1) La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GSFS) es una obliteración segmentaria de los capilares glomerulares por la matriz extracelular. 2) La GSFS puede ser primaria debido a mutaciones genéticas o secundaria a infecciones, drogas u otras condiciones. 3) Histológicamente, la GSFS se caracteriza por esclerosis y hialinosis en segmentos de los glomerulos, y puede presentar variantes como la colapsante o la perihiliar.
Historia Clínica y Consentimiento Informado en Odontología
glomeruloesclerosis focal y segmentaria
1. GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y
SEGMENTARIA
Unidad Medica de alta especialidad
Instituto Mexicano del seguro social puebla
Servicio de Nefrología y trasplante renal
Dr. Rafael Roberto Cruz Ramírez R1 Nefrologia
2. INTRODUCCIÓN
• Primarias y secundarias: considerada patron lesión
histológica.
• Base del síndrome nefrótico en adultos y niños.
• Clasificados erróneamente como enfermedad de cambio
mínimo.
• Pronostico variable.
• Diversidad en el tratamiento
3. DEFINICION
La definición histológica de la glomeruloesclerosis
focal y segmentaria es una obliteración segmentaria
de capilares glomerulares por la matriz extracelular.
N Engl J Med 2011; 365: 2398-2411
Esclerosis y hialinosis en porciones en menos de la mitad de los
glomerulos en un corte histologico
4. EPIDEMIOLOGIA
Incidencia /año
(GEFS) en Estados
Unidos
7 por millón de
población general
30 por millón de
afroamericanos
8 por millón de
población blanca
Chagriya Kitiyakara Trends in the Epidemiology of Focal Segmental Glomerulosclerosis Semin
Nephrol 2003 Mar;23(2):172
GSF 20% de síndrome nefrótico en niños y 40% de casos de síndrome
nefrótico en adultos
5. EPIDEMIOLOGIA
Estudio retrospectivo
195 ; 1974 – 2003
90% de la población
blanca.
Changing Incidence of Glomerular Disease in Olmsted County, Minnesota: A 30-Year Renal Biopsy Study Clin J Am Soc
Nephrol. 2006 Mayo; 1 (3): 483-7. Epub 2006
6. RIESGO DE GSFS
Etnia afroamericana asociado con mutaciones en APOL1 G1 y G2
Asociado con mutaciones en APOL1 haplotipos G1 y G2 ;
glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS)
Prevención de tripanosoma brucei , escenario análogo al rasgo de
células falciformes .
asociado con la histología de la variante colapsante de la GFS
A risk allele for focal segmental glomerulosclerosis in African Americans is located within a region containing
APOL1 and MYH9 Kidney Int. 2010 Oct; 78 (7): 698-704.
7. ETIOLOGIA
Circulating
factor
Molecular weight (kDa) Experimental findings Clinical data for FSGS and
CKD
suPAR 25–50 Administration of suPAR caused albuminuria in uPAR
−/− mice [, however not in WT mice
Activation of podocytic αvβ3-integrin leading to
cytoskeletal rearrangement
Decrease of nephrin expression via suppression of
WT-1
suPAR levels are inversely
correlated with eGFR, no
discrimination of primary FSGS
to other proteinuric diseases
suPAR seems to be a
microinflammatory marker in
FSGS
suPAR predicts CKD in a
cardiovascular cohort
Significance of suPAR levels
as a biomarker for FSGS in
patients with preserved renal
function unclear
CLCF-1 22 Binds to galactose columns and galactose blocked
increase in glomerular permeability by FSGS sera
Administration of CLCF-1 increases glomerular
permeability and proteinuria in mice
Decreases nephrin expression and disrupts the
podocytic cytoskeleton [
Inhibitors of the Jak/Stat3 pathway abolish CLCF-1 and
FSGS sera effects
Concentration of CLCF-1 in
FSGS patients up to 100-fold
higher than in controls,
however available assay too
insensitive at the moment
Current data do not support
therapy of FSGS patients with
galactose
Due to measurement
difficulties not tested in FSGS
cohorts yet
CD40
autoantibodie
s
150 Expressed in glomeruli from FSGS patients
Disrupt podocyte actin cytoskeleton
Injection of CD40 autoantibodies leads to albuminuria
only if recombinant suPAR is coadministered
Administration of CD40 autoantibodies does not
increase glomerular permeability in CD40 −/− mice
Identified in autoantibody
panel from sera of patients
with recurrent FSGS
Biomed Res Int 2016; 2016: 376560
8. Wei C el hindi Reiser. Nature Medecine 17 952
2011.
Wei C el hindi Reiser. Nature Medecine 17 952 2011.
9. Bjo¨rn Meijers1,2, Rutger J.H. Maas
Bjo¨rn Meijers1,2, Rutger J.H. Maas The soluble urokinase receptor is not a clinical marker for focal
segmental glomerulosclerosis kidney international 2014
10. SUPAR Y TFG
T Wada et al.: suPAR in glomerular diseases A multicenter cross-sectional study of circulating soluble urokinase
receptor in Japanese patients with glomerular disease Kidney International (2014) 85, 641–648; doi:10.1038/ki.2013.544;
11. 1) ELEVATED SUPAR LEVELS OCCUR IN ½ ADULTS NEPH SX AND
OTHER DISEASE
2)SUPAR LEVELS CORRELATE INVERSELI WHITH GFR
3) ELEVATED LEVELS DO NOT DISTINGUISH PRIMARYCROM
SECONDARY FSGS OR OTHER GLOMERULAR DISEASE.
