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ENDOCARDITIS INFECCIOSA CANINA
Esta patología implica la inflamación de las válvulas cardiacas (o endocardio mural) por un
agente infeccioso. También se denomina ENDOCARDITIS BACTERIANA (EB) porque, en general,
las infecciones bacterianas son las más frecuentes, aunque pueden existir otro tipo de infecciones
como fúngicas o por ricketsias.
ETIOPATOGENIA DEL PROCESO:
Han de existir dos factores: una septicemia que aporte el componente infeccioso, y, a priori, una
lesión en la superficie de la válvula que exponga una buena superficie receptora para la
adhesión de los microoganismos.
BACTERIEMIA:
Estreptococos-Estafilococos (50%)
E.coli, Pseudomona aureginosa
Bartonella (20% en algún estudio)
Corynebacterium, Erysepelothrix…
LESION ENDOTELIAL EN LA VÁLVULA:
Más afectadas la mitral y la aórtica (posiblemente porque
sufren más microtraumatismos por la presión sanguínea
más elevada que tienen). Se forman depósitos de fibrina y
plaquetas que predisponen a la colonización.
Una estenosis subaórtica predispone a una EB.
ORIGEN SEPTICEMIA:
procedimientos quirúrgicos
invasivos, infecciones óseas,
prostáticas, bucales,
broncoscopias, catéteres
endovenosos, piodermas,
heridas,… Aunque las
septicemias se producen de
forma sistemática (al defecar,
por ejemplo), éstas no siempre
implican una EB.
Adhesión y colonizacion de las
bacterias a la superficie
valvular incrementando la lesión
previa. La exposición del colágeno
subendotelial genera agregación
plaquetaria y activación de la
coagulación. Estas acciones
producen más inflamación y más
destrucción del endotelio, con
nuevo depósito….
IMPLICACIONES de la activación
del sistema inmunitario y humoral
(por la lesión valvular y la
septicemia).
Depósitos de inmunocomplejos.
• Glomerulonefritis
• Poliartritis, artritis.
• Miocarditis no séptica
• Discoespondilitis
• Vasculitis, Uveitis…
Características vegetación:
• El sistema de capas que se
forma hace que las bacterias se
mantengan en el núcleo de la
formación y es difícil la entrada
de las defensas del animal y de
los antibióticos.
• Se desprenden fragmentos de
la vegetación que embolizan a
diferentes localizaciones (sobre
todo cuando son >1cm). Pueden
ser SEPTICOS (diseminan la
infección) o ASEPTICOS (generan
más inflamación en otras
localizaciones).
Formación de la VEGETACION
Formada por capas de
bacterias, fibrina, células
inflamatorias, plaquetas,
góbulos rojos, neutrófilos…
DEFORMACION VALVULAR causa:
• Insuficiencia valvular
SOPLO
• Insuficiencia cardiaca
• Estenosis valvular
(vegetación grande)
EMBOLOS FRAGM. SEPTICOS:
inflamación e infección con
fiebres recurrentes.
EMBOLOS fragm. ASEPTICOS:
• Miocardio: miocarditis e
isquemias con arritmias.
• BAZO y RIÑON (los más
afectados)
• Cerebro, Arterias ilíacas,
Intestino, pulmón…
INCIDENCIA y PREVALENCIA. En general, (con excepciones):
• Perros de mediano o gran tamaño (a partir de 15 kg)
• Más machos que hembras.
• Razas: Pastor alemán, bóxers, golden retriever, labrador, rottweiler… Rara en gatos.
• Edad: jóvenes, especialmente entre 4 y 8 años.
• Baja incidencia: 0.04%- 0,9% (algún estudio apunta hasta un 6.6%).
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SIGNOS CLÍNICOS: A la endocarditis bacteriana se la denomina “EL GRAN IMITADOR” porque
puede mostrar un sinfín de signos clínicos que podrían asociarse a patologías muy diversas. En el
cuadro anterior ya se han descrito algunas de ellas, consecuencia directa de la activación del
sistema inmunitario, de la septicemia, de la embolización de fragmentos de las vegetaciones y
de la deformación de la válvula afectada.
