principios generales

1. CARLOS ANDRES OSSA GOMEZ
CIRUGIA ONCOLOGICA DE MAMA
Candidato Master Oncologia Molecular CNIO
Madrid españa 2013-2015

2. FACTOR DE RIESGO

4. ORIGEN MULTIFACTORIAL
GENETICA-EPIGENETICA

6.  Homeostasis de
los tejidos
 Anomalías
Fenotípicas
 Proliferación Celular
 Oncogenes
 Genes de supresión
tumoral
 Muerte celular
 Genes apoptóticos
 Genes antiapoptóticos
• Pérdida de diferenciación
• Mayor movilidad
• Menor sensibilidad a
fármacos
• Desregulación del ciclo
celular

8.  Los protooncogenes
genes normales
responsables de
codificación
proteínas
nucleares, citoplasm
áticas y de
membrana,
 intervienen en la
homeostasis celular,
 nivel de expresión
estrictamente
regulado
 oncogén : gen anormal
o activado que procede
de la mutación o
activación de un gen
normal llamado
protooncogén.
 Los oncogenes no son la
única causa del cáncer
(sist
inmune, huésped, facto
res ambientales )

9.  Contribuyen a la
transformación maligna
 Señales positivas de
crecimiento
 Factores de crecimiento
anormalmente activados
 Moléculas transmisoras de
señales intracelulares
 Factores nucleares de la
transcripción
 Favorecen la progresión del
ciclo celular

11. PROTOONCOGEN :
> Proliferación
• R.H.
• EGFR
• VEGF
• PDGFR
• FGF
• Ras
• Fos
• Jun
• Myc
• Bcl 2
• mTOR
ONCOSUPRESORES :
< Apoptosis
• Rb
• P53
• P21
• P16
• P19
• BRCA
• PTEN (Cowden-Hartosis))
• STKII/LKBI
• ATM (Ataxia-
Telangiectasia)
• mdm2
• PARP : poli(ADN-
Ribosa)polimerasa)

13. pRb
p53
Inhibe progresión de la fase G1 a la S
• Inhibe complejos ciclina/cdk
• Detiene la célula en G1
• Apoptosis por daño en DNA
• Mutación más frecuente en
cánceres humanos
• Cualquier inhibidor de cdk
• Mutación sola en estos genes NO causa
malignización

14. • Predisposición genética para retinoblastoma
• Importante en el control ciclo celular
• RB: p105-RB : Masa 105 Kd
• Punto de control G1/S
• Fosforilación : Inactivo
• RB : Controla Cdk
• Mutación : Paso prematuro FASE S

17. • Mutada 50 % de los tumores : “acumulo de
mutaciones”
• Asociación : MDM2 : inactivación P53
• Li-Fraumeni :Ca mama y téjidos blandos : 90
% a los 70 años
• VPH
• Activa : p21. p17. p19
• Asociado reparación por radiación

18. • Proteína 1863 aminoácidos
• Cromosoma 17 gen 22 exones, 11 intrones
• Mayoría de las mutaciones
• Ashkenazi : 185 del AG – 5382insC (inserción
deoxycytidylate )
• Colombia : 3450 del CAAG
• Características tumorales : Más agresivos

19. • 3418 aminoácidos
• Cromosoma 13
• Ashkenazi : 999 del
5, 6174 del T
• Colombia : 3034 del ACAA

20.  Muerte celular
 Programada
 Dependiente de energía
 Muy importante en el desarrollo y
homeostasis de los tejidos
 SNC
 Linfoide

21.  Morfológico
 Bioquímico
• Condensación y fragmentación del núcleo
• ↓ tamaño celular
• Desorganización de membrana celular
• Desorganización de organelos
• Fragmentación del DNA

23.  La pérdida de señales apoptóticas podría ser
una mutación crítica par la cancerogénesis
 Modelo de cancerogénesis
1. Mutación en gen que promueva proliferación
2. Mutación bloquea respuesta de muerte celular
3. Mutaciones dan fenotipo característico al tumor

24. 1. Nutrientes aportados del microentorno
2. Angiogénesis
3. Inhibe expresión de células cohesivas
4. Separación y embolización de células tumorales

25. 5. Adhesión a lechos capilares
6. Invasión al parénquima
7. Proliferación en el parénquima
8. Evitar la destrucción
9. Formar una nueva red vascular

26.  Antes de la neovascularización se observan cambios en
los tejidos adyacentes
 Hiperemia
 Neovascularización inicial
 Periferia del tumor
 Necrosis central en tumores de rápido crecimiento

29.  Vasos > 30μm circulación de células
tumorales
situ
 Membrana basal
 Carecen de vascularización
 No metástasis

30. Inductores de
angiogénesis
 FGF
 VEGF
 VPF
 Angiogenina
 Angiotropina
 EGF
 Fibrina
 Nicotinamida
 PD-ECGF
 TGF-α
 TGF-β
 TNF-α