Detlef Schlo¨ndorff1Kidney International (2014) 85, 499–501.
13. ETIOLOGÍA: CLASIFICACIÓN DE LA GSFS SECUNDARIA.
MUTACIONES GENÉTICAS
mutaciones en los genes :
NPSHS1, NPSHS 2, TRPC6,
CD2AP, PLCE1, ACTN4,
INF2.
VIRUS
infección por VIH-1
parvovirus B19 (quinta
enfermedad)
citomegalovirus
infección por virus de
Epstein-Barr
DROGAS
interferones (alfa,
beta, gamma 9
Litio
Heroína
pamidronato
sirolimus
esteroides anabólicos
condiciones con masa renal reducida y, por tanto,
reducción del número de nefronas funcionales,
tales como
muy bajo peso al nacer
agenesia renal unilateral
displasia renal
nefropatía por reflujo
cortical necrosis
La ablación quirúrgica renal
aloinjerto renal
riñón senil
avanzar en la enfermedad renal con
reducción de nefronas que funcionan
Oligomeganephronia
condiciones que crean tensión en la
nefrona, tales como
hipertensión arterial sistémica
procesos vaso-oclusivos agudas o crónicas,
incluyendo
atheroembolization
microangiopatía trombótica
estenosis de la arteria renal
índice de masa corporal elevado
obesidad
aumento de la masa corporal magra,
debido al culturismo
cardiopatía congénita cianótica
anemia falciforme
J Am Soc Nephrol 2011 Nov; 22 (11): 1991
14. PATOGENESIS: LA PÉRDIDA DE LA BARRERA DE FILTRACIÓN
Vivette D. D'Agati, MD, Frederick J. Kaskel, MD, Ph.D., y Ronald J. Falk, MD N Engl J Med 2011; 365: 2398-2411
16. ETIOLOGIA: GENETICA: MUTACIONES
NPSHS2. AR, sintesis de podocina asociado con familiar (o aparición congénita, infantil
infancia) o esporádicos GSF resistente a esteroides
TRPC6. AD, producción de proteínas de la membrana celular y se asocia con la GFS del
adulto familiar o esporádica
CD2AP, AD o (raramente AR) que participan con las proteínas de rendijas de diafragma y se
asocia con inicio adulto (o rara vez la infancia) GEFyS
PLCE1, AR, : producción de proteínas citosólicas o citoesqueleto y asociados con la GFS
infancia
ACTN4, AD , produccion citosólico o proteína del citoesqueleto y la producción asociada a la
GFS del adulto familiar o esporádica
(J Am Soc Nephrol 2011 Nov; 22 (11): 1991
17. ETIOLOGIA: GENETICA: MUTACIONES
(J Am Soc Nephrol 2011 Nov; 22 (11): 1991
WT1, AD que participan en la producción de proteínas nucleares y asociado con GSF aislados
APOL1, AR, que participan en la producción de la apolipoproteína 1 asociado con un mayor riesgo
para la GFS y la enfermedad renal terminal en negros
LAMB2, AR, que participan en la producción de proteínas de la membrana celular
COQ2, AR , : componentes mitocondriales y asociados con la deficiencia de coenzima Q, la GFS
con la histología de Colapsante
CD151, AR , que participan en la producción de proteínas de la membrana celular GFS infantiles
MYH9, AD , que participan en la producción de proteínas citosólicas o citoesqueleto . Sx Epstein-
Fechtner (sordera, cataratas , macrotrombocitopenia, inclusiones de leucocitos, la GFS)
18. MORFOGÉNESIS DE LA GSFS
segmentaria Vivette D. D'Agati, MD, Frederick J. Kaskel, MD, Ph.D., y Ronald J. Falk, MD Glomeruloesclerosis focal y N
Engl J Med 2011; 365: 2398-2411
Los podocitos son atacados por tensiones
celulares, tales como factores de
permeabilidad
reorganización de su citoesqueleto de actina
eliminación del proceso de pedicelos.
el podócito lesionado o agonizante se separa
de la membrana basal glomerular.
los capilares glomerulares subyacentes, que
se obliteran por la matriz.
En estos sitios, pueden formarse
adherencias a la cápsula de Bowman, y las
células parietales migran a menudo sobre el
penacho, donde depositan material de matriz
19. CUADRO CLÍNICO
●proteinuria en rango nefrótico – 60 a 75 % ( 70% Sx Nefrotico)
●hematuria microscopia con grados variables de proteinuria – 30 a 50 %
●Hipertensión – 45 a 65 %
●insufciencia renal – 25 a 50 %
J Am Soc Nephrol. 2004; 15 (8): 2169.
