Herpes virus

1. VIRUS
ONCOGENICOS

2. LA VIDA ES BREVE Y EL ARTE
LARGO,
LA OCASIÓN FUGAZ, LA
EXPERIENCIA FALAZ
Y EL JUICIO DIFÍCIL.
HIPÓCRATES

3. Oncogenesis y enfermedades virales
Historia
1739: Lorenz Heister- Origen contagioso del cáncer de mama.
Precauciones para evitar contaminación.
1854: Velpau Naturaleza contagiosa del cáncer.
1866: Goujon. Reproducción de tumor en animales.
1908: Ellerman y Bang (daneses), inducen leucemia en pollo a partir
de filtrado libre de células.
1911: Peyton Rous, induce sarcoma en pollos a partir de filtrado
impermeable a células y bacterias.
1962: Denis Burkit. Tumor linfoide de la mandíbula.
1964: Epstein y col. Detentan el EBV
A principios de los años sesenta Renato Dulbecco y col.
Relación entre virus oncogénicos y células hospederas:
TRANS FORMACIÓN CELULAR

4. GENERALIDADES
.Mas de 400 virus infectan al hombre.
PRODUCEN ENFERMEDADES QUE VARÍAN DESDE:
• Infecciones subclínicas
• Formas leves, autolimitadas y circunscritas
• Infecciones generalizadas comunes
• Infecciones mortales
• Cáncer

5. Factores que asocian de
virus-cáncer
1. Las infecciones por estos virus preceden a las
neoplasias.
2. A mayor prevalencia de la inf. viral mayor
incidencia de cáncer.
3. La epidemiología de la infección viral es similar a
la del cáncer.

6. 4. Los estudios seroepidemiológicos muestran
títulos de anticuerpos mayores en pacientes
con cáncer que en los de grupos controles.
5. En las células tumorales hay presencia de DNA
y/o proteínas del virus.
6. Estos virus o sus genes son capaces de
transformar células normales en tumorales o
inducir tumor en animales
Factores que asocian de
virus-cáncer

7. Mecanismos moleculares
1. Directos: La integración del genoma viral, actúa
como un oncogen.
2. Indirectos: Promoción y estabilización del
crecimiento celular en una población transformada
previamente por participación viral.

8. CARCINÓGENOS VIRALES
1. VIRUS DNA ONCOGÉNICICOS
• Papiloma virus. Carcinoma genital, anorectal
• Virus Epstein Bar (VEB). Linfoma de Burkitt y carc.
nasofaringeo
• Virus de la Hepatitis B (VHB). Carcinoma hepatocelular
• HVH 8 o virus herpes del Sarcoma de Kaposi (VHSK)
2. VIRUS RNA ONCOGÉNICOS
• Virus de la leucemia de células T humano tipo-1
(VLTH-1).
Linfoma de células T

9. 1. Los virus DNA inductores de transformación se
integran al genoma de la célula huésped, por lo
que no completa su ciclo de replicación.
2. Los genes virales que se transcriben primero
(genes precoces) en el ciclo vital del virus son
importantes para la transformación y se
expresan en la célula transformada.
VIRUS Y CARCIOGENESIS

10. PAPILOMA VIRUS HUMANO
1. Carcinoma epidermoide
• Cervico-uterino
• Ano-rectal
2. Cánceres bucales y laringeo

11. 1. VPH + 90 tipos genéticos.
2. Dependiendo el sitio de infección se dividen en:
• Los que invaden superficies cutáneas: (1,2,3,4)
• Los que invaden superficies mucosa:
(6,11,16,18, etc).
3. Se clasifican de acuerdo a similitud genómica,
no serológica.
PAPILOMA - VIRUS HUMANO

12. • Productores de papiloma escamoso benigno (verrugas)
(1,2,4,7).
• En el 85% de los carcinomas epidermoides infiltrantes
y sus precursores (carcinoma in situ y displasia severa)
se encuentran secuencias de DNA del 16 y 18 y menos
frecuentes el 31,33,35 y 51.
• Los condilomas genitales se asocian al 6 y 11
(tipos de bajo riesgo)
PAPILOMA - VIRUS HUMANO

13. • Integración del DNA viral al genoma de la célula huésped
• El DNA viral se interrumpe en el mismo sitio durante la
integración, ( región de interrupción E1/E2).
• E2 inhibe la transcripción de de genes virales precoces
(E6 y E7).
• E7 se une a la proteína supresora del cáncer (pRb)
• E6 se une al producto del gen p 53 y facilita su degradación
PAPILOMA - VIRUS HUMANO
Patogenia

14. cel
DNA viral
E1/E2
Interrupción de E2
Transcripción de genes virales precoces E6 y E7
E7-pRB
Proteína supresora E6- gen p-53
¿TRANSFORMACIÓN MALIGNA?
Integración
Clonal

15. p53
Infección con HPV
Mutación
Exclusión
nuclear
Apoptosis
Arresto G1
Amplificación
Gen mdm2
Mecanismos de inactivación en tumores de p53

16. PAPILOMA - VIRUS HUMANO
Pruebas de asociación con el cáncer
1. El DNA viral se encuentra en mas del 85% de las células
en lesiones premalignas y malignas.
2. Integración viral es clonal ( infección precede a la
enfermedad).
3. El sitio de interrupción del DNA viral es constante.
4. Los HPV 16-18 transforman las células in vitro, mientras
que el HPV 6-11 no lo hacen.