• Letargia, apatía, anorexia
• Dolor abdominal
• Disnea
• Claudicación
• Cojeras sostenidas/ intermitentes
afectando a una o más articulaciones (53%)
• Signos asociados a una insuficiencia renal
• Alteraciones neurológicas (24%)
EXAMEN CLÍNICO:
• FIEBRE que puede ser en picos (no siempre se detectará en la exploración clínica) o
persistente.
• SOPLO de aparición reciente o aumento severo de uno existente: sistólico y apical para la
mitral y diastólico y en la base cardíaca para la aórtica. Aprox un 90% de los pacientes con EB
muestran este signo.
• PULSO HIPERDINÁMIO en perros con afectación de la válvula aórtica
• Presión arterial: reducción de la presión diastólica y aumento de la sistólica (que genera el
pulso hipercinético que se describe).
• Signos de las diferentes afectaciones que puedan generar los embolismos o el depósito de
inmunocomplejos o de la insuficiencia cardiaca: aumento de sonidos pulmonares, arritmias,
dolor articular, dolor a la palpación abdominal, alteraciones en la exploración neurológica.
ANÁLISIS DE SANGRE: indican inflamación e infección, o procesos isquémicos en diferentes
órganos (variables).
• LEUCOGRAMA INFLAMATORIO: leucocitosis en un 80-90%:
Si es más agudo, predominio de neutrófilos con desvío a la izquierda
Si es más crónico / avanzado: MONOCITOSIS (muy típica, 90%) y neutrófilos más maduros.
• Otros hallazgos más inconstantes (50%): anemia leve no regenerativa (generalmente),
trombocitopenia.
• Suele existir fostasa alcalina elevada y niveles bajos de albúmina y cierta hipoglicemia.
• Creatinina, urea y signos de insuficiencia renal, si existe afectación renal.
• HEMOCULTIVO: en un 50% puede identificar el microorganismo compatible con la E.B.
Pueden no ser de utilidad si se ven contaminados, si no se aprecia crecimiento, cultivos no
adecuados (los convencionales, por ejemplo no detectan Bartonella).
RADIOLOGÍA. ELECTROCARDIOGRAMA.
- En la radiografía torácica cuando se desarrollan los signos de insuficiencia cardiaca:
cardiomegalia izquierda y congestión pulmonar.
- En el electrocardiograma pueden aparecer ARRITMIAS como consecuencia de la miocarditis
o los embolismos y signos de cardiomegalia izquierda:
• Bloqueos de conducción intraventricular o aurículo-ventricular.
• Arrítmias ventriculares (sobre todo cuando se afecta la válvula aórtica).
• Taquicardia sinusal (por la fiebre, la septicemia o la insuficiencia cardiaca)
ECOCARDIOGRAFÍA.
En medicina veterinaria la ecocardiografía es una prueba muy valiosa para el diagnóstico de la
EB al poder visualizar las vegetaciones en la válvula afectada (80% de diagnóstico)
• Pueden existir falsos positivos cuando la afección es sobre la válvula mitral porque es difícil de
diferenciar de una degeneración mixomatosa de la enfermedad valvular clásica (las características
del paciente y la historia del soplo, pueden ayudar a la diferenciación). Además, las características
de imagen de una lesión y otra, pueden ser algo distintas.
• Puede dar falsos negativos cuando las vegetaciones son aún muy pequeñas (aunque, realmente,
pueden llegarse a identificar tamaños relativamente pequeños con una buena ecocardiografía).
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La ecocardiografía también permite dar información para el pronóstico en el sentido que:
• Muestra si la cardiomegalia asociada a la insuficiencia cardiaca es severa.
• Si existe afectación de la contractibilidad ventricular y su funcionalidad
• Rotura de cuerdas tendinosas
• Severidad de las alteraciones que generan la insuficiencia (estenosis) valvular con el Doppler.
También puede ayudar en el seguimiento de la patología: aumento de las vegetaciones o aparición de
nuevas formaciones, resolución de las vegetaciones (aunque siempre quedan secuelas y suele ser poco
habitual cuando estas eran de un tamaño considerable).
CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO.
Podría establecerse un diagnóstivo presuntivo si coinciden las siguientes situaciones:
• HEMOCULTIVO POSITIVO
• SOPLO DE APARICIÓN RECIENTE
• FIEBRE SOSTENIDA O RECURRENTE
• ECOCARDIOGRAFIA CON LESIONES COMPATIBLES
• SIGNOS CLÍNICOS DE FENÓMENOS EMBÓLICOS.