32. Proliferación Migración Penetrar en
el estroma
Expansión
de brotes
capilares
morfogénesisCapilar

34.  Tumores humanos son heterogéneos
 Proceso de metástasis es secuencial
 Angiogénesis es NECESARIA, mas NO
SUFICIENTE
 Tumores en desarrollo usurpan
mecanismos homeostáticos en beneficio
propio

35.  Detención de émbolos
 Infiltración en el parénquima
 Inicia el crecimiento

36. 1. Presión mecánica
2. Motilidad
 Rápida multiplicación
 Infiltración
• Menor cohesión
• Cadherina E
• Mutaciones gen cadherina E
• Elementos citoesqueléticos
• Factores de automovilidad

37. • Adhesión preferente a
colágeno IV
• Enzimas
• Degradan MEC
• Relación con capacidad
metastásica
3. Destrucción
de Tejidos

38. • Penetración en vasos sanguíneos
• Supervivencia de células tumorales
• Detención y adhesión
• Invasión de la pared
• Extravasación al tejido
• Multiplicación
• Crecimiento de vasculatura
• Crecimiento del tumor

39.  Agregados tumorales
 Células son eliminadas
 Mayor coagulabilidad
• Duración clínica
• Tamaño
• Zonas necróticas
Forman agregados
↑ niveles de tromboplastina
Actividad de procoagulante-A
Forman coagulos de fibrina
Mayor formación de metástasis
Anticoagulantes

40.  Regula la vasodilatación
 Regula agregación plaquetaria
 Mediador citotóxico
 Se asocia con apoptosis de células tumorales
 Detención de células tumorales en capilares

41. Desgaste del endotelio
Atrapamiento mecánico
Tejidos dañados
– Expone membrana
basal
– Se adhieren cel
tumorales, plaquetas, li
nfocitos

42.  Adhesión
 Selectina E
 CHOs tipo mucina
 MEC:
fibronectina, laminina, t
rombospondina
 Extravasación
 Destruye vasos circundantes
 Atraviesa membrana basal
 Sigue leucocitos migratorios
 Respuesta a factores
específicos de tejido

43.  Interacción con tejidos del huésped
 Formación de metástasis en sitios
específicos
 Hueso >> carcinoma prostático
 Inhibidores específicos de tejidos
 Mamastina, anfirregulina
 Factores de crecimiento propios del
huésped influyen en proliferación
 CA colon >> TGF-α, HGF

44.  Reaparición de la enfermedad muchos años después
de un tratamiento exitoso
 Mecanismos
• Permanecen en fase G0
• Implantación en tejido conectivo
• Cápsula
• Equilibrio division/muerte
• Células normales en órganos ectópicos
• Deficiente neovascularización

45.  Neoplasias biológicamente heterogéneas
 Proceso metastásico altamente selectivo
 Mayoría de CA proceden de una única célula
 Diversidad se debe a inestabilidad genética
 Progresión neoplásica
 No todas las células de un tumor primario se diseminan
 Más metastásica, mayor difersificación fenotípica

46.  Paget
 Ewing
 Actualmente
• 1889
• Autopsias de CA mama
• Teoría de la semilla y la tierra
• 1929
• Estructura anatómica del sistema vascular
• Selectivo
• Favorece crecimiento de subpoblaciones
• Depende de interacciones CA/huesped

47.  bFGF
 IL-8
 IFN
• Favorece crecimiento de cel endotelial
• CHCR en riñón
• CHCR en subdermis
• Induce neovascularización
• Relación con capacidad metastásica de melanoma
• Melanoma con queratinocitos
• Melanoma con hepatocitos
• Inhibe angiogénesis
• Regresión de hemangiomas malignos y sarcoma
de Kaposi
• Inhibe expresión de bFGF

48.  CCH en riñón, colon o
hígado
 CCH en subepidermis
• Metástasis
• Forma activa de colagenasa IV
• Doble cantidad de colagenasa IV
• Fibroblastos no producen INF-β
• Pseudocápsula
• No metástasis
• Forma latente de colagenasa IV
• menor cantidad de colagenasa IV
• Fibroblastos producen INF-β

49.  Antigenicidad
 Linfocitos
 Metástasis evaden vigilancia inmune
 Importantes para inmunoterapia de metástasis
 Antigenicidad del tumor
 Capacidad del huésped para organizar una respuesta
inmune

50.  Formación de metástasis requiere completar todas
las etapas
 Hibridación colorimétrica in situ (ISH)
 Crecimiento (EGFR)
 Angiogénesis (bFGF, IL-8)
 Invasión (colagenasa IV)
 Adhesión (cadherina E, CEA)
 Resistencia a fármacos(mdr-1)

54. IMPLICACIONES CLINICAS DE LOS MODELOS DE BIOLOGIA
MOLECULAR DEL CANCER
1) DESARROLLO TERAPIAS TARGET
2) RECONOCIMIENTO COMPRTAMIENTO
TUMORAL
3) DETERMINACION DE FARTORES
PREDICTORES Y PRONOSTICOS EN CA DE
MAMA
4) PERFILES GENETICOS