Linfoma esplénico de la zona marginal
Leucemia de células peludas
Linfoma esplénico de células B / leucemia, no clasificable; esto incluye la pulpa roja difusa
esplénica, linfoma de células B pequeñas y variante de leucemia de células pilosas
Linfoma / inmunocitoma linfoplasmacítico; esto incluye la macroglobulinemia de
Waldenström
Linfoma de la zona marginal extranodal del linfoma de tejido linfoide asociado a la
mucosa (MALT)
Linfoma nodal de la zona marginal
Linfoma folicular (incluye linfoma folicular pediátrico)
Linfoma primario del centro folicular cutáneo
Linfoma de células del manto (MCL)
Linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), NOS: Esto incluye linfoma de células B
grandes rico en células T / histiocitos; DLBCL primario del SNC; DLBCL cutáneo primario,
pierna tipo 9; y virus de Epstein-Barr (EBV): DLBCL positivo de los ancianos
DLBCL asociado con inflamación crónica
Granulomatosis linfomatoide
Linfoma primario de células B mediastínicas primarias (tímicas)
Linfoma intravascular de células B grandes
Linfoma quinasa anaplásica (ALK): linfoma positivo de células B grandes
Linfoma plasmoblástico
Linfoma de células B grandes que surge en la enfermedad de Castleman multicéntrica
asociada a HHV8
Linfoma de derrame primario
Linfoma de Burkitt
difuso de células B grandes y el linfoma de Burkitt
difuso de células B grandes y el linfoma de Hodgkin clásico
Clasificación de neoplasias linfoides B de la organización mundial de la salud
(OMS)1
1Se excluyen mieloma múltiple, y relacionados

Frecuencia relativa
de linfoma no
Hodgkin

El concepto de
agresividad en
linfoma no Hodgkin

Linfomas Agresivos vs Indolentes
Linfoma indolente
Linfoma agresivo
Linfoma muy
agresivo
No aplica
Curso tórpido
Controlable, no
curable
Curso rápido
(1-2 años)
Potencialmente
curable
Curso fulminante
(1-3 meses)
Curable, alta
toxicidad
? No curable
Artilugio docente

Linfomas Agresivos vs Indolentes
Linfoma indolente
Linfoma agresivo
Linfoma muy
agresivo
No aplica
Linfoma folicular Linfoma linfocítico
Linfoma de células
grandes B, difuso
Linfoma de Hodgkin
Linfoma de Burkitt
Linfoma
linfoblástico
Linfoma del manto
Incurable como indolente,
agresivo como el difuso de
céluas grandes
Artilugio docente

04 - Clasificación
La clasificación actual de las neoplasias linfoides es la de
la OMS
Se basa en morfología y linaje celular de la célula
neoplásica
Requiere de estudios de patología, inmunofenotipo, y (con
frecuencia) moleculares
La clasificación inicia con dividirlos en B o T/NK1
El 95% de los NHL2 son B
Existen decenas de nosologías dentro en las B
Unas pocas de estas son comunes
Conceptos fundamentales (1/2)
1. NK: Natural Killers, 2. NHL: linfoma no Hodgkin

04 - Clasificación
La OMS reconoce que las leucemias linfoides y sus
respectivos linfomas son una misma enfermedad
Por razones de tiempo, sólo se discutirán unos subtipos
de linfoma B (que constituyen más del 80% de los B-
NHL1)
Linfoma difuso de células grandes fenotipo B
Linfoma folicular
Linfoma de la zona marginal (y sus subtipos)
Linfoma del manto
Linfoma de Burkitt
Conceptos fundamentales (2/2)
1. NHL: linfoma no Hodgkin

Thomas Hodgkin
 1666: Marcello Malpighi
 1832: Thomas Hodgkin
- 7 casos
- Adenopatías
- Esplenomegalia

CD5+/CD10-
CD5+/CD10-
CD19+
CD20+
CD22+
CD23+
CD79a+
PAX5+
Cadenas livianas de IG
en la membrana
CLL/SLL
CD10-
CD81-
FMC7-
CD79 leve +/-
CD19+
CD20+
CD22+
CD79a+
PAX5+
CD79b+
FMC7+
Ciclina D1+ (PRAD1/CCND1)
SOX11+
MCL
CD10-
CD23-
Otros linfomas que pueden expresar CD5+
Linfoplasmacíticos (40%), de la zona marginal (1-20%), difuso de célula grande fenotipo B (5%)
https://www.archivesofpathology.org/doi/full/10.5858/arpa.2016-0521-RA
CLL: leucemia linfocítica crónica
SLL: linfoma linfocítico
MCL: linfoma de células del manto

CD5-/CD10+
CD5-/CD10+
BCL2+
CD3+
CD20+
CD10+
FL
BCL6-
CD5-
CD21-
CD10+
BCL6+
CD20+
CD79a+
CD79b+
CD38+
Ki67: 100%
c-Myc (IHC)
EBV
Burkitt
CD5-
BCL2-
Otros linfomas que puede expresar CD5-/CD10+
Linfomas difusos de células grandes fenotipo B, linfomas B de alto grado, tricoleucemias, linfomas del manto
FL: linfoma folicular
MCL: linfoma de células del manto

CD5-/CD10-
CD5-/CD10-
CD19+, CD20+,
CD79a+, FMC-7+, and
PAX5+, Annexin A1+
CD11c+, CD25+,
CD103+, CD123+, DBA-
44 (CD72)+, HBME-1+,
pERK+, T-bet+, TRAP+
HCL
CD5-
CD10-
CD20+
CD79a+
DLBCL
CD5-(la mayoría)
CD10- (la mayoría)
MUM1
BCL6
Linfomas foliculares, y linfomas del manto
HC: tricoleucemia
DLBCL: Linfoma difuso de células grandes fenotipo B

Diferenciación de los
linfocitos B
06 – Diferenciación células B

TdT+ TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
CD20+
CD22+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgD
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgG
HLA-DR
CD19+/-
CD20+
CD22+/-
CD21+/-
sIgM
sIgG
CD19+/-
CD20+
CD38+
sIgM
CD38+
PCA-1
HLA-DR
CD19+
CD10+/-
CD20+
CD22+
CD21+
CD5+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+/-
CD21+
CD5+
Médula ósea
Manto
Centro germinal
Secretora
Vía de diferenciación de células B

TdT+ TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
CD20+
CD22+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgD
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgG
HLA-DR
CD19+/-
CD20+
CD22+/-
CD21+/-
sIgM
sIgG
CD19+/-
CD20+
CD38+
sIgM
CD38+
PCA-1
HLA-DR
CD19+
CD10+/-
CD20+
CD22+
CD21+
CD5+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+/-
CD21+
CD5+