20. DIAGNOSTICO
Biopsia:
biopsia debe incluir al menos 20 glomérulos
La biopsia debe incluir nefronas yuxtamedulares
inmunofluorescencia muestra a menudo inmunoglobulina M (IgM) y C3 en áreas
de hialinosis
nefroPLUS 2009 Vol. 2 N.º 1 / / biopsia renal
23. GSFS: HISTOPATOLOGIA
MICROSCOPIA ELECTRONICA
Cápsula de Bowman(HP), espacio urinífero (U) y segmento de glomérulo con plegamiento y colapso de
capilares (zona de esclerosis), con finos depósitos electróndensos subepiteliales e intramembranosos. 3 000x
24. VARIANTES DE HISTOLOGÍA
Tipo colapsante
Variedad punta
Lesión celular
Tipo perihiliar
Clásico GSF, GEFyS NEP ( n ot o therwise s pecified) más
variante común
clasificaciónColumbia
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18
25. VARIANTES DE HISTOLÓGICAS: PERIHILIAR
Muestra hialinosis perihiliar
y esclerosis con lesión
localizada en el polo vascular
glomerular
Borramiento del pedicelo
tiende a ser mínimo
Sugestivo de la GFS
adaptativo
Los pacientes tienden a tener
proteinuria subnefrótica y
albuminemia suero normal
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18
26. VARIANTES DE HISTOLÓGICAS: PERIHILIAR
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18
Perihilar, con esclerosis, con o sin hialinosis en el polo vascular.
27. GEFYS VARIANTE PERIHILIAR
(flechas azules) vemos una arteriola glomerular, el penacho, a la derecha, muestra segmentos hialinos en su polo vascular
(flechas verdes). (Tricrómico de Masson, X400)
28. VARIANTES DE HISTOLOGÍCAS: LESION CELULAR
Raro hallazgo histológico
Puede ser expansible con
hipercelularidad
endocapilar
Células espumosas y la
infiltración de leucocitos,
variable hiperplasia
glomerular de las células
epiteliales.
Severo borramiento de
los podocitos
Por lo general, idiopática
Comun el síndrome
nefrótico
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18
29. VARIANTES DE HISTOLOGÍCAS: LESION CELULAR
Variante celular: Incremento de la celularidad endocapilar
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18
30. VARIANTES DE HISTOLOGÍCAS: LESION CELULAR
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18
Incremento de la celularidad y disminución de luces capilares; la hipercelularidad). (H&E, X400)
31. VARIANTES HISTOLOGICAS.
Variante Punta:
Lesión segmentaria
que implica
confluencia de
podocitos y células
epiteliales en el TP
Generalmente severo
borramiento de los
podocitos pero menos
atrofia tubular y
fibrosis intersticial que
otros tipos
por lo general ocurre
en GSF idiopática
síndrome nefrótico
subito
Raza blanca
Buen pronóstico
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18
33. VARIANTES DE HISTOLOGÍA: VARIEDAD PUNTA
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18
lesiones "tip" (de la punta glomerular). sinequias y esclerosis o podemos ver segmentos hialinos . (Tricrómico de
Masson, X400).
34. VARIANTES DE HISTOLOGÍA: COLAPSANTE
Variante colapsante.
Colapso de penacho glomerular
implosiva, con hipertrofia y la
hiperplasia de las células
epiteliales viscerales
suprayacentes
Severa borramiento de podocitos
, lesión tubular severa, y
microquistes tubulares.
Afecta a las personas de
ascendencia africana
subsahariana
puede ser idiopática o secundaria
a infecciones virales
(especialmente infección por
VIH ), las drogas.
agresivo con peor pronóstico,
síndrome nefrótico grave
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18
35. VARIANTES DE HISTOLOGÍA: COLAPSANTE
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18
Tipo de colapso, con proliferación de células epiteliales viscerales y colapso del mechón
36. VARIANTES DE HISTOLOGÍA: COLAPSANTE
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18
Observe todo el penacho colapsado, aspecto irregular y "arrugado" de las paredes capilares y con una marcada hipertrofia e
hiperplasia de podocitos que acompaña este tipo de lesions colapsantes. (Plata-metenamina, X400).
37. VARIANTES DE HISTOLOGÍA: COLAPSANTE
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18
Las lesiones colapsantes caso la lesión es global, observe mayor colapso y mayor hipertrofia e hiperplasia de podocitos
en los segmentos señalados con flechas (Plata-metenamina, X400).