Ante la dificultad de valorar alguno de estos aspectos y la posibilidad de que no estén todos
presentes se han desarrollado diferentes protocolos con unos criterios mayores y menores que
pueden ayudar a establecer un diagnóstico más definitivo. Deben cumplirse dos criterios
mayores o un criterio mayor y dos menores.
Criterios mayores Criterios menores
*  DOS  CULTIVOS  DE  SANGRE  POSITIVOS,  para 
un microorganismo que pueda generar endocarditis 
infecciosa. 
 
* SIGNOS DE ALTERACIÓN ENDOCÁRDICA: 
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compatibles con una lesión de endocarditis 
infecciosa. 
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FIEBRE 
PACIENTE DE MÁS DE 15 kg. 
POLIARTRITIS, GLOMERULONEFRITIS 
ESTENOSIS AÓRTICA en perros de más de 5 
años  (u  otras  afecciones  cardiacas 
predisponentes).
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insuficiencia renal, hematuria)
ENFERMEDAD  INMUNOLÓGICA:  tests 
inmunológicos positivos (ANA, Coombs).
TRATAMIENTO. Varios objetivos terapéuticos:
Antibioterapia: debería basarse en el resultado de los cultivos realizados. Deben administrarse
durante 1-2 semanas por vía parenteral y después 6-8 semanas por vía oral o subcutánea. En 1ª
instancia debe escogerse un antibiótico BACTERICIDA y de amplio espectro, a dosis alta:
AMPICILINA ó CEFALOSPORINA con AMINOGLUCOSIDO (genta o amikacina, con un máximo de
5-14 días) o QUINOLONAS (enrofloxacina). Si hay sospecha de Bartonella, utilizar DOXICICLINA
(con o sin AMINOGLUCOSIDOS).
Reducir la insuficiencia cardiaca; furosemida, iECA, antiarrítmicos, etc.
Actuar sobre las complicaciones en otros órganos.
PRONÓSTICO: MUY GRAVE
La tasa de mortalidad es muy alta (por eutanasia o muerte natural). Si se ha presentado
insuficiencia cardiaca, es del 100%. La tasa de supervivencia después del diagnóstico es baja (un
estudio da una media de 54 días). La afectación de la válvula aórtica parece mostrar peor
pronóstico que la afectación mitral.
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Los textos que se han trabajado para la elaboración de este resumen son los siguientes. Para cualquier aclaración puede consultarse directamente los textos en la fuente
original.
-Medicina cardiovascular de pequeños animales de Mark Kittleson y Richard D. Kienle. (Ed. Multimédica)
-Textbook of Canine and Feline Cardiology Philip Fox, Sydney Moise y David Sisson. (Ed. Saunders)
-Manual de medicina y cirugía cardiorrespiratoria de Virginia Luis Fuentes y Simon Swift. Colección BSAVA. (Ediciones S)
-Enfermedades cardiorrespiratorias del perro y el gato de Mike Martin y Brendan Corcoran (Ed. Mayo).
-Endocarditis infecciosa. Germán Santamarina. Procedings Congreso Especialidades Veterinarias GTA 2010, Madrid
-Endocarditis infecciosa. Mark Oyama. Procedings Congreso SEVC 2009, Barcelona.
-Endocarditis y miocarditis felinas. Yolanda Martínez. Procedings Congreso Especialidades Veterinarias GTA 2010, Madrid.
-Evaluation of the risk of endocarditis and other cardiovascular events on the basis of the severity of periodontal disease in dogs. Glickman, L. T., Glickman, N.
W., Moore, G. E., Goldstein, G. S., Lewis, H. B.: J. Am. Vet. Med. Assoc. 234, 486-494, 2009.
-Association of periodontal disease, oral procedures, and other clinical findings with bacterial endocarditis in dogs. Peddle, G. D., Drobatz, K. J., Harvey, C. E.,
Adams, A., Sleeper, M. M. J. Am. Vet. Med. Assoc. 234, 100-107, 2009.

