_UNIDAD-7-PRESENTACIÓN ANTIGENOS Y PROS.pdf

UNIDAD VII
ANTÍGENOS,
PROCESAMIENTO Y
PRESENTACIÓN
DRA EVA SALINAS MIRALLES
Medicina 2011
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CONCEPTOS GENERALES
ANTÍGENO: cualquier sustancia que puede unirse específicamente a una
molécula de anticuerpo o a un receptor de linfocito T.
Los Ab reconocen como Ag a casi todo tipo de molécula biológica
(metabolitos intermediarios simples, azúcares, lípidos, hormonas) y
macromoléculas (hidratos de carbono complejos, fosfolípidos, ac.
nucleicos, proteínas)
Los linfocitos T únicamente reconocen péptidos como Ag.
INMUNÓGENO: moléculas que estimulan respuesta inmunológicas
(humoral y/o celular).
Sustancias químicas pequeñas se unen a los Ab, pero por si mismas
no son capaces de activar a los linfocitos B.
Para que actúen como inmunógenos las sustancias químicas
pequeñas (HAPTENOS) se unen a macromoléculas
(TRANSPORTADORAS O CARRIERS). El complejo-hapteno-
transportador si actúa como inmunógeno.

DETERMINANTE ANTIGÉNICO o EPÍTOPO: La porción de la molécula
de Ag a la que se fija la molécula de Ab. Las macromoléculas son más
grandes que los puntos de unión del Ag al Ab.
POLIVALENCIA o MULTIVALENCIA: presencia de múltiples
determinantes idénticos en un antígeno.
Las superficies microbianas suelen ser polivalentes
Antígeno
Determinantes
antigénicos

Los adyuvantes no son más que vehículos que cuando se mezclan con
los antígenos inoculados mejoran su inmunogenicidad.
En humanos, el mas utilizado es el Al(OH)3
En animales de experimentación el más usado es el Adyuvante de
Freund:
– CFA, o adyuvante completo de Freund, que contiene una mezcla de
un detergente y un aceite mineral (arlacel y drakeol) + 1 mg/ml
Micobacterium bovis (BCG) muerta.
– IFA, o adyuvante incompleto de Freund, que contiene la mezcla del
detergente y el aceite mineral sin bacteria.
Funcionamiento de los adyuvantes:
• Permiten “la conversión” de un Ag soluble en uno “particulado”.
• Las partículas o micelas de la emulsión permiten concentrar la
cantidad de Ag administrado.
• El Ag permanece retenido más tiempo en el sitio de la
inoculación, prolongando así el tiempo de estimulación.
ADYUVANTES

• La forma particulada del antígeno inoculado facilita su captura por
las células fagocíticas procesadoras y presentadoras de antígeno.
• La micobacteria presente en el ACF estimula la respuesta inmune
celular antimicobacteriana, la producción de citocinas, la atracción,
acumulación y activación de macrófagos, el procesamiento de
antígenos y la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos
B.

CONTRIBUCIÓN DEL INMUNÓGENO A LA
INMUNOGENICIDAD
• Su característica de ser extraño: Cualquier molécula que no haya sido
mostrada a un linfocito inmaduro durante el periodo crítico de su
maduración, posteriormente va a ser reconocido como extraño o no
propio.
Cuanto mayor sea la distancia filogenética entre dos especies, mayor la
disparidad estructural entre ellas. Tejidos inmunoprivilegiados (esperma,
córnea) si se inyectan en el individuo de origen, funcionan como
inmunógenos.
• Tamaño molecular: relación directa entre tamaño e inmunogenicidad.
Los mejores inmunógenos poseen un peso molecular de aprox. 100,000
Da. Sustancias con un peso molecular menor de 5,000-10,000 Da
generalmente con inmunógenos pobres.
• Composición química y heterogenicidad: la complejidad química de una
molécula contribuye a su inmunogenicidad:

– Homopolímeros tienen a perder su inmunogenicidad, pese a tener un
tamaño molecular adecuado y ser extraños.
– Heteropolímeros (con dos o más aa diferentes) y con tamaño adecuado
muestran inmunogeniciad.
– La incorporación de aa aromáticos, incrementa su inmunogenicidad, ya
que disminuye el tamaño molecular que requieren los copolímeros para
ser inmunogénicos.
• Susceptibilidad del Ag a ser procesado y presentado: macromoléculas
que no pueden ser degradados y presentados con moléculas MHC
son pobres inmunógenos.
Las enzimas degradativas en las CPA pueden degradar solo proteínas
formadas por L-aa, por lo que polímeros de D-aa no pueden ser
degradados y son inmunógenos pobres.
Macromoléculas insolubles y grandes son generalmente más
inmunogénicas que las solubles y pequeñas, porque son fagocitadas y
procesadas más rápidamente