38. VARIANTES DE HISTOLÓGICAS: CLÁSICO GSF,
GEFYS NEP
( not o therwise specified) más variante común
Borramiento de podocitos
Asociado con cualquier tipo de GEFS
Paciente puede presentar el síndrome nefrótico o proteinuria
subnefrótica
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18
Diagnóstico histológico de GFS clásica:
Las variedades colapsante, punta, perihiliares, y variantes celulares
deben ser excluidos
39. VARIANTES DE HISTOLÓGICAS: CLÁSICO GSF, GEFYS NEP
( Not O therwise Specified) variante común
Schwimmer JA, Markowitz GS, Valeri A, Appel GB. Collapsing glomerulopathy. Semin Nephrol 2003; 23: 209-18
No especificado en otro tipo, con obliteración de áreas segmentarias del mechón capilar
glomerular por matriz aumentada
41. DEFINICIONES RELACIONADAS CON LA RESPUESTA AL
TRATAMIENTO: REMISION
Remisión completa
Reducción de la proteinuria a <0,3 g / día o U proteína/creatinina <300 mg / g
(<30 mg / mmol)
Creatinina en suero normal y suero de albúmina> 3,5 g / dl (35 g / L)
Remisión parcial
Reducción de la proteinuria de 0,3 a 3,5 g / día o U proteína: creatinina 300-
3,500 mg / g (30-350 mg / mmol) y la creatinina sérica estable (cambio de
creatinina <25%)
Reducción de la proteinuria de 0,3 a 3,5 g / día o U proteína: creatinina 300-
3,500 mg / g (30-350 mg / mmol) y una disminución de> 50% creatinina
42. DEFINICIONES RELACIONADAS CON LA RESPUESTA AL
TRATAMIENTO: RECAIDA
Recaída :
proteinuria> 3,5 g / día o relación U O/Cr de> 3.500 mg / g (> 350
mg / mmol) después de la remisión completa
Recaídas frecuentes
≥ 2 recaídas en los primeros 6 meses de la
respuesta inicial
≥ 4 recaídas en cualquier período de 12
meses
43. DEFINICIONES RELACIONADAS CON LA RESPUESTA AL
TRATAMIENTO: SINDROME NEFROTICO RESISTENTE A
ESTEROIDES.
Proteinuria persistente a pesar de prednisona 1 mg / kg / día
o 2 mg / kg cada dos días durante 4 meses>
44. RECIDIVA DESPUES DEL TRASPLANTE
Recurrencia en el aloinjerto aprox. 40%
Subtipo histológico es el mismo que en el riñón nativo en 80% de los
pacientes
Incidencia de recurrencia aloinjerto cerca de 12% de en riñones de
donantes vivos y 28% en los riñones de donantes fallecidos
Factores de riesgo de recidiva
- Negros
- Edad más joven (especialmente los niños
de 6-15 años)
- proteinuria pesada antes del trasplante.
N Engl J Med 2011; 365: 2398-2411
45. TRATAMIENTO DE LA RECIDIVA DESPUES
DEL TRASPLANTE
Evidencia limitada de la eficacia del tratamiento
para la recurrencia en el aloinjerto, pero las
opciones incluyen:
Ciclosporina.
Ciclofosfamida.
Rituximab.
Plasmaféresis: usos precoz, profilactico en
pacientes de alto riesgo.
Estudios observacionales y series pequeñas
N Engl J Med 2013 Dic 19; 369 (25): 2453
46. TRATAMIENTO
Secundaria (GSF), tratar la subyacente causa.
ACE, ARAII
Corticoesteroides
Inhibidores de Calcineurina
Rituximab.
KDIGO CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR GLOMERULONEPHRITIS. KDIGO Apéndices Mar 2012
47. TRATAMIENTO DE GSFS: IECA Y ARAII
Si la excreción de albúmina en orina> 300 mg / 24 horas (albúmina: creatinina
[ACR]> 300 mg / g) ARAII o inhibidor de la ECA recomendada ( KDIGO Nivel
1, Grado B )
Si la excreción de albúmina en la orina 30-300 mg / 24 horas (ACR 30-300
mg / g ARAII o inhibidor de la ECA sugiere ( KDIGO Nivel 2, Grado D )
Tratamiento inicial para la forma idiopática o la forma de
adaptación focal glomeruloesclerosis segmentaria (GSFS)
KDIGO CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR GLOMERULONEPHRITIS. KDIGO Apéndices Mar
2012
48. CORTICOESTEROIDES
GSF idiopática :corticosteroides y terapia inmunosupresora en
pacientes con síndrome nefrótico ( KDIGO Grado 1C )
prednisona 1 mg / kg / día (máximo 80 mg) o 2 mg / kg cada dos
días (máximo 120 mg) ( KDIGO Grado 2C )
continuar corticosteroides un mínimo de 4 semanas a un
máximo de 16 semanas o hasta que la remisión completa
alcanzado ( KDIGO Grado 2D )
después de la remisión completa: 6 meses ( KDIGO Grado 2D )
KDIGO CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR GLOMERULONEPHRITIS. KDIGO Apéndices Mar
2012
49. RECURRENCIAS FRECUENTES, GSF DEPENDIENTES DE
ESTEROIDES
Ciclofosfamida 2-2,5 mg / kg / día durante 8 semanas ( Grado 2D
KDIGO )
Sí no hay respuesta a ciclofosfamida, o en
pacientes que desean preservar su fertilidad,
Ciclosporina 3-5 mg / kg / día o tacrolimus 0,05-
0,1 mg / kg / día durante 1-2 años ( KDIGO
Grado 2D )
Intolerancia a los inhibidores de la
calcineurina o ciclofosfamida,
Micofenolato mofetil considerar
500-1.000 mg dos veces al día
durante 1-2 años ( KDIGO Grado
2D )
KDIGO CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR GLOMERULONEPHRITIS. KDIGO Apéndices Mar
2012
50. RITUXIMAB
Administrada dentro de las 24 horas de trasplante de riñón podría
disminuir la incidencia de proteinuria en rango nefrótico
no cambia la tasa de supervivencia del injerto a 1 año
51. PARA GSF IDIOPÁTICA RESISTENTE A ESTEROIDES CON SÍNDROME