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Cardiologia endocarditis bacteriana

  • 1. ecGVETERINARIA Telf. 935878557 Fax 935504140 ecgvet@ecgveterinaria.com www.ecgveterinaria.com ENDOCARDITIS INFECCIOSA CANINA Esta patología implica la inflamación de las válvulas cardiacas (o endocardio mural) por un agente infeccioso. También se denomina ENDOCARDITIS BACTERIANA (EB) porque, en general, las infecciones bacterianas son las más frecuentes, aunque pueden existir otro tipo de infecciones como fúngicas o por ricketsias. ETIOPATOGENIA DEL PROCESO: Han de existir dos factores: una septicemia que aporte el componente infeccioso, y, a priori, una lesión en la superficie de la válvula que exponga una buena superficie receptora para la adhesión de los microoganismos. BACTERIEMIA: Estreptococos-Estafilococos (50%) E.coli, Pseudomona aureginosa Bartonella (20% en algún estudio) Corynebacterium, Erysepelothrix… LESION ENDOTELIAL EN LA VÁLVULA: Más afectadas la mitral y la aórtica (posiblemente porque sufren más microtraumatismos por la presión sanguínea más elevada que tienen). Se forman depósitos de fibrina y plaquetas que predisponen a la colonización. Una estenosis subaórtica predispone a una EB. ORIGEN SEPTICEMIA: procedimientos quirúrgicos invasivos, infecciones óseas, prostáticas, bucales, broncoscopias, catéteres endovenosos, piodermas, heridas,… Aunque las septicemias se producen de forma sistemática (al defecar, por ejemplo), éstas no siempre implican una EB. Adhesión y colonizacion de las bacterias a la superficie valvular incrementando la lesión previa. La exposición del colágeno subendotelial genera agregación plaquetaria y activación de la coagulación. Estas acciones producen más inflamación y más destrucción del endotelio, con nuevo depósito…. IMPLICACIONES de la activación del sistema inmunitario y humoral (por la lesión valvular y la septicemia). Depósitos de inmunocomplejos. • Glomerulonefritis • Poliartritis, artritis. • Miocarditis no séptica • Discoespondilitis • Vasculitis, Uveitis… Características vegetación: • El sistema de capas que se forma hace que las bacterias se mantengan en el núcleo de la formación y es difícil la entrada de las defensas del animal y de los antibióticos. • Se desprenden fragmentos de la vegetación que embolizan a diferentes localizaciones (sobre todo cuando son >1cm). Pueden ser SEPTICOS (diseminan la infección) o ASEPTICOS (generan más inflamación en otras localizaciones). Formación de la VEGETACION Formada por capas de bacterias, fibrina, células inflamatorias, plaquetas, góbulos rojos, neutrófilos… DEFORMACION VALVULAR causa: • Insuficiencia valvular SOPLO • Insuficiencia cardiaca • Estenosis valvular (vegetación grande) EMBOLOS FRAGM. SEPTICOS: inflamación e infección con fiebres recurrentes. EMBOLOS fragm. ASEPTICOS: • Miocardio: miocarditis e isquemias con arritmias. • BAZO y RIÑON (los más afectados) • Cerebro, Arterias ilíacas, Intestino, pulmón… INCIDENCIA y PREVALENCIA. En general, (con excepciones): • Perros de mediano o gran tamaño (a partir de 15 kg) • Más machos que hembras. • Razas: Pastor alemán, bóxers, golden retriever, labrador, rottweiler… Rara en gatos. • Edad: jóvenes, especialmente entre 4 y 8 años. • Baja incidencia: 0.04%- 0,9% (algún estudio apunta hasta un 6.6%).