TdT+ TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
CD20+
CD22+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgD
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgG
HLA-DR
CD19+/-
CD20+
CD22+/-
CD21+/-
sIgM
sIgG
CD19+/-
CD20+
CD38+
sIgM
CD38+
PCA-1
HLA-DR
CD19+
CD10+/-
CD20+
CD22+
CD21+
CD5+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+/-
CD21+
CD5+
Leucemialinfoideagudasinclasificación

TdT+ TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
CD20+
CD22+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgD
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgG
HLA-DR
CD19+/-
CD20+
CD22+/-
CD21+/-
sIgM
sIgG
CD19+/-
CD20+
CD38+
sIgM
CD38+
PCA-1
HLA-DR
CD19+
CD10+/-
CD20+
CD22+
CD21+
CD5+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+/-
CD21+
CD5+
Leucemia linfoide aguda Pre-B
Médula ósea
Célula B temprana

TdT+ TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
CD20+
CD22+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgD
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgG
HLA-DR
CD19+/-
CD20+
CD22+/-
CD21+/-
sIgM
sIgG
CD19+/-
CD20+
CD38+
sIgM
CD38+
PCA-1
HLA-DR
CD19+
CD10+/-
CD20+
CD22+
CD21+
CD5+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+/-
CD21+
CD5+
Linfoma del Manto
Ganglio
Célula B del Manto

TdT+ TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
CD20+
CD22+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgD
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgG
HLA-DR
CD19+/-
CD20+
CD22+/-
CD21+/-
sIgM
sIgG
CD19+/-
CD20+
CD38+
sIgM
CD38+
PCA-1
HLA-DR
CD19+
CD10+/-
CD20+
CD22+
CD21+
CD5+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+/-
CD21+
CD5+
Leucamia linfoide crónica /
linfoma linfocítico

TdT+ TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
CD20+
CD22+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgD
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgG
HLA-DR
CD19+/-
CD20+
CD22+/-
CD21+/-
sIgM
sIgG
CD19+/-
CD20+
CD38+
sIgM
CD38+
PCA-1
HLA-DR
CD19+
CD10+/-
CD20+
CD22+
CD21+
CD5+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+/-
CD21+
CD5+
Burkitt
Médula ósea
Célula B intermedia

TdT+ TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
CD20+
CD22+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgD
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgG
HLA-DR
CD19+/-
CD20+
CD22+/-
CD21+/-
sIgM
sIgG
CD19+/-
CD20+
CD38+
sIgM
CD38+
PCA-1
HLA-DR
CD19+
CD10+/-
CD20+
CD22+
CD21+
CD5+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+/-
CD21+
CD5+
Folicular/difuso
Ganglios
Célula B intermedia

TdT+ TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
CD20+
CD22+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgD
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgG
HLA-DR
CD19+/-
CD20+
CD22+/-
CD21+/-
sIgM
sIgG
CD19+/-
CD20+
CD38+
sIgM
CD38+
PCA-1
HLA-DR
CD19+
CD10+/-
CD20+
CD22+
CD21+
CD5+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+/-
CD21+
CD5+
Folicular/difuso
Ganglios
Célula B madura

TdT+ TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
CD20+
CD22+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgD
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgG
HLA-DR
CD19+/-
CD20+
CD22+/-
CD21+/-
sIgM
sIgG
CD19+/-
CD20+
CD38+
sIgM
CD38+
PCA-1
HLA-DR
CD19+
CD10+/-
CD20+
CD22+
CD21+
CD5+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+/-
CD21+
CD5+
Folicular/difuso
Ganglios – centro folicular
Célula B madura

TdT+ TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
TdT+
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
HCR
HLA-DR
CD19+
CD10+
kR o kD
CD20+
CD22+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgD
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+
CD21+
sIgM
sIgG
HLA-DR
CD19+/-
CD20+
CD22+/-
CD21+/-
sIgM
sIgG
CD19+/-
CD20+
CD38+
sIgM
CD38+
PCA-1
HLA-DR
CD19+
CD10+/-
CD20+
CD22+
CD21+
CD5+
HLA-DR
CD19+
CD20+
CD22+/-
CD21+
CD5+
Waldenstrom
Célula B secretora
MIeloma
Célula B secretora

Desarrollo de los linfocitos B
Progenitores B Célula B naive
CD5 – Célula B
Centro germinal
Manto
Plasmocitos
Células B memoria

Neoplasias de linfocitos B
CD5 – Célula B
Centro germinal
Plasmocitos
Células B memoria
Leucemia Linfoide Aguda
Linfoma Linfoblástico
Leucemia Linfoide Crónica
Linfoma del manto
Mieloma
Manto

Centro germinal
Células de memoria B
Burkitts
Leucemia Linfoide Crónica
Linfoma tipo MALT
Células Peludas
Leucemia prolinfocítica
Linfoma Difuso de Células B
Células B memoria
Manto

Centro germinal
Células B memoria
Centro Germinal
Linfoma de Hodgkin
Linfoma Folicular
Linfoma de Hodgkin
(Predominio linfocitario)
Manto

Linfoma difuso de células
grandes fenotipo B
Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL)
1. Célula de origen, inmunofenotipos, discriminantes moleculares, y
subtipos por perfil de expresión genómica
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30859597/
Yang L, Am J Hematol, 2019

Diagnóstico de DLBCL
• El diagnóstico de DLBCL se realiza idealmente a partir de una biopsia
por escisión de un ganglio linfático sospechosamente agrandado en el
examen clínico y la imagen radiográfica.
• Esto permite que patología revise la mayor cantidad de tejido y evita
errores de muestreo y falsos negativos, lo que puede suceder con la
aspiración con aguja fina o la biopsia central (core/tru-cut) en un
entorno de tejido de ganglios linfáticos altamente heterogéneo.

Morfología
• Morfológicamente, DLBCL se caracteriza por una infiltración difusa de
células medianas a grandes con nucleolos grandes y citoplasma
abundante, que interrumpe y borra la arquitectura subyacente del
ganglio linfático involucrado.

Marcadores
• Las células suelen expresar antígenos de células pan-B, incluidos
CD19, CD20, CD22, CD79a y CD45. La mayoría de las células también
expresan inmunoglobulina de superficie (IG) .
• Aproximadamente el 14% de los casos expresan CD30, lo que puede
presagiar un pronóstico favorable.