NEFRÓTICO EN ADULTOS
Ciclosporina 3-5 mg / kg / día en dosis divididas durante 4-6 meses
para lograr la remisión ( KDIGO Grado 2B )
Ciclosporina debera continuar durante al menos otros 12 meses
después de la remisión parcial o completa ( KDIGO Grado 2D )
Intolerancia a ciclosporina,
Micofenolato mofetil y considerar dosis
altas de dexametasona ( KDIGO Grado
2C )
KDIGO CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR GLOMERULONEPHRITIS. KDIGO Apéndices Mar
2012
52. INHIBIDORES DE CALCINEURINA
ciclosporina o tacrolimus se pueden administrar como terapia de
primera línea para adultos con GSF idiopática con
contraindicaciones o intolerancia a altas dosis de esteroides, tales
como pacientes con diabetes no controlada, problemas
psiquiátricos, o la osteoporosis severa ( KDIGO Grado 2D )
KDIGO CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR GLOMERULONEPHRITIS. KDIGO Apéndices Mar
2012
53. RECAÍDAS FRECUENTES
Tratamiento con esteroides y usadas inicialmente ( KDIGO Grado
2D )
KDIGO CLINICAL PRACTICE GUIDELINE FOR GLOMERULONEPHRITIS. KDIGO Apéndices Mar
2012
54. ALGORITMO DE TRATAMIENTO PARA LA GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y
SEGMENTARIA
N Engl J Med 2011; 365: 2398-2411
55. ABATACEPT IN B7-1–POSITIVE PROTEINURIC KIDNEY DISEASE
Abatacept (CTLA-4-Ig) es un inhibidor de la molécula coestimuladora
de las células T B7-1 (CD80)
Estabiliza la activacion de la beta 1 integrina en podocitos y reduce
proteinuria en B7 1 enfermedad glomerular.
Reporte de 5 pacientes ( 4 GSFS recurrente y uno con riñon original)
, todos proteinuria, todos B71 positivo,
Resultado: indujo completa remision en los 5 pacientes. “ B71
biomarcador de tratamiento “
N Engl J Med 2013; 369: 2416-2423
56. REMISIÓN
Focal and Segmental Glomerulosclerosis: Definition and Relevance of a Partial Remission J Am Soc Nephrol 16: 1061-1068, 2005. doi:
10.1681/ASN.2004070593
57. PRONOSTICO
El riesgo de enfermedad renal terminal es cuatro veces mayor en los
pacientes de raza negra en comparación con los pacientes blancos y
asiáticos y de 1,5 a dos veces mayor en los hombres en comparación
Mujeres.
Kidney International Vol 69, N 5 1 de mar de 2006, pág 920-926
58. PRONOSTICO POR VARIANTE HISTOLÓGICA
V ivette D. D'Agati Joan M. Alster J. Charles Jennette Association of Histologic Variants in FSGS Clinical Trial with
Presenting Features and Outcomes CJASN07 de marzo de, 2013
59. CONCLUSIONES
• Cada vez mayor prevalencia
• No hay un marcador de la enfermedad
• Variante histologica mas comun NOS
• Colapsante variante de peor pronostico
• Una recidiva es mejor que ninguna recidiva
• Recidiva en el aloinjerto
• Manejo IECA, Esteroide o ICN
liga a las columnas de galactosa y galactosa bloqueado aumento de la permeabilidad glomerular por GEFS Administración sueros de CLCF-1 aumenta la permeabilidad glomerular y la proteinuria en ratones disminuye la expresión de la nefrina y altera el citoesqueleto podocytic [inhibidores de la vía Jak / Stat3 abolir efectos sueros CLCF-1 y GEFSLa concentración de CLCF-1 en pacientes con GEFS hasta 100 veces mayor que en los controles, sin embargo disponible ensayo demasiado insensible por el momento los datos actuales no apoyan la terapia de pacientes con GEFS galactosa Debido a las dificultades de medición no han sido evaluados en cohortes todavía GEFS
Expresado en los glomérulos de los pacientes GEFS Disrupt podocitos citoesqueleto de actina La inyección de anticuerpos CD40 conduce a la albuminuria sólo si suPAR recombinante se coadministra Administración de los autoanticuerpos CD40 no aumenta la permeabilidad glomerular en CD40 - /
NPSHS1, autosómica mutación recesiva, que participan en la producción de la nefrina y asociado con el síndrome nefrótico congénito de tipo finlandés y otras formas de GSF familiar
NPSHS2, autosómica recesiva mutaciones, que participan en la producción y podocina asociado con familiar (o aparición congénita, infantil infancia) o esporádicos GSF resistente a esteroides
TRPC6, mutación autosómica dominante, que participan en la producción de proteínas de la membrana celular y se asocia con la GFS del adulto familiar o esporádica ( Ciencia 2005 Jun 17; 308 (5729): 1801 )
CD2AP, autosómica dominante o (raramente) mutación recesiva, que participan con las proteínas de rendijas de diafragma y se asocia con inicio adulto (o rara vez la infancia) GEFyS
PLCE1, autosómica recesiva mutaciones, que participan en la producción de proteínas citosólicas o citoesqueleto y asociados con la GFS infancia
ACTN4, la mutación autosómica dominante, que participan en citosólico o proteína del citoesqueleto y la producción asociada a la GFS del adulto familiar o esporádica
INF2, la mutación autosómica dominante, que participan en la producción de proteínas citosólicas o citoesqueleto y asociados a necesidades de los adolescentes familiar o del adulto GEFyS
