3. ETIOLOGÍA
Etiología diversa y no en todos los casos conocida
PRIMARIA
O
IDIOPÁTICA
SECUNDARIA
Son más frecuentes
en la infancia,
adolescencia y en
adultos jóvenes.
Afecta por igual a
ambos géneros.
Predominan en la
raza blanca.
Infecciones:
Virales: VHB – VHC – VEB – VIH
Bacterianas: endocarditis - abscesos
viscerales - Shunt VA infectado - Neisseria
Meningitidis - Mycoplasma Pneumoniae -
Lepra – Brucelosis
Protozoarias: Malaria – Esquistosomiasis
Fúngicas: Candida Albicans
Enfermedades Autoinmunes:
LES – Vasculitis - Enfermedad de Sjögren
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo
Artritis reumatoide - Déficit hereditarios del
complemento - Enfermedad celiaca
Disproteinemias o enfermedades por
depósitos de paraproteínas
Enfermedad por deposito de cadenas
ligeras
Enfermedad por depósitos por depósitos de
cadenas pesadas y ligeras
Macroglobulinemia De Waldenstrom
Crioglobulinemia tipos I y II
Hepatopatía crónica:
Cirrosis
Déficit de α1-AT
Cirugía de shunt esplenorremal para el
tratamiento de la HTP (Hipertension Portal)
Microangiopatías trombóticas crónicas
Anemia de células falciformes
Glomerulopatía del trasplante
Esclerodermia / esclerosis sistémica
progresiva
Nefropatía Diabética
Neoplasias:
Linfoma no Hodgkiniano
Leucemia linfoide crónica
Carcinoma de células renales
Melanoma
Sin depósitos inmunes:
Con depósitos inmunes:
4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Presentación clínica es muy variable:
•40 - 70% : síndrome nefrótico con intensa hematuria,
hipoalbuminemia, hipocomplementemia, hiperlipidemias y edema y
puede asociarse insuficiencia renal
•El 30% : proteinuria moderada y/o Microhematuria
•20-30% Sindrome Nefrótico Agudo
•20 %: Proteinuria subnefrótica
•10- 20 %: hematuria recurrente o hematuria asintomática con
cilindros hemáticos
• Es frecuente la HTA
•Anemia
• En ocasiones puede remedar a una GN aguda postestreptocócica
pero el tiempo mayor de seis semanas de evolución hace sospechar
el carácter crónico de la enfermedad
Síntomas extrarrenales se asocian a depósitos densos EDD
idiopática:
•Degeneración macular retiniana o lipodistrofia parcial
•80% de los casos de tipo I , 100% tipo II y 50% tipo III :
hipocomplementemia persistente
5. CLASIFICACIÓN
GN Membranoproliferativa Tipo I (GNMP I):
GN Membranoproliferativa Tipo II (GNMP II) o
Enfermedad por Depósitos Densos (EDD)
GN Membranoproliferativa Tipo III (GNMP III):
6. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA TIPO 1
- Inicia: Sindrome Nefrótico y/o Nefrítico
- Edad media : 24 años
- 10 y 35 años de edad.
-Suele Acompañar a la Hepatitis C persistente,
enfermedades autoinmunitarias (LES o
crioglobulinemia o enfermedades neoplásicas
-PATOGENIA:
Consecuencia del depósito de complejos
inmunitarios circulantes en el glomérulo, a nivel
mesangial y espacio subendotelial y la evidencia de
activación del complemento por la vía clásica.
•Glomérulos son grandes
•Aumento de la matriz mesangial
•Hipercelularidad difusa y generalizada endocapilar y
mesangial
•Engrosamiento de las asas de los capilares glomerulares
•Distribución uniforme entre los diferentes glomérulos
•Si la expansión mesangial es grande, se acentúa el patrón
lobular del glomérulo y cuando la lesión lobular progresa,
disminuye la celularidad y aumenta la matriz mesangial con
progresiva esclerosis del glomérulo.
•Infiltrados inflamatorios de leucocitos, polimorfonucleares
y monocitos, sobre todo en los depósitos subendoteliales
Con las tinciones de ácido periódico de Schiff (PAS)
y de plata metenamina, se observa que las paredes
capilares engrosadas tienen dos membranas
basales, con una zona clara no argirófila entre ellas,
lo que origina un doble contorno o duplicación de
la membrana basal glomerular. El doble contorno
se produce por migración de la célula mesangial a
lo largo de la periferia de la pared capilar entre el
endotelio y la membrana basal.
Microscopia Óptica
7. Inmunofluorescencia
•Presencia de depósitos de C3 con un patrón granular tosco o
en banda a lo largo de las paredes de los capilares glomerulares
con depósitos mesangiales irregulares e inconstantes.
•Intensidad y distribución es variable.