No se usa en la práctica clínica rutinaria
Alto costo
Tejido fresco congelado

Célula de origen
• Inmunohistoquímica
• Concordancia variable
• Dos grupos
• GCB
• No-GCB
CD10+ GCB
CD10- / BCL6- No-GCB
CD10- / BCL6+ / MUM1+ No-GCB
CD10- / BCL6+ / MUM1- GCB
Hans CP, Blood 103:275-282, 2004

Características moleculares del DLBCL
• C-MYC
• Oncogene
• Factor de transcripción
• Cromosoma 8q24
• BCL-2
• Oncogene
• Antiapoptótico
• Cromosoma 18q21
• BCL-6
• Represor transcripcional
• Cromosoma 3q27

DLBCL expresores dobles
• DEL (double expressor lymphomas)
• 30% DLBCL de-novo
• 50% DLBCL en refractario/recaída
• Alta expresión de C-MYC (≥40% de las células) y BCL2 (≥50% de las
células) por inmunohistoquímica
• Pronóstico intermedio con R-CHOP

DLBCL doble (o triple) hit
• DHL o THL (Double-hit lymphoma or Triple-hit lymphoma)
• Linfoma B de alto grado con Myc y BCL2 y/o BCL6
• (según la clasificación de la OMS, 2016)
• 6-14% DLBCL de-novo
• Rearreglo genético c-MYC y BCL-2 y/o BCL-6
• Por FISH
• Pronóstico malo con R-CHOP

Recomendación al diagnóstico
• Inmunohistoquímica para:
• C-MYC
• BCL2
• BCL6
• FISH para:
• C-MYC
• BCL2
• BCL6

Mutaciones recurrentes y secuenciación
completa de exomas en DLBCL
• Cuatro subtipos
• MCD
• Coexistencia de mutaciones en MYD88 (L265P) y CD79
• BN2
• Coexistencia de fusiones de BCL6 y mutaciones NOTCH – mejor pronóstico
• N1
• Mutaciones frecuentes den NOTCH1
• EZB
• Translocaciones EZH y BCL2 – mejor pronóstico

Enfoque de DLBLC
Estudios esenciales Recomendado Comentario
Inmunohistoquímica CD20, CD3, CD5, CD10, CD45, BCL2,
BCL6, Ki-67, IRF4/MUM1, MYC
Diferenciar GCB de no-GCB
Citometría de flujo Kappa/lambda, CD45, CD3, CD5,
CD19, CD19, CD20
Diferenciar GCB de no-GCB
Molecular c-Myc FISH o cariotipo
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf
NCCN V.1.2020
Necesarios en ciertos
escenarios
Recomendado Comentario
Inmunohistoquímica Ciclina D1, kappa/lambda, CD30,
CD138, Epstein-Bar FISH (EBV-ISH),
ALK, HHV8, SOX11
Molecular Rearreglos BCL2 y BCL6 Si MYC positivo

Enfoque de DLBLC
NCCN V.1.2020
Se investigan y tratan en forma similar
DLBCL, sin otra especificación (NOS, por sus siglas en inglés)
DLBCL que coexiste con linfoma folicular
DLBCL que coexiste con linfoma MALT gástrico
DLBCL que coexiste con linfoma MALT no gástrico
Linfoma folicular grado 3 (particularmente 3b)
Linfoma de célula grande B intravascular
DLBCL asociado a inflamación
DLBCL ALK-positivo
DLBCL EBV-positivo, sin otra especificación (NOS)
Linfoma B de célula grande rico en células T/histiocitos
DLBCL con rearreglo IRF4/MUM1
DLBCL, NOS

Enfoque de DLBLC
NCCN V.1.2020
Esencial
Examen físico, con detalle en las áreas con ganglios, anillo de Waldeyer, megalia de hígado o bazo
Desempeño
Síntomas B (fiebre, sudoración nocturna, pérdida de más 10% de peso)
Hemograma con diferencial y plaquetas
Deshidrogenasa láctica
Panel metabólico completo
Ácido úrico
PET-CT con o sin contraste (para CT): tórax, abdomen y pelvis
Biopsia de médula ósea (>1.6 cm) con o sin aspirado (se puede obviar si PET+ para médula ósea)
Calcular puntaje IPI
Test de hepatitis B (Antígeno de superficie, anticuerpo anti core +/- antígeno e)
Ecocardiograma o ventriculografía nuclear
Prueba de embarazo, en mujeres en edad fértil

Enfoque de DLBLC
NCCN V.1.2020
Útil en ciertas circunstancias
Resonancia magnética de cráneo (contrastada)
Resonancia magnética o tomografía computarizada de cuello (contrastada)
Consulta de fertilidad (banco de esperma)
Test VIH
Test de Hepatitis C
Beta-microglobulina
Punción lumbar en pacientes con riesgo de compromiso del sistema nervioso central¨
*Linfoma asociado a HIV, linfoma testicular, DH o THL, DLBCL cutáneo – tipo pierna, DLBCL etapa
IE de la mama

Linfoma difuso de células
grandes fenotipo B
Clasificación de riesgo
Mauricio Lema Medina MD

NCCN V.1.2020
Grupos ganglionares

Clasificación de riesgo en DLBCL
• Clasificación por etapa
• Modificación de Lugano de la Clasificación de Ann-Arbor
• Ya no se clasifican en A o B

Clasificación por etapas - linfomas
ganglionares1
Modificación de Lugano del sistema de clasificación por etapa de Ann Arbor
Etapa Compromiso Estado extraganglionar (E)
Limitado
I Uno o un grupo adyacente de ganglios linfáticos Compromiso extraganglionar único,
sin compromiso ganglionar
II Dos o más grupos nodales en el mismo lado del
diafragma
Etapa I o II por compromiso ganglionar
con compromiso limitado
extraganglionar contiguo
II bulky (voluminoso) II con compromiso “bulky”2 No aplica
Avanzado
III Ganglios en ambos lados del diafragma No aplica
III Ganglios por encima del diafragma, con bazo
comprometido
No aplica
IV Compromiso extralinfático adicional no contiguo No aplica
1Amígdalas, anillo de Waldeyer y bazo son órganos linfoides, 2Bulky (voluminoso): ≥7.5 cm

• Clínico
• Puntaje Pronóstico Internacional (IPI, por sus siglas en inglés)
• A más alto, peor pronóstico

Variable Puntaje
Edad >40 y ≤60 1
Edad >60 y <75 2
Edad ≥75 3
LDH normalizada >1 y ≤3 1
LDH normalizada >3 2
Ann Arbor etapa III-IV 1
Enfermedad extranodal* 1
Desempeño ≥2 1
Índice Pronóstico Internacional NCCN - DLBCL
* Compromiso de médula ósea, sistema nervioso central, hígado o
tracto gastrointestinal, o pulmón
Grupo de riesgo Puntaje
Bajo 0-1
Bajo-intermedio 2-3
Alto-intermedio 4-5
Alto ≥6
Zhou Z, Blood, 2014