N Panel A, cada riñón contiene aproximadamente 1 millón de glomérulos, que comprenden las unidades de filtración del riñón. El glomérulo normal se compone de un haz especializado de capilares que se origina de ramificaciones de la arteriola aferente al entrar en el hilo (o polo vascular). Entre las arteriolas aferentes y eferentes, bordeadas por la mácula densa del túbulo distal, se encuentra el aparato yuxtaglomerular triangular, órgano endocrino implicado en la producción de renina y retroalimentación tubuloglomerular. Los capilares glomerulares son soportados por las células mesangiales, que se invierten en matriz y son continuas con las células del músculo liso de las arteriolas hiliares. Los cuerpos celulares endoteliales glomerulares están orientados hacia el mesangio, mientras que su citoplasma fenestrado recubre el aspecto interno de la membrana basal glomerular periférica. La membrana basal glomerular forma un andamio para los capilares glomerulares y se refleja sobre el mesangio. A lo largo de su aspecto externo, los capilares glomerulares son soportados por los podocitos, que residen en el espacio urinario y tienen procesos de pie interdigitantes. El ultrafiltrado glomerular entra en el espacio urinario y pasa al polo tubular (el origen del túbulo proximal), que se encuentra enfrente del polo vascular. En el Panel B, se muestran la pared capilar glomerular y componentes seleccionados de la barrera de filtración. En el lado urinario, los procesos de pie podocítico interdigitantes están alineados en matrices regulares separadas por diafragmas de filtrado de filtración situados por encima de la membrana basal glomerular. El endotelio glomerular fenestrado está presente en la interfase sanguínea. el
mutaciones en los genes individuales que participan en la síntesis de proteínas de los podocitos, cortan el diafragma o los otros componentes del glomérulo pueden causar la GFSNPSHS1, autosómica mutación recesiva, que participan en la producción de la nefrina y asociado con el síndrome nefrótico congénito de tipo finlandés y otras formas de GSF familiar
NPSHS2, autosómica recesiva mutaciones, que participan en la producción y podocina asociado con familiar (o aparición congénita, infantil infancia) o esporádicos GSF resistente a esteroides
TRPC6, mutación autosómica dominante, que participan en la producción de proteínas de la membrana celular y se asocia con la GFS del adulto familiar o esporádica ( Ciencia 2005 Jun 17; 308 (5729): 1801 )
CD2AP, autosómica dominante o (raramente) mutación recesiva, que participan con las proteínas de rendijas de diafragma y se asocia con inicio adulto (o rara vez la infancia) GEFyS
PLCE1, autosómica recesiva mutaciones, que participan en la producción de proteínas citosólicas o citoesqueleto y asociados con la GFS infancia
ACTN4, la mutación autosómica dominante, que participan en citosólico o proteína del citoesqueleto y la producción asociada a la GFS del adulto familiar o esporádica
INF2, la mutación autosómica dominante, que participan en la producción de proteínas citosólicas o citoesqueleto y asociados a necesidades de los adolescentes familiar o del adulto GEFyS
WT1, la mutación autosómica dominante, que participan en la producción de proteínas nucleares y asociado con
GSF aislados
síndrome de Frasier (pseudohermafroditismo masculino, gonadoblastoma, GSF)
Síndrome de Denys-Drash (pseudohermafroditismo masculino, tumor de Wilms , glomerulopatía)
APOL1, la mutación autosómica recesiva, que participan en la producción de la apolipoproteína 1
asociado con un mayor riesgo para la GFS y la enfermedad renal terminal en pacientes de ascendencia africana en estudio de cohortes incluidos 44 pacientes con GSF ( J Am Soc Nephrol 2011 Nov; 22 (11): 1991 )
participación en función de podocitos clara, pero apolipoprotein1 parece aumentar la resistencia a Trypanosoma brucei y enfermedad del sueño africana
LAMB2, autosómica recesiva de la mutación, que participan en la producción de proteínas de la membrana celular y se asocia con el síndrome de Pierson (microcoria, defectos de la unión neuromuscular de inicio temprano GEFS)
ITGB4, la mutación autosómica recesiva, que participan en la producción de proteínas de la membrana celular y asociado con epidermólisis ampollosa
SCARB2, la mutación autosómica recesiva, que participan en la producción de proteínas lisosomales y la acción asociada al síndrome de mioclono-insuficiencia renal (ataxia, mioclonías, GSF con la histología de colapsar variante)
SMARCAL1, la mutación autosómica recesiva, que participan en la producción de proteínas nucleares y se asocia con displasia y de la niñez GEFyS Schimke inmuno-óseos
COQ2, la mutación autosómica recesiva, que participan en los componentes mitocondriales y asociados con la deficiencia de coenzima Q, encefalopatía, la GFS con la histología de la variante de colapso
