corticoides en sepsis, shock séptico. hidrocortisona

2. OBJETIVO
• Revisar la literatura reciente (últimos 10 años
)sobre el uso de corticoides en pacientes con
sepsis grave y Shock Séptico, con el objetivo
de proporcionar una evaluación critica y sirva
de apoyo para la toma de decisiones en el
tratamiento.

3. ¿Por qué usamos corticoides?
• Como los corticoides han sido ampliamente utilizados como terapias adyuvantes
para diferentes tipos de infecciones:
• Septicemia severa y choque séptico, neumonía adquirida en la comunidad
severa, meningitis bacteriana, neumonía por Pneumocystis jirovecii, tuberculosis
diseminada entre otros, es natural preguntarse qué sustrato común está
presente para apoyar su uso en una gama tan amplia y diferente de
enfermedades infecciosas?
FISOPATOLOGIA DE LA SEPSIS
• Es evidente que la respuesta inflamatoria es un elemento clave para el control y
resolución de la infección en individuos previamente sanos, siendo así un
mecanismo esencial para la supervivencia.
• Entre los varios cambios fisiopatológicos en pacientes con sepsis grave, la
respuesta inflamatoria excesiva y una respuesta suprarrenal atenuada se
documentaron ampliamente .
• Uno de los primeros aspectos relevantes que debe mencionarse es el concepto de
inmunomodulación, la capacidad de modular esta respuesta proporcional sería el
camino para reducir la mortalidad de las infecciones graves.

4. • Septicemia Induce una amplia gama de cambios que conducen a una disfunción
en la inmunidad innata y adaptativa que se caracterizan por la depleción inducida
por apoptosis de linfocitos y células dendríticas, aumentos de las células
supresoras derivadas de mieloides, la desactivación de monocitos entre otros .
• Por lo tanto, es lógico deducir que un fármaco que podría contrarrestar la
excesiva respuesta inflamatoria inicial provocada por una infección aguda
conduciría a una estabilidad clínica más temprana ya mayores probabilidades de
supervivencia.
• El reconocimiento precoz del diagnóstico, la reanimación con líquidos y
vasopresores y la prescripción temprana de antimicrobianos de amplio espectro
redujeron las tasas de shock y muertes tempranas.

5. • Otro hallazgo importante en la fisiopatología de la sepsis está relacionado con una respuesta
adrenal inadecuada. Varios estudios han documentado estos fenómenos durante décadas y
se demostró que esta respuesta inadecuada estaba asociada con un aumento de las tasas de
mortalidad .
• Curiosamente, un estudio francés ha demostrado que puede ser fácilmente evaluado y
diagnosticado en pacientes con shock séptico , proporcionando así la base para la evaluación
de pacientes con alto riesgo de muerte y un medio para la identificación de individuos que
podrían beneficiarse del reemplazo de corticosteroides En dosis de estrés, así como aquellos
que no tuvieron mejoras.
• El concepto de dosis de estrés sería entonces la dosis más baja necesaria para tratar o
complementar la respuesta adrenal inadecuada con el potencial de revertir el shock y
mitigar la inflamación sin exponer al paciente a megadosis inmunosupresores que habían
sido peligrosas en ensayos clínicos de shock séptico y SDRA.
• Este concepto se incorporó a la primera versión de Surviving Sepsis Campaign guidelines lo
que condujo a un amplio uso de corticosteroides.
• Teniendo en cuenta la fuerza de la evidencia a principios de los años 2000, los
corticosteroides se incorporaron rápidamente en el arsenal diario de terapias adyuvantes de
la sepsis que se emplean en hasta el 80% de los pacientes

6. • Recientemente, estudios han cambiado significativamente nuestro conocimiento
sobre el eje hipotalámico-hipófisis-adrenal que funciona en la sepsis.
• Un estudio del grupo de Lovaina ha demostrado que la hipercortisolemia se debió
probablemente a la disminución del cortisol y la expresión suprimida de los
enzimas que metabolizan el cortisol, contribuyó a la hipercortisolemia que condujo
a la supresión corticotropina .
• Esto desafió no sólo la noción de respuesta adrenal inadecuada en la sepsis, sino
que también demostró que las denominadas dosis de estrés eran potencialmente
excesivas para tratar a nuestros pacientes exacerbando el riesgo de efectos
secundarios y potencialmente amenazando sus beneficios.
• Una "dosis de estrés" de hidrocortisona (200 mg / d) sería en realidad al menos
tres veces mayor!.
• Es evidente que el uso de corticoides en el contexto de choque séptico refractario
es también una consecuencia del aumento de la comprensión fisiopatológica del
papel de la hiporeactividad vascular en las catecolaminas en la sepsis. así como
estudios que demuestren el potencial para mejorar la inversión del shock.