  • 2. ecGVETERINARIA Telf. 935878557 Fax 935504140 ecgvet@ecgveterinaria.com www.ecgveterinaria.com SIGNOS CLÍNICOS: A la endocarditis bacteriana se la denomina “EL GRAN IMITADOR” porque puede mostrar un sinfín de signos clínicos que podrían asociarse a patologías muy diversas. En el cuadro anterior ya se han descrito algunas de ellas, consecuencia directa de la activación del sistema inmunitario, de la septicemia, de la embolización de fragmentos de las vegetaciones y de la deformación de la válvula afectada. • Letargia, apatía, anorexia • Dolor abdominal • Disnea • Claudicación • Cojeras sostenidas/ intermitentes afectando a una o más articulaciones (53%) • Signos asociados a una insuficiencia renal • Alteraciones neurológicas (24%) EXAMEN CLÍNICO: • FIEBRE que puede ser en picos (no siempre se detectará en la exploración clínica) o persistente. • SOPLO de aparición reciente o aumento severo de uno existente: sistólico y apical para la mitral y diastólico y en la base cardíaca para la aórtica. Aprox un 90% de los pacientes con EB muestran este signo. • PULSO HIPERDINÁMIO en perros con afectación de la válvula aórtica • Presión arterial: reducción de la presión diastólica y aumento de la sistólica (que genera el pulso hipercinético que se describe). • Signos de las diferentes afectaciones que puedan generar los embolismos o el depósito de inmunocomplejos o de la insuficiencia cardiaca: aumento de sonidos pulmonares, arritmias, dolor articular, dolor a la palpación abdominal, alteraciones en la exploración neurológica. ANÁLISIS DE SANGRE: indican inflamación e infección, o procesos isquémicos en diferentes órganos (variables). • LEUCOGRAMA INFLAMATORIO: leucocitosis en un 80-90%: Si es más agudo, predominio de neutrófilos con desvío a la izquierda Si es más crónico / avanzado: MONOCITOSIS (muy típica, 90%) y neutrófilos más maduros. • Otros hallazgos más inconstantes (50%): anemia leve no regenerativa (generalmente), trombocitopenia. • Suele existir fostasa alcalina elevada y niveles bajos de albúmina y cierta hipoglicemia. • Creatinina, urea y signos de insuficiencia renal, si existe afectación renal. • HEMOCULTIVO: en un 50% puede identificar el microorganismo compatible con la E.B. Pueden no ser de utilidad si se ven contaminados, si no se aprecia crecimiento, cultivos no adecuados (los convencionales, por ejemplo no detectan Bartonella). RADIOLOGÍA. ELECTROCARDIOGRAMA. - En la radiografía torácica cuando se desarrollan los signos de insuficiencia cardiaca: cardiomegalia izquierda y congestión pulmonar. - En el electrocardiograma pueden aparecer ARRITMIAS como consecuencia de la miocarditis o los embolismos y signos de cardiomegalia izquierda: • Bloqueos de conducción intraventricular o aurículo-ventricular. • Arrítmias ventriculares (sobre todo cuando se afecta la válvula aórtica). • Taquicardia sinusal (por la fiebre, la septicemia o la insuficiencia cardiaca) ECOCARDIOGRAFÍA. En medicina veterinaria la ecocardiografía es una prueba muy valiosa para el diagnóstico de la EB al poder visualizar las vegetaciones en la válvula afectada (80% de diagnóstico) • Pueden existir falsos positivos cuando la afección es sobre la válvula mitral porque es difícil de diferenciar de una degeneración mixomatosa de la enfermedad valvular clásica (las características del paciente y la historia del soplo, pueden ayudar a la diferenciación). Además, las características de imagen de una lesión y otra, pueden ser algo distintas. • Puede dar falsos negativos cuando las vegetaciones son aún muy pequeñas (aunque, realmente, pueden llegarse a identificar tamaños relativamente pequeños con una buena ecocardiografía).