CONTRIBUCIÓN DEL SISTEMA BIOLÓGICO A LA
INMUNOGENICIDAD
• Genotipo del animal receptor: 2 cepas distintas de ratones, muestran
diferente respuesta a un mismo inmunógeno:
– MHC
– Genes que codifican para receptor de célula B y célula T.
– Genes que codifican para proteínas reguladoras de la respuesta inmune.
• Dosis y vía de administración del inmunógeno:
– Dosis insuficiente, no estimula la respuesta inmune por no activar
suficientes linfocitos o por inducir un estado de no-respuesta.
– Dosis excesivas llevan a los linfocitos a estados de no-respuesta.
– Para generar respuestas fuertes, normalmente una única dosis no es
suficiente: dosis de refuerzo.
– La ruta o vía de administración influye en los órganos inmunes y las
poblaciones celulares que se involucran en la respuesta inmune.

Autoantígeno
Isoantígeno
Aloantígeno
Xenoantígeno o
Ag extraño
ANTIGENOS INMUNIZACIÓN
Aloinmunización
Heteroinmunización
Autoinjerto
autotransplante
Isoinjerto
Isotransplante
T. singénico
Aloinjerto
Alotransplante
Xenoinjerto
Xenotransplante
Ag homólogo
u homoantígeno
Ag heterólogo
o heteroantígeno
Reac. cruzada de
los Ab heterófilos
SUSTANCIAS QUE SON O PUEDEN CAUSAR
Ag usado en la
inmunización
Diferente al usado en la
inmunización
Autoinmunización
(anti-idiotipo)

PRESENTACIÓN DE AG A LOS LINFOCITOS T CD4
Importancia de las CPA: procesamiento de los antígenos, y estimulación
mediante señales co-estimuladoras necesarios para respuesta
completas de linfocitos T (administración de vacunas con adyuvante
para inducir respuestas mediadas por linfocitos T; TLR en CPA)
Abbas, 2006

Tipos de CPA para los linfocitos T CD4 cooperadores
Abbas, 2006

Células dendríticas en reposos o inmaduras (células dendríticas mieloides):
Ej: células de Languerhans en epidermis. Capturan los Ag y migran a
los órganos linfoides, madurando en respuesta a los Ag (TLR) o
estímulos inflamatorios (inmunidad innata) hacia un perfil funcional.
Células dendríticas maduras o interdigitantes, presentes principalmente en
zonas T de los ganglios linfáticos.
Célula dendrítica (endocitosis y macropinocitosis) y linfocitos B (endocitosis
mediada por BCR), macrófagos (fagocitosis).
Abbas, 2006

Células M
Transportan el antígeno de la
luz de la mucosa (digestiva,
respiratoria, urogenital) al
tejido linfoide mucoso.
Células sin microvellosidades.
Evaginación o bolsillo en su
membrana plasmática
basolateral lleno de células
B, células T y macrófagos.
Ag atraviesa la células M por
tanscitosis.
KUBY, 2000

• Localizadas en los “sitios de inducción”: pequeños lugares de la
membrana que se extienden sobre folículos linfoides organizados.
• Utilizadas por algunos patógenos como vía de invasión: Salmonella,
Vibrio cholerae, virus de la Polio.
KUBY, 2000

PRESENTACIÓN DE AG A LOS LINFOCITOS T CD8
CPA para activación linfocitos T CD8 vírgenes: células dendríticas
Péptidos derivados de proteínas citosólicas procesadas: principalmente
proteínas virales o tumorales.
Linfocitos T CD8 vírgenes, necesitan reconocer péptidos-MHC clase I y
molécula co-estimuladoras sobre las CPA o señales emitidas por
linfocitos T cooperadores.
CPA para linfocitos T CD8 efectores: todas las células nucleadas (células
diana).
Abbas, 2006

PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO
Abbas, 2006
Vía endocítica o
exógena
Vía citosólica o
endógena