mtDNA A3243G, herencia materna, que participan en los componentes mitocondriales y asociado con MELAS (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, episodios tipo ictus, la GFS)
CD151, la mutación autosómica recesiva, que participan en la producción de proteínas de la membrana celular y asociado con epidermólisis ampollosa, la sordera, la GFS infantiles
MYH9, la mutación autosómica dominante, que participan en la producción de proteínas citosólicas o citoesqueleto y asociado con el síndrome de Epstein-Fechtner (sordera, cataratas , macrotrombocitopenia, inclusiones de leucocitos, la GFS)
riesgo añadido para MYH9 es mucho más bajo que se pensaba originalmente, y la mayoría de la asociación puede deberse al gen APOL1 cercana
89% con APOL1 G1 y el 76% con APOL1 G2 informado que tienen MYH9 haplotipos-1-riesgo avanzadas
desconoce si las variantes de riesgo adicionales residen en MYH9 reflejan desequilibrio de ligamiento con APOL1 a las regiones de genes APOL6
Referencia - Semin Nephrol 2013 Sep; 33 (5): 425 -texto completo
revisión de MYH9 asociado nefropatía se puede encontrar en
APOL1, la mutación autosómica recesiva, que participan en la producción de la apolipoproteína 1
asociado con un mayor riesgo para la GFS y la enfermedad renal terminal en pacientes de ascendencia africana en estudio de cohortes incluidos 44 pacientes con GSF participación en función de podocitos clara, pero apolipoprotein1 parece aumentar la resistencia a Trypanosoma brucei y enfermedad del sueño africana
La secuencia de los cambios glomerulares en el desarrollo de la FSGS se ilustra mediante imágenes microscópicas de luz y microscopía electrónica en paralelo. Los capilares glomerulares normales son ampliamente patentes y tienen procesos de pie intactos (o pedicelos) a lo largo de su aspecto exterior. Los podocitos que son atacados por tensiones celulares, tales como factores de permeabilidad (causas externas) o mutaciones causantes de enfermedades (defectos intrínsecos), responden por la reorganización de su citoesqueleto de actina, lo que lleva a la eliminación del proceso de los pies. Este cambio en la forma de la célula forma una lámina de citoplasma indiferenciado sobre la superficie de la membrana basal glomerular. Si los factores nocivos que inducen son de larga duración o el podocito está expuesto a segundos golpes, se alcanza un nivel crítico de estrés celular y el podócito lesionado o agonizante se separa de la membrana basal glomerular. Debido a que los podocitos son incapaces de reparar por división celular, el desgaste de un número finito de podocitos conduce a la esclerosis de los capilares glomerulares subyacentes, que se obliteran por la matriz. En estos sitios, pueden formarse adherencias a la cápsula de Bowman, y las células parietales migran a menudo sobre el penacho, donde depositan material de matriz suelto. En las primeras etapas, las lesiones escleróticas son típicamente segmentarias, implicando una porción del mechón glomerular.
proteinuria> 3-3,5 g / 24 hora orina u orina mancha de proteína: creatinina relación> 300-350 mg / mmol
edema periférico en el examen físico
albúmina sérica <25 g / L (2,5 g / dL)
hiperlipidemia significativa (colesterol total puede ser> 10 mmol / L [386 mg / dl])
Indicaciones de biopsia renal
– Síndrome nefrótico idiopático
– Alteraciones urinarias asintomáticas: hematuria,
microhematuria o ambas
– Insuficiencia renal aguda de origen no filiado
– Insuficiencia renal crónica
– Síndrome nefrítico
– Hematuria macroscópica recidivante
Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS). Hay un aumento segmentaria bien definida en la matriz y la obliteración de las asas capilares ( flechas ), la condición sine qua non de la esclerosis segmentaria no especificado (NOS) tipo. (EGN / Colección Universidad de Pensilvania).
En todas las variantes histológicas, glomérulos nonsclerotic y segmentos generalmente no muestran ninguna tinción de inmunoglobulinas o complemento. Al igual que en los pacientes con MCD, así como individuos sin disfunción renal, una minoría de pacientes con GSF tiene tinción mesangial de bajo nivel de IgM en los glomérulos nonsclerotic. Bajo nivel de tinción mesangial C3 es menos frecuente, y la IgG de bajo nivel y la tinción de IgA es poco común. La presencia de tinción sustancial de glomérulos nonsclerotic de inmunoglobulinas, especialmente si los depósitos electrón-densos inmune de tipo complejo están presentes, apunta hacia la fase esclerótica de un complejo inmune glomerulonefritis focal en lugar de la GFS.
Segmentos escleróticos típicamente muestran tinción irregular para C3, C1q, e IgM ( Figura 32.6 ). Otros componentes del plasma se identifican con menor frecuencia en las áreas escleróticas. Reabsorción del epitelio de las gotitas de la mancha por las proteínas plasmáticas.