•Se asocia con depósitos de IgG, IgM e IgA
SUBTIPOS: (Levy) En base a la presencia o ausencia de Ig y de los
componentes iniciales del complemento y en base a la presencia
o ausencia de depósitos mesangiales
•Primer grupo: Depósitos están compuestos por: Ig, C1q, C4 y
C3 y se ven en las paredes de los capilares glomerulares pero no
en las áreas mesangiales.
•Segundo grupo: Los depósitos de Ig, C1q, C4 y C3, se observan
en los capilares glomerulares y en el mesangio
•Tercer grupo: Depósitos granulares de C3, se localizan en las
paredes capilares y son abundantes en la región mesangial
Microscopía Electrónica (ME): Estudio Ultraestructural
•Áreas mesangiales están ampliadas por proliferación celular y por incremento de la matriz.
•Luz de los capilares está reducida por interposición de células y de matriz mesangial en la periferia de las paredes
capilares, por debajo del endotelio
•Ensanchamiento del Espacio subendotelial
•Asas capilares engrosadas presentan doble contorno por interposición de la célula mesangial entre dos capas, la
membrana basal normal en el lado externo y las bandas de matriz mesangial en el interno
•Depósitos finamente granulados mesangiales subendoteliales e intramembranosos
•Paredes capilares se pueden ver depósitos subepiteliales tipo “humps” distribuidos de forma regular
8. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA TIPO 2
Por lo general es idiopática.
Predomina en niños y adultos jóvenes. El inicio en el 74% de los casos
es entre 3 y 20 años (Edad media 10 años)
Presentación clínica: síndrome nefrítico o macrohematuria recurrente
Muestra un ligero predominio en varones (54%)
Se asocia frecuentemente a Factor Nefrítico C3 lipodistrofia parcial
(pérdida del panículo adiposo de cara, brazos y parte superior del
tórax).
Activación del complemento por la vía clásica, debida al aumento del
catabolismo periférico del C3 por un autoanticuerpo circulante de clase
IgG o IgM llamado NFa (Factor nefrítico de la vía alternativa) o Factor
Nefrítico C3 (C3NeF) dirigido contra el C3bBb, la C3 convertasa de la vía
alternativa. El C3bBb se une al Factor H del complemento (FHC) y
estabiliza la C3 convertasa, aumentando su vida media, unas 10 veces,
evitando su acción inhibitoria, con la consiguiente activación continua
del complemento
Microscopia Óptica
Material anormal electrodenso en la MBG y engrosamiento de las asas capilares.
Proliferación mesangial y el incremento de la matriz mesangial es menos claro e incluso puede no ser evidente.
Proliferación endocapilar es más discreta y los dobles contornos no están presentes
Glomérulos pueden ser normales , con escasa hipercelularidad mesangial y aislada asas capilares engrosadas
Proliferación difusa, con hipercelularidad endocapilar.
Infiltración de leucocitos polimorfonucleares
Mesangio puede estar engrosado, con incremento de la matriz mesangial o esclerótico
Depósitos intramembranosos se tiñen con eosina y aparecen como depósitos alargados hialinos intramembranosos
Estos depósitos son PAS positivos, se tiñen en rojo con el tricrómico de Masson y son negativos con la tinción de plata
metenamina
Con tioflavina T, los depósitos intramembranosos muestran fluorescencia positiva lineal
9. Inmunofluorescencia
•Patrón característico con depósitos de C3 lineal o pseudolineal
a lo largo de las paredes de los capilares glomerulares, cápsula
de Bowman , MBG y peritubular
•El fibrinógeno puede estar presente en el espacio urinario
cuando hay semilunas.
•Los depósitos son difusos o generalizados, a veces discontinuos
•Mesangio: depósitos granulares o unas formaciones circulares
irregularmente teñidas ”anillos mesangiales”
•No suele haber depósitos de Ig, C4 ni C1q
Microscopía Electrónica (ME): Estudio
Ultraestructural
•Presencia de depósitos densos osmiofílicos, elongados
en la MBG, en la lámina basal de la cápsula de Bowman y
en la membrana basal tubular.
10. Inmunofluorescencia
Microscopía Electrónica (ME):
Estudio Ultraestructural
GN MEMBRANOPROLIFERATIVA TIPO 3
Microscopia Óptica
Rara
•Hereditaria, ligada al cromosoma 1q32, locus
para la familia del receptor del complemento,
con aparente herencia autosómica dominante
•Activación por la vía alternativa del
complemento
•Similares a los descritos en la GNMP tipo I.