Índice Pronóstico Internacional NCCN - DLBCL
Zhou Z, Blood, 2014

• Clínico
• Puntaje Pronóstico Internacional (IPI, por sus siglas en inglés)
• A más alto, peor pronóstico
• Célula de origen
• GCC mejor pronóstico que ABC
• Moleculares
• Rearreglo MYC mal pronóstico
• Rearreglo MYC que no involucra IG: mal pronóstico
• Rearreglo MYC que involucra IG: peor pronóstico
• DH o THL (rearreglo MYC + BCL2 y/o BCL6): peor pronóstico
• DEL (expresión aumentada MYC (sin rearreglo) + BCL2 o BCL6)
• Mal pronóstico

Tipo Supervivencia libre de
progresión a 5 los años
Supervivencia general a los
5 años
GCG 73% 78%
ABC 48% 56%
DH o THL 18% 27%
DEL <30% <30%
GCB: centro germinal B, ABC: célula B activada, DH o THL: linfoma con doble o triple hit, DEL: linfoma doble-expresor

Variable Puntaje
Edad >60 1
LDH normalizada >normal 1
Compromiso riñón, adrenal 1
Ann Arbor etapa III-IV 1
Enfermedad extranodal* 1
Desempeño ≥2 1
Índice Pronóstico Internacional NCCN
compromiso cerebral - DLBCL
Grupo de riesgo Puntaje
Bajo 0-1
Intermedio 2-3
Alto 4-6
Alto Compromiso riñón o adrenal
Schmitz N, JCO, 2016
También requieren profilaxis al sistema nervioso central: Linfoma asociado a HIV, linfoma
testicular, DH o THL, DLBCL cutáneo – tipo pierna, DLBCL etapa IE de la mama

Profilaxis para sistema nervioso central
Opciones
Metotrexate intratecal y/o citarabina (4-8 dosis) durante el curso del tratamiento
Metotrexate 3-3.5 g/m2 por 2-4 ciclos durante el curso de tratamiento
NCCN V.1.2020

Criterios de respuesta de
linfoma
- Lugano -

Escala respuesta por PET de 5 puntos (5-PS)
Escala de 5-puntos (5-PS) Definición
1 No captación por encima de la basal
2 Captación menor que la mediastinal
3 Captación > mediastinal y < hepática
4 Captación moderada parecida a la hepática
5 Captación mucho mayor que la del hígado o lesiones nuevas
X Nuevas áreas de captación que probablemente NO son relacionadas con linfoma
Cheson, JCO; 32: 3059-3068, 2014

Criterios de respuesta – Lugano (1/2)
Respuesta Sitio PET-CT (metabólico) CT (radiológico)
Completa
Ganglionar y
extraganglionar
Puntaje 1-3/5 Ganglios≤ 1.5 cm en diámetro mayor, no compromiso
extraganglionar
No medible No aplica Ausente
Megalia No aplica Normalizado
Lesiones nuevas Ninguna Ninguna
Médula ósea No avidez por FDG Morfología normal, o negativa por inmunohistoquímica
Parcial
Ganglionar y
extraganglionar
Puntaje 4-5/5, con
mejos captación, no
lesiones nuevas
Reducción de ≥50% de la sumatoria del producto de
diámetros de hasta 6 lesiones
No medible Ausente, normal, no aumentado
Megalia >50% de reducción del agrandamiento esplénico
Lesiones nuevas Ninguna
Médula ósea Mayor de lo normal,
pero menos que la
basal
No aplica
Cheson, JCO; 32: 3059-3068, 2014

Criterios de respuesta – Lugano (2/2)
Respuesta Sitio PET-CT (metabólico) CT (radiológico)
No respuesta /
estable
Ganglionar y
extraganglionar
Puntaje 4-5/5, sin cambio,
no lesiones nuevas
Reducción de <50% de la sumatoria del producto de diámetros
de hasta 6 lesiones
No medible Ausente, normal, no aumentado
Megalia >50% de reducción del agrandamiento esplénico
Lesiones nuevas Ninguna
Médula ósea Sin cambios con la basal No aplica
Progresión
Ganglionar y
extraganglionar
Puntaje 4-5/5, con
incremento en la
captación, lesiones
nuevas
Aumento del tamaño ganglionar con respecto al nadir (reglas
complejas)
No medible Claro aumento, o lesiones nueva
Megalia >50% de incremento del agrandamiento esplénico, o 2 cm por
encima de lo normal (si previo normal)
Lesiones nuevas Si Si (nuevo de >1.5 cm en cualquier eje, o >1cm en órgano
extraganglionar)
Médula ósea Foco nuevo o recurrente Foco nuevo o recurrente
Cheson, JCO; 32: 3059-3068, 2014

Tratamiento inicial de DLBCL
Estadíos I y II

Tratamiento estándar en primera línea - DLBCL
• R-CHOP
• Número de ciclos depende de clasificación por etapa
• Se agrega radioterapia a enfermedad voluminosa
• Curación en 60%

DLBCL, NOS
Etapa I, II Etapa III-IV
Bulky (≥7.5 cm) No Bulky
R-CHOP x6
+ RT
R-CHOP x3-6
+/- RT*
*Individualizado
R-CHOP x2-4** ** Estadificación interina
NCCN V.1.2020
Respuesta
Completar
R-CHOP x6
No respuesta
Terapia de
rescate

Semanas
Biopsia
R-CHOP: Rituximab 375 mg/m2 día 1, Ciclofosfamida 750 mg/m2 día 1,
Doxorrubicina 50 mg/m2 día 1, Vincristina 1.4 mg/m2 (máximo 2 mg),
Prednisona 100 mg vía oral cada día, día 1-5
…
R-CHOP:cada21dias,x6
Radioterapia,campocomprometido
Tomografía de abdomen total
Creatinina, LDH, hemograma
Exámenes de sangre 0-3 días antes del siguiente
ciclo de quimioterapia
PET-CTbasal
DLBCL – Etapa I o II - Bulky

Al terminar el tratamiento
PET-CT
Respuesta completa Otra respuesta
NCCN V.1.2020
Terapia de
rescate
Seguimiento

Meses 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60
Eval. clínica X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Hemograma X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
LDH X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
TAC1
X X X X*
1TAC: tomografía computada de abdomen y pelvis contrastada (requiere creatinina previa)
* TAC después de 2 años, sólo si hay indicación clínica.
NCCN V.1.2020
Seguimiento estándar - DLBCL