  • 3. ecGVETERINARIA Telf. 935878557 Fax 935504140 ecgvet@ecgveterinaria.com www.ecgveterinaria.com La ecocardiografía también permite dar información para el pronóstico en el sentido que: • Muestra si la cardiomegalia asociada a la insuficiencia cardiaca es severa. • Si existe afectación de la contractibilidad ventricular y su funcionalidad • Rotura de cuerdas tendinosas • Severidad de las alteraciones que generan la insuficiencia (estenosis) valvular con el Doppler. También puede ayudar en el seguimiento de la patología: aumento de las vegetaciones o aparición de nuevas formaciones, resolución de las vegetaciones (aunque siempre quedan secuelas y suele ser poco habitual cuando estas eran de un tamaño considerable). CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO. Podría establecerse un diagnóstivo presuntivo si coinciden las siguientes situaciones: • HEMOCULTIVO POSITIVO • SOPLO DE APARICIÓN RECIENTE • FIEBRE SOSTENIDA O RECURRENTE • ECOCARDIOGRAFIA CON LESIONES COMPATIBLES • SIGNOS CLÍNICOS DE FENÓMENOS EMBÓLICOS. Ante la dificultad de valorar alguno de estos aspectos y la posibilidad de que no estén todos presentes se han desarrollado diferentes protocolos con unos criterios mayores y menores que pueden ayudar a establecer un diagnóstico más definitivo. Deben cumplirse dos criterios mayores o un criterio mayor y dos menores. Criterios mayores Criterios menores *  DOS  CULTIVOS  DE  SANGRE  POSITIVOS,  para  un microorganismo que pueda generar endocarditis  infecciosa.    * SIGNOS DE ALTERACIÓN ENDOCÁRDICA:  EVIDENCIAS ECOCARDIOGRÁFICAS  compatibles con una lesión de endocarditis  infecciosa.  DETECCIÓN DE UNA INSUFICIENCIA DE  ORIGEN RECIENTE: soplo sistólico o  diastólico o signos ecográficos de  regurgitación aórtica marcada sin que exista  estenosis subaórtica u otras causas de  regurgitación aórtica (ectasia anuloaórtica). FIEBRE  PACIENTE DE MÁS DE 15 kg.  POLIARTRITIS, GLOMERULONEFRITIS  ESTENOSIS AÓRTICA en perros de más de 5  años  (u  otras  afecciones  cardiacas  predisponentes). FENÓMENOS TROMBOEMBÓLICOS (cojera,  insuficiencia renal, hematuria) ENFERMEDAD  INMUNOLÓGICA:  tests  inmunológicos positivos (ANA, Coombs). TRATAMIENTO. Varios objetivos terapéuticos: Antibioterapia: debería basarse en el resultado de los cultivos realizados. Deben administrarse durante 1-2 semanas por vía parenteral y después 6-8 semanas por vía oral o subcutánea. En 1ª instancia debe escogerse un antibiótico BACTERICIDA y de amplio espectro, a dosis alta: AMPICILINA ó CEFALOSPORINA con AMINOGLUCOSIDO (genta o amikacina, con un máximo de 5-14 días) o QUINOLONAS (enrofloxacina). Si hay sospecha de Bartonella, utilizar DOXICICLINA (con o sin AMINOGLUCOSIDOS). Reducir la insuficiencia cardiaca; furosemida, iECA, antiarrítmicos, etc. Actuar sobre las complicaciones en otros órganos. PRONÓSTICO: MUY GRAVE La tasa de mortalidad es muy alta (por eutanasia o muerte natural). Si se ha presentado insuficiencia cardiaca, es del 100%. La tasa de supervivencia después del diagnóstico es baja (un estudio da una media de 54 días). La afectación de la válvula aórtica parece mostrar peor pronóstico que la afectación mitral.
  • 4. ecGVETERINARIA Telf. 935878557 Fax 935504140 ecgvet@ecgveterinaria.com www.ecgveterinaria.com Los textos que se han trabajado para la elaboración de este resumen son los siguientes. Para cualquier aclaración puede consultarse directamente los textos en la fuente original. -Medicina cardiovascular de pequeños animales de Mark Kittleson y Richard D. Kienle. (Ed. Multimédica) -Textbook of Canine and Feline Cardiology Philip Fox, Sydney Moise y David Sisson. (Ed. Saunders) -Manual de medicina y cirugía cardiorrespiratoria de Virginia Luis Fuentes y Simon Swift. Colección BSAVA. (Ediciones S) -Enfermedades cardiorrespiratorias del perro y el gato de Mike Martin y Brendan Corcoran (Ed. Mayo). -Endocarditis infecciosa. Germán Santamarina. Procedings Congreso Especialidades Veterinarias GTA 2010, Madrid -Endocarditis infecciosa. Mark Oyama. Procedings Congreso SEVC 2009, Barcelona. -Endocarditis y miocarditis felinas. Yolanda Martínez. Procedings Congreso Especialidades Veterinarias GTA 2010, Madrid. -Evaluation of the risk of endocarditis and other cardiovascular events on the basis of the severity of periodontal disease in dogs. Glickman, L. T., Glickman, N. W., Moore, G. E., Goldstein, G. S., Lewis, H. B.: J. Am. Vet. Med. Assoc. 234, 486-494, 2009. -Association of periodontal disease, oral procedures, and other clinical findings with bacterial endocarditis in dogs. Peddle, G. D., Drobatz, K. J., Harvey, C. E., Adams, A., Sleeper, M. M. J. Am. Vet. Med. Assoc. 234, 100-107, 2009.