7. Cómo se usan los corticosteroides en
la sepsis
• Teniendo en cuenta la fisiopatologia: (inmunomodulación y reemplazo de
corticoides en un escenario de potencial insuficiencia adrenal), no es
sorprendente que los corticoides se convirtieran en una opción frecuente
como coadyuvantes en la sepsis severa y el shock séptico.
• En una reciente encuesta norteamericana de intensivistas en hospitales.
Los encuestados reportaron su uso en choque séptico refractario al
vasopresor (a pesar de una mala definición de esta entidad), en el 52% de
las veces.

8. ESTUDIOS REALIZADOS
1. En un gran estudio de cohortes utilizando datos presentados a la base de datos Surviving Sepsis Campaign (Enero 2005 a
marzo de 2010) : De 8,992 pacientes (50,4%) recibieron corticoides de dosis baja por su choque séptico.
 Se observaron diferencias geográficas en cuanto al uso de corticoides, siendo más frecuente en Europa (59,4%) y Sudamérica
(51,9%) que en Norteamérica (46,2%).
 En este estudio, la mortalidad hospitalaria ajustada fue mayor (OR 1,18, IC 95% 1,09-1,23, P <0,001) en los tratados con
corticoides .
2. También se percibió una alta frecuencia de uso en ensayos clínicos
• PROWESSSHOCK: un estudio que evaluó la eficacia de la proteína C activada para choque séptico, en la que se inscribieron
1.695 pacientes, de los cuales 49,5% recibieron corticoides intravenosos para el tratamiento coadyuvante del shock séptico
al inicio del estudio.
3. Factores potencialmente asociados con la variación en la prescripción de los corticoides
• Encuesta norteamericana : Análisis retrospectivo de pacientes que recibieron corticosteroides para choque séptico en ocho
UCIs:
 A pesar de la presencia de protocolos, orientados según la Campaña de Sepsis Sobreviviente, se observó una variación
significativa en el tiempo y los criterios de iniciación y disminución de los corticosteroides.
 Cuando se preguntó a los intensivistas en estas UCI cómo percibían su práctica, no había consenso en la definición de
"pobremente sensible a los vasopresores", siendo este un criterio importante para el uso de corticoides.
Por lo tanto, más allá de los problemas potenciales de la traducción de conocimiento, la interpretación de la evidencia actual
parece aumentar la variación potencial en la práctica con respecto al uso de corticoides en la sepsis.

9. ¿Cuál es la evidencia actual sobre el
uso de corticoides en la sepsis?
• Como se mencionó anteriormente, cambios significativos en los
pros y los contras de usar corticoides en la sepsis se produjeron en
los últimos 15 años.
• A finales de 1990 un número de estudios observacionales y ECA de
un solo centro demostrado consistentemente que el uso de dosis
bajas o de estrés de corticosteroides podría desempeñar un papel
como terapias adyuvantes en la sepsis severa y demostraron una
reversión más rápida del shock, un destete más rápido de los
vasopresores, una reducción de la respuesta proinflamatoria y
sugirieron un aumento de la supervivencia .
• Esta nueva ola de resultados positivos se tradujo rápidamente en el
entusiasmo de la comunidad intensivista y en el diseño de grandes
ECA.

10. Estudio de Annane et al.
• ECA importante que evaluaron el uso de dosis de estrés de hidrocortisona
junto con fludrocortisona como adyuvantes terapeúticos para choque
séptico.
• Este ECA fue el seguimiento natural de un estudio realizado por el mismo
grupo que demostró un papel para la prueba de corticotropina para evaluar
la respuesta adrenal en pacientes críticos.
• El ensayo francés incluyó a 300 pacientes con Shock séptico y después de
una prueba de corticotropina se asignaron al azar para recibir hidrocortisona
(200 mg / día) y fludrocortisona (50 mcg / día) o placebo durante 7 días.
• El estudio demostró que las bajas dosis de hidrocortisona reducían la
mortalidad de los pacientes con shock séptico y la supuesta insuficiencia
suprarrenal relativa, sin aumentar los riesgos de eventos adversos, pero no
beneficiaban a aquellos con una respuesta normal a la prueba de
corticotropina