• R-CHOP
• Número de ciclos depende de clasificación por etapa
• Se agrega radioterapia a enfermedad voluminosa
• Curación en 60%
• En ABC se ha explorado la adición de:
• Ibrutinib, bortezomib, o lenalidomida
• No evidencia fase III que ratifique los beneficios
• Lenalidomida + R-CHOP es la más prometedora (a la espera de resultados fase III)
• En DHL R-CHOP es insuficiente
• R-CHOP seguido por trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas
(ASCT)
• DA-R-EPOCH (basados en estudios fase II)
• En DEL
• R-CHOP parece insuficiente
• D—R-EPOCH se usa con frecuencia basado en cohortes

Estadíos avanzados (Etapas III y IV)

• El pilar del tratamiento de primera línea de DLBCL es R-CHOP
• En ABC se ha explorado la adición de:
• Ibrutinib, bortezomib, o lenalidomida
• No evidencia fase III que ratifique los beneficios
• Lenalidomida + R-CHOP es la más prometedora (a la espera de resultados fase III)

DLBCL, NOS
Etapa I, II Etapa III-IV
Bulky (≥7.5 cm) No Bulky
R-CHOP x6
+ RT
R-CHOP x3-6
+/- RT*
R-CHOP x2-4** ** Estadificación interina
NCCN V.1.2020
Respuesta
Completar
R-CHOP x6
No respuesta
Terapia de
rescate

Semanas
Biopsia
R-CHOP: Rituximab 375 mg/m2 día 1, Ciclofosfamida 750 mg/m2 día 1,
Doxorrubicina 50 mg/m2 día 1, Vincristina 1.4 mg/m2 (máximo 2 mg),
Prednisona 100 mg vía oral cada día, día 1-5
…
R-CHOP:cada21dias,x6
Radioterapia,siaplica
PET-CT
Respuesta
PET-CTbasal
DLBCL – Etapa III o IV
PET-CT
Respuestacompleta

Al terminar el tratamiento
PET-CT
Respuesta completa Otra respuesta
NCCN V.1.2020
Terapia de
rescate
Considerar RT de
lesiones bulky, o
compromiso óseo
aislado

Seguimiento postratamiento
DLBCL

Subtipos especiales

• En DHL R-CHOP es insuficiente
• R-CHOP seguido por trasplante autólogo de células progenitoras
hematopoyéticas (ASCT)
• DA-R-EPOCH (basados en estudios fase II)

Doble-hit (DH) o triple-hit (THL)
DH o THL*
DA-R-EPOCH x6
R-HyperCVAD
alternando con
dosis altas
Metotrexate +
Citarabina
R-CODOX-M/R-
IVAC
*Alto riesgo de compromiso del
sistema nervioso central
Considerar consolidación con trasplante autólogo (ASCT)
Considerar consolidación con RT si enfermedad localizada
NCCN V.1.2020

Semanas
Biopsia
R-EPOCH
Rituximab 375 mg/m2 intravenosos (ascendente), dias 1
Etoposido: 50 mg/m2 intravenosos, en infusion 24 horas, dias 1, 2, 3 y 4
Doxorrubicina: 10 mg/m2 intravenosos, en infusion 24 horas, dias 1, 2, 3 y 4
Vincristina: 0.5 mg/m2 intravenosos, en infusion 24 horas, dias 1, 2, 3 y 4
Ciclofosfamida: 750 mg/m2 intravenosos, en infusion 2 horas, dias 5
Prednisona: 60 mg/m2 via oral cada 12 horas, dias 1, 2, 3 y 4
Se repite cada 21 dias
…
R-EPOCH:cada21dias,x6
Radioterapia,siaplica
PET-CT
Respuesta
PET-CTbasal
DLBCL – DH o THL, Linfoma B alto grado
PET-CT
Respuestacompleta

Linfoma B mediastinal primario (PMBL)
PMBL
DA-R-EPOCH x6
+/- RT
R-CHOP x6
+ RT
R-CHOP x3
seguido R-ICE x3
+/- RT
En recaída
Pembrolizumab
o Nivolumab más brentuximab vedoitin
NCCN V.1.2020

• En DEL
• R-CHOP parece insuficiente
• D—R-EPOCH se usa con frecuencia basado en cohortes

Linfomas B de alto grado (sin rearreglos MYC,
BCL2 o BCL6) – HGL, por sus siglas en inglés
HGL*
DA-R-EPOCH o
R-CHOP x6
R-HyperCVAD
alternando con
dosis altas
Metotrexate +
Citarabina
R-CODOX-M/R-
IVAC
*Alto riesgo de compromiso del
sistema nervioso central
Considerar consolidación con RT si enfermedad localizada
NCCN V.1.2020

Tratamiento en enfermedad
refractaria o en recaída - DLBCL

Tratamiento estándar en enfermedad
refractaria o recaída - DLBCL
• Trasplante de médula ósea autólogo (ASCT, por sus siglas en inglés)
• Precedido de quimioterapia de rescate en que se documente
quimiosensibilidad

DLBCL refractario o en recaída
Candidato a trasplante
Sí
Quimioterapia de
rescate
Quimiosensibilidad
Sí
ASCT (trasplante
médula ósea autólogo)*
No
CD 19 CAR T-Cell… o
paliativo
No
Quimioterapia de
rescate
Intención paliativa
*Supervivencia a 5 años: 21%

Terapia de segunda línea y subsecuentes
(candidatos a trasplante autólogo)
Medicamentos
DHAP +/- Rituximab Dexametasona, cisplatino, citarabina
DHAX +/- Rituximab Dexametasona, citarabina, oxaliplatino
GDP +/- Rituximab Gemcitabina, dexametasona, cisplatino o carboplatino
ICE +/- Rituximab Ifosfamida, carboplatino, etopósido
ESHAP +/- Rituximab Etopósido, metilpredinsolona, citrarabina, cisplatino
GemOx +/- Rituximab Gemcitabina, oxaliplatino
MINE +/- Rituximab Mesna, ifosfamida, mitoxantrona, etopósido
Anti CD19 CAR T-cell
Axicabtagene ciloleucel
Tisagenlecleucel
NCCN V.1.2020

