Tratamiento antirretroviral 2013

Tratamiento antirretroviral

Sergio Lupo

Ciclo de vida del VIH

I de I de P
Fusión
IR5

INTR
INNTR I Integrasa

Mecanismo de acción de las drogas
antirretrovirales
I de I de la I de la INTR/
I de CCR5
Fusion Integrasa Proteasa INNTR

Previenen la infección de
las células sanas

Protectores locales de las
células inmunes
Actúan sobre las proteínas
virales
Incluídos en regímenes
que suprimen el VIH
Incluídos en regímenes
que producen mejora
inmunológicas
Todos los antirretrovirales producen supresión virológica y respuesta
inmunológica. Algunos previenen la infección de las células sanas.
US FDA. Drugs used in the treatment of HIV infection. Available at: http://www.fda.gov/oashi/aids/virals.html.

DROGAS ANTIRRETROVIRALES

INTR INNTR IP IF II IR5

AZT NEVIRAPINA SAQUINAVIR T20 RALTEGRAVIR MARAVIROC
ddI DELAVIRDINA RITONAVIR
ddC EFAVIRENZ INDINAVIR
3TC ETRAVIRINA NELFINAVIR
d4T AMPRENAVIR
ABV LOPINAVIR
FTC ATAZANAVIR
FOSAMPRENAVIR
INTTR TIPRANAVIR
TFV DARUNAVIR

Año 2013

Potenciación de IP con Ritonavir

Los IP reforzados toleran más el cumplimiento subóptimo que los
INNTR o IP no potenciados

• El estudio de Cohorte HOMER de 1634 pacientes (1996-2003) con 2 CV <500 c/ml
seguidos hasta el fracaso virológico (CV >1000 c/ml; seguimiento medio 29 meses)
– ART: IP 46%, INNTI 39%, IP reforzado 15%
– Cumplimiento calculado y estratificado >95% ó <95% en base a las recetas de
farmacia llenadas
• 606 pts (37%) presentaron rebote de la viremia
• Cumplimiento <95% asociado con una incidencia de recaídas muy alta en pacientes
tratados con los IP e INNTI, pero no con los IP reforzados.

• Conclusión: Con < 95% de cumplimiento los IP no reforzados y los INNTI están
asociados con viremia. Esto no ocurre con los IP reforzados.
PI
Cocientes de riesgo NNRTI
Boosted PI

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

Gross R, et al. 13th CROI, Denver 2006, #533

DROGAS ANTIRRETROVIRALES

INTR INNTR IP IF II IR5
AZT NEVIRAPINA SAQUINAVIR/r T20 RALTEGRAVIR Maraviroc
ddI DELAVIRDINA RITONAVIR ELVITEGRAVIR
ddC EFAVIRENZ INDINAVIR/r DOLUTEGRAVIR
3TC ETRAVIRINA NELFINAVIR
d4T RILPIVIRINA AMPRENAVIR
ABV LOPINAVIR/r
FTC ATAZANAVIR/r
FOSAMP/r
INTR TIPRANAVIR/r
TFV DARUNAVIR/r

Año 2013

Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales

 Por tiempo de aparición:
 En el corto plazo
 Moderado/largo plazo

 Por severidad:
 Leves
 Moderados
 Severos

 Por órganos/sistema que afectan


 Toxicidad mitocondrial
 Reacciones de hipersensibilidad
 Trastornos neuropsiquiátricos
 Nefrotoxicidad
 Osteoporosis
 Nefropatía
 Trastornos metabólicos y riesgo CV
 Hepatotoxicidad


 Nefrotoxicidad
 Osteoporosis
 Hepatotoxicidad

Toxicidad mitocondrial

 Depresión medular
 Miopatía
 Polineuritis
 Pancreatitis
 Nefropatía
 Hiperlactacidemia
 Acidosis láctica
 Esteatosis hepática
 Lipoatrofia
 Síndrome metabólico

Funciones de la mitocondria

ATP
Glucosa
Energía
Fosforilación Oxidativa
Glucolisis
ATP Ant-1 ADP
H+ ADP
Lactato LDH Piruvato
ADNm

Ciclo TCA
Acetil-CoA
ɣ DNA
O2 Polimerasa

β Oxidación
Acidos Grasos

Martin JL, Antimicrob Agents Chemother 1994;38:2743-2749.
Johnson AA, J Biol Chem 2001;276:40847-57.
Lim SE, Copeland WC. J Biol Chem 2001;276: 23616-23.