11. Estudio CORTICUS
• El más relevante que condujo a cambios en la práctica actual . Ensayo multicéntrico, aleatorizado,
controlado con placebo, 499 pacientes recibieron 50 mg de hidrocortisona intravenosa o placebo cada 6 h
durante 5 días, y la dosis fue posteriormente disminuida durante un período de 6 días.
• RESULTADOS: la Hidrocortisona no mejoró la supervivencia en pacientes con shock séptico, ya sea
globalmente o en aquellos que no respondieron a la corticotropina, como también se demostró en
detalle en un estudio secundario . No se observaron efectos cardiovasculares importantes
independientemente del estado de respuesta adrenal. Este estudio fue objeto de polémicas y
discusiones importantes que condujeron a comparaciones que intentaron explicar las discrepancias
entre los resultados de CORTICUS y el ensayo anterior de Annane et al.
• Indiscutiblemente, allí fueron dos hechos importantes; La primera fue que las poblaciones de los estudios
eran realmente diferentes con respecto a la gravedad de la enfermedad (mayor en el estudio de Annane) y
en la fuente de infección (más neumonías en comparación con las infecciones abdominales en el estudio
de Annane)
• Tasa de efectos secundarios documentados relacionados con los corticoides (mayor en el ensayo
CORTICUS) (Tabla 1).
• La segunda fue que el estudio CORTICUS no fue una evidencia aislada contra el uso de corticosteroides en
la sepsis, ya que los datos de estudios observacionales contemporáneos comenzaron a demostrar un
mayor riesgo de muerte y eventos adversos.

13.  Surviving Sepsis Campaign guidelines (2004 ) : Uso dosis bajas de corticosteroides se convirtieron
en una parte del tratamiento para pacientes con shock séptico, así como la evaluación de la prueba
de corticotropina y fueron ampliamente adoptados por los clínicos de todo el mundo .
 Surviving Sepsis Campaign en 2008 : Recomendó que "la hidrocortisona sólo se daría a los
pacientes adultos con shock séptico después de que la presión sanguínea fuera poco sensible a la
reanimación con fluidos y terapia vasopresora 2C) '' y no recomendó el uso de una prueba de
corticotropina .
 Los datos de la presente década también demostraron consistentemente la ausencia de beneficio
del uso de corticosteroides en pacientes con sepsis severa y choque séptico en ensayos de
observación y también un potencial de aumento del daño .
 Los ensayos controlados aleatorios recientes no probaron corticosteroides solos, sino en asociación
con la insulina o proteína C activada y tampoco demostraron ningún beneficio de supervivencia .
 Varias cuestiones siguen sin estar claras, como la frecuencia real de los efectos secundarios y el
corticoides, la interacción de los corticoides con otras terapias de sepsis como la proteína C
activada y la vasopresina, el paciente ideal (¿diferentes fuentes de infección, tipos de bacterias o la
respuesta a la corticotropina serían determinantes de los diferentes resultados?).

14. • Por lo tanto, basándose en la evidencia actual, queda claro que los
corticosteroides no deben usarse habitualmente como terapias
adyuvantes para pacientes con sepsis severa o choque séptico,
fuera de los escenarios específicos que se indicaron anteriormente
(Neumonía por Pneumocystis jirovecii asociada a insuficiencia
respiratoria aguda y meningitis cuando causada por S. pneumoniae
o M. tuberculosis).
• A pesar de algunos estudios que demuestran un beneficio
potencial, no está claro si los pacientes con lesiones severas, como
en otras de sepsis, se benefician en absoluto o son propensos a
causar mas daño con el uso de dosis de estrés de corticosteroides
sistémicos .
• Por otra parte, el uso de corticosteroide parece ser perjudicial
cuando un agente viral es el responsable o coinfectante, lo que
hace más difícil en la práctica clínica el uso generalizado de
corticosteroides para CAP.
• Los ensayos clínicos nuevos deben estar mejor diseñados e inscribir
a un gran número de pacientes para identificar inequívocamente
subgrupos que pueden beneficiarse de corticoides adyuvantes.

15. CONCLUSIONES
• A pesar de su uso durante más de 75 años como coadyuvantes
para el tratamiento de infecciones graves, el papel de los
corticosteroides en este entorno sigue sin estar plenamente
establecido.
• Aunque en algunas situaciones clínicas relevantes como en
Pneumocystis jiroveci pneumonia y meningitis neumocócica su
uso está bien establecido y apoyado por una fuerte evidencia.
• Su papel actual en la sepsis severa o shock séptico no está
asociado con mejores resultados, por lo que su uso de rutina en
pacientes con shock séptico no se recomienda actualmente.