Terapia de segunda línea y subsecuentes en no
candidatos a trasplante
Comentarios
GemOx +/- Rituximab Gemcitabina, oxaliplatino +/- R
Polatuzumab vedotin +/- bendamustina +/- Rituximab
CEEP +/- Rituximab Ciclofosfamida, etopósido, prednisona, procarbazina
CEOP +/- Rituximab Ciclofosfamida, etopósiddo, vincristina, prednisona
DA-EPOCH +/- Rituximab Etopósido, metilpredinsolona, citrarabina, cisplatino +/- R
GDP +/- Rituximab Gemcitabina, dexametasona, carboplatino
Gemcitabina, vinorelbina +/- Rituximab
Rituximab
Brentuximab vedotin (CD30+)
Bendamustina +/- Rituximab
Ibrutinib +/- Rituximab No-GCB BLBCL
Lenalidomida +/-Rituximab No-GCB BLBCL https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf
NCCN V.1.2020

Pronóstico en recaída/refractario
• La supervivencia mediana en paciente con enfermedad refractaria
(respuesta estable o progresión con la quimioterapia inicial) o recaída
<12 meses post ASCT es mala (mediana 6.3 meses, 28% a 1 año)

Tratamiento de DLBCL refractario o en recaída
• Quimioterapia de rescate +/- rituximab
• Continuar con trasplante de células madres hematopoyéticas (ASCT)
si hay respuesta al tratamiento de rescate (quimiosensibilidad)
• Pronóstico grave con sólo 21% de supervivientes a 5 años
• Otras alternativas en investigación

Linfoma de Burkitt (BL)
 Constituye el 2.4% de los linfomas no Hodgkin
 Puede representar hasta el 30% de NHL en la población pediátrica
 La leucemia de Burkitt o ALL L3 también es una enfermedad inusual
 Diagnóstico basado en una translocación cromosómica característica t (8; 14)
 Gen IgH y Myc
 También se encuentran variantes que involucran los genes de las cadenas ligeras en algunos pacientes con BL.
 la expresión de los signos es prácticamente universal
- CD20 +
- Fracción proliferativa 100% (Ki67 muy alto)
 Variantes BL
- Endémico
- Esporádico
- Epidemia (asociada al VIH)
Page  157

Linfoma de Burkitt
Presentación clínica
Linfadenopatía periférica o una masa intraabdominal.
Crecimiento explosivo.
Participación temprana del SNC.
El tumor humano que progresa más rápidamente.
Page  158

CD5-/CD10+
CD5-/CD10+
BCL2+
CD3+
CD20+
CD10+
FL
BCL6-
CD5-
CD21-
CD10+
BCL6+
CD20+
CD79a+
CD79b+
CD38+
Ki67: 100%
c-Myc (IHC)
EBV
BL
CD5-
BCL2-
Linfomas difusos de células grandes fenotipo B, linfomas B de alto grado, tricoleucemias, linfomas del manto
FL: linfoma folicular
BL: linfoma de Burkitt

H
14
K
2
L
22
Genes de Inmunoglobulinas
b
18
m
8
c
11
Genes de proliferación
K: Kappa
H: Ig pesada
L: Lambda
m: c-Myc
b: bcl-2
c: bcl-1/ciclina-DCreado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2012

H
14
K
2
L
22
b
18
m
8
c
11
K: Kappa
H: Ig pesada
L: Lambda
m: c-Myc
b: bcl-2
c: bcl-1/ciclina-D
t(8;14): Burkitt

H
14
K
2
L
22
b
18
m
8
c
11
K: Kappa
H: Ig pesada
L: Lambda
m: c-Myc
b: bcl-2
c: bcl-1/ciclina-D
t(2;8): Burkitt
t(8;14): Burkitt
t(14;22): Burkitt
mm

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LA PRESENTACIÓN DE LOS SUBTIPOS MÁS COMUNES DE LINFOMAS
NO HODGKIN
Tipo de linfoma Edad
%
♂
% Estadío Ann-Arbor %
B
%
MO
% Puntaje
de IPI OS5
%
1 2 3 4 0/1 2/3 4/5
Difuso de célula B grande 64 55 25 29 13 33 33 16 35 46 19 46
Mediastinal de células B
grande
37 34 10 56 3 31 38 3 52 37 11 50
Burkitt 31 89 37 25 0 38 22 33 57 29 14 44
Linfoblástico T 28 64 0 11 14 75 21 50 33 41 26 26
Anaplásico Células grandes
T
34 69 19 32 10 39 53 13 61 18 21 77
Células T Periférico 61 55 8 12 15 65 50 36 17 52 31 25
%B: Porcentaje de pacientes com síntomas B. %MO: Porcentaje com compromiso de medula ósea. OS5: Sobrevida a 5 años. Referencia: Referencias: Bierman PJ, Harris NL,
Armitage JO. Non-Hodgkin’s Lymphomas, In Cecil Textbook of Medicine, L Goldman, D Ausiello (eds). Philadelphia, Saunders, 2004

Enfoque de Burkitt
Inmunohistoquímica CD20, CD3, CD5, CD10, CD45, BCL2,
BCL6, Ki-67, IRF4/MUM1, TdT
CD19, CD19, CD20, CD10, TdT
Molecular t(8;14) o variantes; rearreglo c-Myc FISH o cariotipo
NCCN V.1.2020
escenarios
FISH EBER-ISH
Molecular Rearreglos BCL2 y BCL6 Diferenciar de DH o THL

Esencial
Desempeño
Ácido úrico
Tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis contrastada
Biopsia de médula ósea (>1.6 cm) con o sin aspirado
Punción lumbar
Citometría de flujo de líquido cefalorraquídeo
VIH
Enfoque de Burkitt
NCCN V.1.2020

Clasificación de riesgo – linfoma de Burkitt
Riesgo Características
Bajo
Estadío I con masa abdominal resecada
Estadío I con masa extra-abdominal de <10 cm
Alto
Estadío I masa abdominal
Estadío I con masa extra-abdominal de ≥10 cm
Estadíos II-IV

Tratamiento estándar de Burkitt
Linfoma de Burkitt
Bajo Riesgo <60 años
R-CODOX-M x3 ciclos,
seguido de Metotrexate
altas dosis + Rituximab
Profilaxis intratecal con
metotrexate más
citarabina
DA-EPOCH + Rituximab
Mínimo x3
(Uno por encima de
respuesta completa)
metotrexate
R-HyperCVAD alternando
con altas dosis de
metotrexate + citarabina
metotrexate más
citarabina
Mayores de
60
(Cualquier
riesgo)
*Profilaxis de sindrome de lisis tumoral

Tratamiento estándar de Burkitt
Linfoma de Burkitt
Alto Riesgo <60 años
R-CODOX-M alternando
con R-IVAC
metotrexate más
citarabina
DA-EPOCH + Rituximab
x6
(Uno por encima de
respuesta completa)
metotrexate
R-HyperCVAD alternando
con altas dosis de
metotrexate + citarabina
metotrexate más
citarabina
*Profilaxis de sindrome de lisis tumoral