PROCESAMIENTO DE AG ENDOCITADOS PARA LA
PRESENTACIÓN ASOCIADA A MHC CLASE II
Fago-lisosoma
Vía endosómica
se comunica con los
lisosomas
Endo-lisosomas
Proteasas (catepsinas S)
activas a pH ácido
Cadena invariable
Cadena Invariable: favorece el plegamiento y ensamblaje de las MHC clase II, las
dirige hacia las vesículas endosómicas e impide que se les asocie péptidos en el R.E.
Calnexina
(nodriza)
Péptido de cadena
invariable asociado
a clase II
Abbas, 2006
AUTOFAGIA

Vesículas Endosómicas
ricas en Clase II
HLA-DM: molécula no polimórfica de clase II, codificada en la región II del
MHC, que no se expresan en la superficie de células y no se asocian a
la cadena invariable. Además se expresa en las CIIV junto con las
moléculas MHC clase II clásicas y actúan como un intercambiador
péptídico facilitando la eliminación del CLIP y la asociación de otros
péptidos (10-30 aa, o más grandes y posteriormente procesados) a las
hendiduras de las MHC clase II.
HLA-DO: presente en linfocitos B pero no en otras CPA, asociado a HLA-
DM, pudiendo regular la eficiencia de la presentación del Ag o los tipos
de péptidos que se generan en los linfocitos (función todavía no clara)
Péptido de cadena
invariable asociado
a clase II

Los péptidos unidos a la hendidura estabiliza las moléculas MHC clase II,
de tal forma que solo los complejos MHC clase II-péptido,
adecuadamente cargados, sobreviven lo suficiente para ser
presentados en la superficie celular (baja velocidad de disociación).
Las moléculas de MHC clase II que se expresan en la superficie celular
tienen unidos péptidos derivados de proteínas propias y algunos
unidos a péptidos extraños (menos del 0.1 % unen el mismo péptido),
pero los linfocitos T son extremadamente sensibles y necesitan
reconocer de manera específica muy pocos complejos péptidos-MHC
iguales para ser activados.

PROCESAMIENTO DE AG CITOSÓLICO PARA LA PRESENTACIÓN
ASOCIADA A MHC CLASE I
Antígenos procesados: Proteínas virales, tumorales y en algunos casos
microbios o antígenos particulados que son fagocitados en los
fagosomas. Los microbios pueden lesionar los fagosomas (Listeria
monocytogenes, listerolisina) y salir al citosol.
Enzima responsable de la generacíón del péptido: PROTEOSOMAS
• 700 kDa: cilindro compuesto por un conjunto apilado de dos anillos
internos y dos anillos externos, cada uno formado por 7 subunidades,
tres de ellos son sitios críticos para la proteólosis.
• 1500 kDa: contiene además dos subunidades catalíticas más,
denominadas LMP-2 y LMP-7, codificadas por los genes de MHC en la
región II de los genes del MHC. Generan péptidos de 6-30 aa, con aa
C-terminales básicos o hidrofóbicos. (INF-γ incrementa transcripción de
LMP-2/7)
Las proteínas que van a ser degradas en el proteosoma (mantenimiento
de la célula), se unen covalentemente con varias copias de un péptido
pequeño denominado ubiquitina: ubiquitinación.

TAP: transportador asociado al procesamiento antigénico. Codificadas por
los genes de MHC en la región II de los genes del MHC. TAP-1/TAP-2.
Estimulados por INF-γ. Transportan activamente los péptidos de una
forma dependiente de ATP. Prefiere péptidos 6-30 aa con aa C-
terminales básicos o hidrofóbicos.
Las proteínas TAP se unen no covalentemente por la proteína tapasina a la
molécula del MHC clase I recién sintetizada.

El plegamiento adecuado de las cadenas α nacientes necesita de varias
proteínas nodrizas en el RE. Calnexina y calreticulina.
La interacción de la cadena β2-microglobulina con la base de la
hendidura ayuda a la unión del péptido y al mismo tiempo el péptido
unido a la hendidura facilita la estabilidad de la molécula MHC clase I.
Cuando no hay péptido unido las moléculas son inestables, no se pueden
transportar fuera del RE y no se expresan.
Abbas, 2006

Kubby, 2000
VÍA DE PRESENTACIÓN DE MOLÉCULAS LIPÍDICAS
Y GLICOLIPÍDICAS
Se conocen 5 genes CD1(A-E) cuyos productos CD1(a-e) se expresan
principalmente en la superficie de las CPA y son reconocidos por los linfocitos (NK-T y
Linfocitos T, principalmente γδ, restringido por CD1).
Responden produciendo grandes cantidades de IL-4 e INF-γ
aa hidrofóbicos

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