La lesión glomerular clásica de la EGSF primaria es la alteración focal y segmentaria. Los capilares glomerulares que están involucrados en esta área alterada se encuentran obliterados o colapsados y sus membranas basales plegadas o arrugadas y en extensas zonas con pérdida de su estructura trilaminar característica, a veces engrosadas y con depósitos electrón densos. En muchos casos la lesión contiene áreas de hialinosis. Estas áreas alternan con otras de aspecto normal dentro del mismo glomérulo. La fusión de los pies de los podocitos, que puede ocurrir en diferentes grados de intensidad , siempre está presente, aún en áreas no afectadas del glomérulo (9,12). En el mesangio se puede observar hipercelularidad con o sin aumento de la matriz mesangial, células vacuoladas y depósitos de material electrón denso (14). La lesión segmentaria en el glomérulo puede presentar hialinosis y cambios patológicos en los podocitos como hipertrofia, hiperplasia, aumento de los microfilamentos, vacuolización del citoplasma, (15,16). La separación de la membrana citoplasmática de la célula epitelial visceral de la membrana basal glomerular subyacente y la presencia de una zona electrón lúcida con depósito o no de material fibrilar o amorfo, constituye una lesión que cuando se observa en un caso diagnosticado como daño mínimo es un signo de alerta al desarrollo de una EGSF.
Para diagnosticar esta variante debemos descartar la variante hipercelular y la variante colapsante. En otras palabras, si hay muchos glomérulos con lesiones perihiliares, pero al menos uno con lesion hipercelular o con lesión colapsante, no debe diagnosticarse como perihiliar, sino como estas últimas respectivamente. Si hay algún glomérulo con "Tip lesion" no excluye esta categoría.
Para hacer el diagnóstico de esta variante se requieren dos requisitos: 1.) Al menos un glomérulo con hialinosis perihiliar, acompañada o no de esclerosis; y 2.) Más del 50% de glomérulos con lesiones segmentarias deben tener esclerosis y/o hialinosis perihiliar. [Ver imagen variante perihiliar (link)] [Otra imagen de variante perihiliar]
Otros glomérulos pueden presentar lesiones como en GEFyS (NOS). Puede haber algun grado de proliferación mesangial y pueden identificarse vacuolas lipídicas e hipertrofia o hiperplasia de podocitos, aunque este último hallazgo es menos frecuente que en otras variantes.
Este tipo de lesión es la que más se ha relacionado con formas secundarias asociadas a respuestas adpatativas del glomérulo, a pérdida de masa renal o a hipertensión glomerular (Obesidad, falla cardíaca congénita, oligomeganefronia, nefropatía por reflujo, etcétera). Tambien puede encontrarse esta variante en GEFyS primaria.
Para poder diagnosticar esta variante debe descartarse la variante "Tip" y la variante colapsante; en otras palabras, si hay al menos un glomérulo con "Tip lesión" o con características de colapsante, se excluye esta variante.
Se define por la presencia de al menos un glomérulo con hipercelularidad endocapilar que compromete al menos el 25% del penacho y ocluye las luces capilares. Puede afectarse cualquier segmento perihiliar o periférico. Las células endocapilares incluyen células endoteliales, macrófagos y células espumosas. También pueden identificarse polimorfos y linfocitos. Puede haber cariorrexis, picnosis, depósitos hialinos y apoptosis. Algunas veces puede haber fibrina, pero no debe identificarse ruptura de la MBG (en estos casos sospechar un glomerulonefritis necrotizante). Puede haber hipertrofia/hiperplasia de podocitos y sinequias a la cápsula de Bowman. En otros glomérulos pueden haber lesiones de GEFyS (NOS).
Cuando se observa al menos una lesión "Tip" debe descartarse la variante celular; esta exclusión es basada en la observación de que muchas "Tip lesion" son celulares.
En muchos textos se denomina lesion celular a la hiperplasia de podocitos. Esta alteración no debe confundirse con la variante celular en la clasificación actual.
GEFyS variante "Tip"
El extremo del penacho glomerular adyacente al origen del túbulo proximal es llamado extremo "tip", o, traducido al castellano, extremo "de la punta". Así que esta variable podríamos traducirla al castellano como: "Variante de lesión de la punta". Sin embargo, por comodidad y por una particular y subjetiva apreciación estética, yo prefiero llamarla, como lo vengo haciendo a lo largo de todo el texto: Variante Tip. [Ver diagrama (link)]
Para diagnosticar esta lesión debemos excluir la variante colapsante, es decir, si hay al menos un glomérulo con las características de esta última, se descarta la variante Tip. Además, como lo vimos en la variante perihiliar, si hay lesiones en esta última localización se descarta la variante Tip, teniendo en consideración la naturaleza periférica de las lesiones en la Tip.
Se define por la presencia de al menos una lesión comprometiendo el dominio tip: El 25% del penacho adyacente al origen del túbulo proximal. En esta lesión pueden evidenciarse adherencias del penacho a la cápsula de Bowman del cuello del túbulo o cerca de éste, o adherencias en la luz del túbulo; confluencia de podocitos en el sitio de lesión; segmentos hialinos; segmentos con hipercelularidad endocapilar (<50% del penacho); segmentos de esclerosis (<25% del penacho). Comunmente se encuentran células espumosas y podocitos con hipertrofia e hiperplasia. Puede haber hipercelularidad mesangial. En otros glomérulos pueden haber lesiones esclerosantes o hipercelularidad endocapilar en sitios diferentes al dominio tip, sin embargo, no deben comprometer segmentos perihiliares.
La ciclosporina se puede dar en dosis divididas de 3 a 5 mg por kilogramo por día durante 4 a 6 meses para inducir la remisión