Linfoma de Burkitt
Tratamiento
Se trata como una leucemia linfoide aguda
Rituximab más CODOX-M/IVAC, Rituximab + HyperCVAD
o R-EPOCH logran tasas de curación en el rango del 70-
80%
El síndrome de lisis tumoral es extremadamente frecuente
y puede ser fatal.
Se debe aplicar la profilaxis del SNC
Page  172

Linfoma asociado a
SIDA
Burkitt
Linfoma primario
cerebral
DLBCL
HHV8 / PEL
Plasmablástico
R-CODOX-M/IVAC
o R-DA-EPOCH
Altas dosis de metotrexate
(o RT paliativa)
R-EPOCH
R-CHOP
EPOCH
CODOX-M/IVAC
HyperCVAD/HD-
Metotrexate/Citar
abina
Considerar
consolidación con
Auto-trasplante
TODOS
Terapia anti-retroviral
Apoyo con G-CSF
Profilaxis intratecal
PEL: Primary effusion lymphoma

Indicaciones profilaxis sistema
nervioso central en linfoma no
Hodgkin

Otras indicaciones de profilaxis de sistema nervioso
central en linfoma no Hodgkin
Linfoma B alto grado con rearreglo MYC, BCL2/BCL6
Linfoma B alto grado sin rearreglo MYC
Linfoma mediastinal primario
Linfoma asociado a SIDA (excepto linfoma primario de cavidades – PEL)

Linfoma del Manto
MCL

Enfoque de MCL
Inmunohistoquímica CD20, CD3, CD5, Ciclina D1, CD10,
CD21, CD23, BCL2, BCL6, TP53, Ki67
CD20
Molecular TP53
NCCN V.1.2020
escenarios
Inmunohistoquímica LEF1, SOX11 o secuenciación IGHV
Molecular t(11;14), t(14;18), pánel CLL
Citometría de flujo CD200

H
14
K
2
L
22
b
18
m
8
c
11
K: Kappa
H: Ig pesada
L: Lambda
m: c-Myc
b: bcl-2
c: bcl-1/ciclina-D
t(11;14): Manto

Enfoque de MCL
NCCN V.1.2020
Esencial
Desempeño
Ácido úrico
PET-CT con o sin contraste (para CT): tórax, abdomen y pelvis
Ocasionalmente: endoscopia/colonoscopia, biopsia +/- aspirado de médula ósea, TAC de cuello,
ácido úrico, beta 2 microglobulina, hepatitis C, punción lumbar (variedad blástica), discusión de
temas de fertilidad (banco de esperma)

Tratamiento agresivo linfoma MCL
Rituximab +
dexametasona +
citarabina +
platino
RCHOP
alternando con
RDHAP
NORDIC: maxi
RCHOP
alternando con
citarabina
NCCN V.1.2020
HiperCVAD
alternando con
metotrexate altas
dosis / citarabina
Opciones
Mantenimiento Rituximab cada 8 semanas x3 años

Tratamiento menos agresivo linfoma MCL
Rituximab más
bendamustina
VR-CAP
(Bortezomib,
rituximab, ciclo,
doxo, predn)
RCHOP
NCCN V.1.2020
Lenalidomida +
rituximab
Opciones
Mantenimiento Rituximab cada 8 semanas, indefinido
Otras opciones:
R-HiperCVAD modificado (mayores 65 años), RBAC500O

Tratamiento inicial linfoma MCL
NCCN V.1.2020
Opciones
Bulky II, III, IV
Indolente Un-fit Fit
Agresivo
ASCT
Mant-R
Menos
Agresivo
Mant-R
Observ.
II no bulky, no contiguo
Indolente
Menos
Agresivo
Observ.
I, II no bulky, contiguo
RT
Menos
Agresivo
Mant-R: mantenimiento rituximab
ASCT: trasplante de células madre hematopoyéticas

Tratamiento linfoma MCL en recaída
NCCN V.1.2020
Opciones
Considerar re-exposición a protocolos de inducción
Ibrutinib
Ibrutinib + rituximab
Lenalidomida + rituximab
Venetoclax
Ibrutinib + lenalidomida + venetoclax
Ibrutinib + venetoclax
Bendamustina + bortezomib + rituximab
PEPC (prednisona, etopósido, procabazina, ciclofosfamida) + rituximab
Trasplante alogénico de médula ósea (incluso, no mieloablativo)

Meses 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60
Eval. clínica X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Hemograma X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
LDH X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
TAC1
X X X X*
1TAC: tomografía computada de abdomen y pelvis contrastada (requiere creatinina previa)
* TAC después de 2 años, sólo si hay indicación clínica.
NCCN V.1.2020
Seguimiento estándar - MCL

Linfoma de la zona marginal
MZL

Linfoma de la zona marginal extranodal
asociado a tejido mucoso
(Linfoma MALT)
Linfoma de la zona marginal nodal
(NMZL)
Linfoma de la zona marginal esplénico
(SMZL)
Tansformación histológica de linfoma de
zona marginal a linfoma difuso de células
grandes fenotipo B
Gástrico
Cutáneo
No gástrico / no cutáneo

Enfoque de linfoma marginal gástrico
Inmunohistoquímica CD20, CD3, CD5, kappa/lmbda, CD10,
CD21, CD23, BCL2, BCL6, Ciclina D1
CD20, CD10
Inmunohistoquímica H. pylori en estómago Si (+), FISH para t(11;18)
NCCN V.1.2020
escenarios
Molecular Rearreglo de receptor de antígeno;
mutación MYD88 (diferenciar WM
versus MZL si diferenciación
plasmocítcta)
Cariotipo o FISH t(1;14), t(3;14), t(11;14); t(11;18)
FISH o PCR t(14;18)

Page  194
Translocaciones citogenéticas en malignidades linfoides
Entidad Translocación Oncogen
CLL / Linfoma de linfocitos pequeños t(14;15) -
Linfoma Marginal t(11;18) API2/MALT, bcl10
Precursor B – ALL
t(9;22)
t(4;11)
BCR/ABL
AF4, ALL1
Precursor – ALL
t(9;22)
t(1;19)
t(17;19)
t(5;14)
BCR/ABL
E2A, PBX
HLF, E2A
HOX1IL12, CTIP2
Linfoma del Manto t(11;14) BCL-1/IgH
Linfoma folicular t(14;18) BCL-2/IgH
Linfoma difuso de células grandes
t(3;-)
t(17;-)
BCL-6
p53
Burkitt t(8;-) C-MYC
Linfoma de células grandes anaplásico CD30+ t(2;5) ALK
Linfoma linfoplasmocitoide t(9;14) PAX, IgH