Hipercelularidad mesangial, engrosamiento difuso de las
paredes capilares y a veces laminación de la membrana
basal, demostradas en la técnica de plata metenamina
•Depósitos subendoteliales, subepiteliales y proyecciones
espiculares (“spikes”) de la membrana basal – Burkholder
•Depósitos en las paredes capilares y en el mesangio
de C3 y a veces de IgG e IgM, distribuidos con un
patrón finamente granular
•Depósitos subendoteliales y subepiteliales, conectados a través de irregularidades
de la MBG
•MBG es irregular y presenta laminación, fragmentación y extensa duplicación
11. PERFIL DEL COMPLEMENTO
GN
MEMBRANOPROLIFERATIVA
TIPO 1
GN
MEMBRANOPROLIFERATIVA
TIPO 2
GN
MEMBRANOPROLIFERATIVA
TIPO 3
- C3 bajo en casi el 50%, C1q,
C4, Factor B y properdina
- Evidencia de activación de
la vía clásica (C4, C2, C1q, B
y C3 bajos)
- Los componentes
terminales (C5, C8 y C9)
pueden ser normales o
bajos
- Puede estar presente el
factor nefrítico NFc (C4Nef)
- Disminución del C3 en el
100% de los pacientes
- Factores iniciales y finales
normales
- Factor Nefrítico C3Nef 80%
de los casos
- Mutaciones del FHC, con
déficit real o funcional del
mismo
- Disminución de C3 (50%)
- C1q, C2, C4, properdina y
C5 normales
- Ausencia de C3Nef
- Componentes terminales
bajos, si C3 está
marcadamente deprimido
- Factor Nefrítico de la vía
terminal (NFt) está
presente (60-80%)
- Factor Nefrítico del asa de
amplificación (NFa) (C3Nef)
ausente
12. DIAGNÓSTICO
•Biopsia Renal
•Pruebas de laboratorio:
1.- Química sanguínea.
2.- EGO
3.- Ultrasonido renal.
5.- Orina de 24h.
•Estudios microbiológicos y serológicos: VHB, VHC, VIH, esquistosomiasis,
Plasmodium.
•Autoinmunidad: ANA, anti-DNA, antiSS-Ro, ANCA, crioglobulinas,
inmunocomplejos circulantes
•Estudio del complemento: C3, C4, C3NeF. En caso de nefropatía C3 incluir
niveles de factor H, factor I, anticuerpos anti-FH y anti-FI, factor B, MCP. Se
recomienda ampliar con estudio genético de los reguladores de la vía
alternativa (CFH, CFI, MCP/ CD46, CFHR1-5, CFB, C3).
• Otros estudios (Proteinograma, HbS, biopsia médula ósea…). Examen
oftalmológico en la EDD para descartar afectación retiniana
13. TRATAMIENTO
- Síndrome nefrótico o insuficiencia renal progresiva : tratamiento inmunosupresor retrasa la
evolución de la enfermedad, mejorando el pronóstico a largo plazo.
- Glomerulopatías, en las formas leves con proteinuria moderada y FG estable : tratamiento
hipotensor y antiproteinúrico con IECA o ARA-II.
- Síndrome nefrótico y/o insuficiencia renal : tratamiento con corticoides días alternos durante
periodos prolongados (prednisona 40 mg/m2 en días alternos durante 6-12 meses)
-El tratamiento combinado con ciclofosfamida oral, Micofenolato de mofetilo (MMF) o
ciclosporina, asociados a dosis bajas (0,15-0,2 mg/kg) de corticoides en días alternos, puede
utilizarse como alternativa
-En la GNMP, especialmente la tipo II o EDD y GNC3, nuevos protocolos terapéuticos : plamaféresis
o eculizumab (anticuerpo monoclonal frente al complejo de ataque a la membrana C5-C9).
- GNMP asociada a infección crónica por VHC: la actitud dependerá del grado de afectación renal.
En los casos más leves, la prioridad ha de ser tratar la infección. En los casos de afectación renal
grave, se debe iniciar tratamiento inmunosupresor similar a lo descrito para las formas idiopáticas,
y una vez estabilizado el cuadro renal tratar la infección
14. PRONÓSTICO
ÍNDICES DE MAL PRONÓSTICO:
CLÍNICOS:
•Sindrome Nefrótico Persistente
•Hematuria macroscópica
•La hipertensión arterial grave
•Insuficiencia renal rápidamente progresiva
HISTOLÓGICOS
•La GMP tipo ll y la presencia de glomérulos esclerosados, semilunas epiteliales, atrofia tubular y
fibrosis intersticial graves
La GNMP idiopática tiene un pronóstico relativamente malo, ya que está marcada por una lenta
progresión hacia la IRT en el 50% de los casos
GNMP Tipo I:
•En presencia de SN persistente aparece IRT a los 10 años en el 50% y a los 20 años en el 90%
•Sin SN la supervivencia renal es del 85% a los 10 años
GNMP Tipo II:
•Tienen peor pronóstico y curso más agresivo hacia la IRT
•50% de los casos se produce IRT al cabo de 10 años de evolución
GNMP Tipo III:
•Buen pronóstico
GNMP Recidiva en el TX Renal:
GNMP Tipo I: 20-30 %
GNMP Tipo II: 80-90%