17. COMENTARIO
• La transferencia in vitro con DNA de
los tipos HVP 16, 18 o 31 de
queratinocitos humanos, logran la
inmortalidad, pero no forman tumores
en los animales de experimentación

18. 1. Asociado al Linfoma Burkitt Africano
2. Carcinoma nasofaringeo
3. Linfoma de células B en inmunodeprimidos
4. Linfoma Hodgkin ( algunos casos)
EPSTEIN BARR VIRUS

19. • Mas del 90% de los tumores en africanos portan el
genoma del virus.
• El 100% tiene títulos elevados de ac frente ag
de la cápside viral.
• Estos títulos de ac son proporcionales al riesgo
de desarrollar el cáncer.
EPSTEIN BARR - VIRUS
LINFOMA BURKITT AFRICANO

20. 1. Alteran señales que regulan la proliferación y
supervivencia de la célula con infección latente como:
• Activación de la proteína de membrana latente 1 (PML-1)
que evita la apoptosis.
2. Inmortalización de las células B infectadas.
• EBNA2: Transactivación de genes del huésped
(ciclina D y src)
3. EBNA1 reorganización de genes de Ig, favorece
traslocación ( 8:14 ) y consiguiente activación
oncogén c-myc.
4. Mutaciones adicionales que afectan el oncogén N-ras.
5. Factores adicionales : Paludismo crónico
EPSTEIN BARR VIRUS CARCINOGENO
Patogenia

23. • Cáncer endémico en China y África
• El DNA del virus se encuentra en el 100% de los
casos.
• Existe integración del virus al genoma.
• Título de anticuerpos elevados.
EPSTEIN BARR - VIRUS
CARCINOMA NASOFARINGEO

24. OBSERVACIONES
1. VEB es ubicuo y produce infección asintomática
o mononucleosis infecciosa (autolimitada).
2. El genoma del virus solo se encuentra en el 20%
de los linfoma Burkitt extrafricano.
3. La infección inmortaliza a las células B pero no
forman tumores cuando se inoculan en ratones
inmunodeprimidos.

25. • Asociación entre estado de portador y carcinoma.
• Se produce integración del DNA al genoma.
• No se ha demostrado codificación de oncoproteínas.
VIRUS DE LA HEPATITIS B
Y CARCINOMA HEPATOCELULAR

26. VIRUS DE LA HEPATITIS B
PATOGENIA
1. Lesión hepatocelular crónica y regeneración
2. Mutaciones de hepatocitos con actividad mitótica.
3. Proteína HBx
• Altera control de genes del crecimiento tipo insuliníco II
• Receptores del crecimiento tipo insuliníco I
• Se une al p53, altera la capacidad supresora del
crecimiento

27. GENES IMPLICADOS EN LA CARCINOGENESIS
DEL HHV8-SARCOMA DE KAPOSI
HHV8 Función
v-Cyc Inactivation de pRB
V/GPCR Señal de crecimiento celular
V-IRF Inhibe la expresión de p21 y
MHC-I
V- IL-6 Factor de crecimiento para
células KS
ORF4 Escape de la respuesta inmune
V-Bcl 2 Inhibición de la apoptosis

28. VIRUS DE LA LEUCEMIA DE CELULAS
Generalidades
• Causa linfomas de células T.
• Infección endémica y el cáncer tienen lugar
en regiones limitadas (África, Japón, EEUU, Caribe).
• Largo intervalo entre la infección y tumor.
• Un porcentaje pequeño 1% de casos desarrollan
cáncer.

29. ASOCIACIÓN DEL HTLV-1 Y EL CÁNCER
1. Los estudios seroepidemiológicos asocian el virus
con los enfermos de linfoma agudo de células T y
sus contactos mas cercanos.
2. La infección de linfocitos in vitro resulta en
inmortalización de las células T.
3. El HTLV-1 a demostrado ser oncogénico en el
modelo animal.

30. ASOCIACIÓN DEL VLTH –1 LEUCEMIA
Presenta el gen tax estimula transcripción de varios
genes del huésped (c-fos y c-sis) sintetizan IL2 y su
receptor y el gen del GM-CSF.
• La IL2 activa el sistema autocrino de proliferación
• GM-CSF activa sistema paracrino de proliferación

32. Actualización
• Virus asociado a cáncer de próstata en hombres
genéticamente susceptibles, tentativamente llamado
XMRV.
• Vacuna recombinante tetravalente de los serotipos
6, 11, 16 y 18 del Virus del Papiloma Humano
(GARDASIL). Estudios en fase III.
• Vacunas terapéuticas (cáncer de cabeza, cuello y
pulmón).

33. CONFERENCIA:
Reunión de personas importantes
que no pueden hacer nada solas
y deciden juntas que no hay nada
que hacer.
Fred Allen