Enfoque de linfoma marginal gástrico
NCCN V.1.2020
Esencial
Desempeño
Buscar H. pylori (endoscopia o prueba fecal o test de aliento)
Tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis
PET-CT si se planea radioterapia o quimioterapia
Hepatitis C
Ocasionalmente: biopsia +/- aspirado de médula ósea, ecocardiograma, ultrasonido endoscópico,
discutir aspectos de fertilidad, electroforesis de proteínas plasmáticas

Clasificación por etapas de linfomas gastrointestinales de Lugano
Lugano Ann-
Arbor
modific
ado
TNM para
linfoma
gástrico
Extensión tumoral
Etapa I Confinado al tracto gastrointestina
I1 = mucosa, submucosa IE T1 N0 M0 Mucosa, submucosa
I2 = muscularis propria, serosa IE T2-T3 N0 M0 Muscularis propria, serosa
Etapa II Se extiende al abdomen
II1 = comogromiso ganglionar local IIE T1-3 N1 M0 Ganglios perigástricos
II2 = compromiso ganglionar a distancia IIE T1-3 N2 M0 Ganglios más lejanos
Etapa IIE Penetra la serosa, compromiso de órganos adyacentes IIE T4 N0 M0 Estructuras adyacentes
Etapa
III/IV
Compromiso extraganglionar o compromiso
ganglionar supradiafragmático
IV T1-4 N3
M0/M1
Compromiso ganglionar en
ambos lados del diafragma,
metástasis a otros órganos
Zucca E, Armitage et al ed. Non–Hodgkin’s Lymphomas, 2010
NCCN V.1.2020

Tratamiento linfoma tipo MALT gástrico
NCCN V.1.2020
Etapa I1, I2 o II1
H. pylori (+)
t(11;18)
negativo
t(11;18)
positivo
H. pylori (-)
Terapia anti
H. pylori
Terapia anti H. pylori +
Radioterapia o
Rituximab
Radioterapia o
Rituximab

Tratamiento linfoma tipo MALT gástrico
NCCN V.1.2020
Etapa IIE, o II2
o IV
Tratamiento indicado
Estudio clínico
Síntomas
Sangrado gastrointestinal
Amenaza a órgano
Enfermedad voluminosa
Progresión continua
Progresión rápida
Preferencia del paciente
Opciones
Bendamustina más rituximab
RCHOP
RCVP
Rituximab semanal x4, seguido por mantenimiento cada
12 semanas por 2 años
Ibritumomab tiuxetan
Lenalidomida más rituximab
Clorambucilo +/- rituximab
Ciclofosfamida +/- rituximab

Tratamiento linfoma tipo MALT no gástrico
NCCN V.1.2020
Etapa I-II
Radioterapia
Cirugía
Rituximab
Observación
Etapa IV
Radioterapia
Observación
Sistémico
Estudio clínico
Síntomas
Amenaza a órgano
Progresión rápida
Mismo esquema
de otros MALT

Tratamiento linfoma tipo marginal esplénico
NCCN V.1.2020
Asintomático
No citopenia, no
esplenomegalia
Esplenomegalia
Hepatitis C
positivo
Citopenias
síntomas
Rituximab o
esplenectomía
Observar
Hepatitis C
negativo
Tratamiento
Hepatitis C

Linfoma folicular
NCCN V.1.2020

Enfoque de linfoma folicular
Inmunohistoquímica CD20, CD3, CD5, CD10, CD21, CD23, BCL2, BCL6
Citometría de flujo Kappa/lambda, CD5, CD19, CD23, CD20, CD10
NCCN V.1.2020
escenarios
Molecular Rearreglo de receptor de antígeno; rearreglos de
BCL2
Cariotipo o FISH t(14;18), BCL6, 1p36, rearreglos IRF4/MUM1
Secuenciación de próxima
generación
TNFRSF14 y STAT6

H
14
K
2
L
22
b
18
m
8
c
11
K: Kappa
H: Ig pesada
L: Lambda
m: c-Myc
b: bcl-2
c: bcl-1/ciclina-D
t(14;18): Folicular

NCCN V.1.2020
Linfoma folicular típico
Linfoma folicular con
deleción 1p36
Linfoma de células grandes B
con rearreglo IRF4/MUM1
Linfoma de folicular
pediátrico, del adulto (PTFL)
Se trata como linfoma
difuso de células
grandes fenotipo B

NCCN V.1.2020
Esencial
Desempeño
Síntomas B
Tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis
PET-CT si se planea radioterapia o quimioterapia
Biopsia de médula ósea +/- aspirado para corroborar etapa I-II
Ocasionalmente: tomografía de cuello, ecocardiograma, Beta-2 microglobulina, ácido úrico,
electroforesis de proteínas plasmáticas, Hepatitis C, discutir aspectos de fertilidad

NCCN V.1.2020
Linfoma folicular: clasificación de riesgo
Criterios GELF
Compromiso de ≥3 sitios ganglionares, cada uno con un diámetro ≥3 cm
Cualquier tumor ganglionar o extraganglionar de ≥7 cm
Síntomas B
Esplenomegalia
Derrame pleural o ascitis
Citopenias (leucocitos <1k/mm3 y/o plaquetas <100/mm3
Leucemia (>5k/mm3 – células malignas)
Criterios FLIPI-1
Edad ≥60
Etapa Ann-Arbor: III-IV
Hemoglobina <12 g/dL
LDH elevada
Número de sitios nodales ≥5
Riesgo # factores
Bajo 0-1
Intermedio 2
Alto ≥3

Tratamiento linfoma folicular
NCCN V.1.2020
Etapa I o II contigua
Etapa II no contigua
Radioterapia o
Anti CD20 +/- quimio + Radioterapia
Anti CD20 +/- quimio +/- Radioterapia u
Observación

Tratamiento linfoma folicular
NCCN V.1.2020
Etapa III y IV
Estudio clínico
Síntomas
Amenaza a órgano
Progresión rápida
Opciones
Bendamustina más rituximab
RCHOP
RCVP
Rituximab semanal x4, seguido por mantenimiento cada
12 semanas por 2 años
Ibritumomab tiuxetan
Lenalidomida más rituximab
Clorambucilo +/- rituximab
Ciclofosfamida +/- rituximab
Consolidación post quimioterapia con rituximab u
obinutuzumab

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