Disfunción de la Mitocondria por INTR

Glucosa ATP

Disfunción Cadena Respiratoria < Energía
Glucolisis
Depleción ADNm ATP Ant-1 ADP
H+ ADP
>Lactato LDH Piruvato ADNm

CicloTCA
Acetil-CoA
ɣ ADN INTR ITR
O2 Polimerasa

β Oxidación
Acidos Grasos

Martin JL, Antimicrob Agents Chemother 1994;38:2743-2749.
Johnson AA, J Biol Chem 2001;276:40847-57.
Lim SE, Copeland WC. J Biol Chem 2001;276: 23616-23.

Células tratadas con INTR

A: Control
B: AZT
C: ddI
D: ddC

Disrupción mitocondrial en C y D

Differential Effects of Antiretroviral Nucleoside
Analogs on Mitochondrial Function in HepG2 Cells.
Antimicrob Agents Chemother. 2000 March; 44(3):
496–503.

Hiperlactacidemia y acidosis láctica en pacientes VIH y Sida

Incidencia de hiperlactacidemia

El 11.8% (16) de los pacientes tratados desarrollaron hiperlactacidemia
contra el 5.1% (1) de los pacientes no tratados en el período de
seguimiento de un año.
(Riesgo Relativo= 0.118/0.051 = 2.29)

Los pacientes tratados con terapia antirretroviral tuvieron 2.29 veces
más probables de desarrollar hiperlactacidemia que los no tratados en el
período de seguimiento de un año.

Lupo S; Palazzi J; Alonso H. Hiperlactacidemia y acidosis láctica en pacientes VIH/Sida bajo tratamiento antirretroviral ;.
7º Congreso Argentino de Sida; nov 2005 ; La Plata, Argentina.

Hiperlactacidemia y acidosis láctica en pacientes VIH y Sida
Acidosis láctica

El 1.44% de los pacientes tratados con
antirretrovirales que fueron seguidos
durante un año desarrolló acidosis láctica
(0.0144 de incidencia acumulada)

Lupo S y col. 7º Congreso Argentino de Sida; 2005


 Nefrotoxicidad
 osteoporosis
 Hepatotoxicidad

Reacciones de hipersensibilidad (RHS))

 Todos los antirretrovirales pueden producir RHS

 Son más frecuentes con INNTR y abacavir

 Los cuadros sistémicos graves son infrecuentes

Hipersensibilidad al Abacavir
El estudio PREDICT-1 incluyó a 1956 pacientes abacavir-naive previo
screening para la variación genética HLA-B*5701.

2.7% de los pacientes que no usaron la guía de tratamiento basado en el test
desarrollaron hipersensibilidad confirmada inmunológicamente vs ninguno
de la rama guiada por el test.

El valor predictivo positivo del test fue del 100%

El valor predictivo negativo del test fue del 48%

S Mallal, E Phillips, G Carosi, and others. PREDICT-1: a novel randomised prospective study to determine the clinical
utility of HLA-B*5701 screening to reduce abacavir hypersensitivity in HIV-1 infected subjects (study CNA106030).
IAS 2007. Abstract WESS101

Efectos adversos
de los fármacos antirretrovirales

 Nefrotoxicidad
 osteoporosis
 Hepatotoxicidad

Alteraciones neuropsiquiátricas

 Producidas por el efavirenz y en mucha menor
proporción, la zidovudina (alta concentración en
SNC)

 Se han descripto casos aislados por nevirapina
días de iniciada la

DHHS guideline y EAC 2012

Alteraciones neuropsiquiátricas por Efavirenz

• Los efectos adversos más comunes involucran al
sistema nervioso central (52%): vértigo, mareos,
cefalea, somnolencia, euforia, alucinaciones, falta de
concentración y trastornos en el sueño.
• Aunque estos síntomas son muy frecuentes, sólo el
2,6% de los pacientes abandona el tratamiento.
• En general comienzan con las primeras dosis y se
van atenuando luego de dos semanas. de iniciada
la terapia y resuelven entre las dos a cuatro
semanas.

Nefrotoxicidad

 Relacionada fundamentalmente al tenofovir

 El indinavir y el atazanavir en menor
frecuencia, pueden producir nefrolitiasis por
depósito tubular de cristales

 El indinavir puede causar nefritis intersticial


Nefrotoxicidad por Tenofovir

 La incidencia es baja, mayor en estudios de cohorte
que en ensayos clínicos

 Se produce una disfunción tubular y se manifiesta
como un Síndrome de Fanconi con disminución del
filtrado glomerular

 Su incidencia aumenta con IP potenciados y ddI

 En general revierte con el retiro del fármaco


Efectos adversos
de los fármacos antirretrovirales

 Nefrotoxicidad
 Osteoporosis
 Hepatotoxicidad

Osteoporosis

 La osteoporosis es mas frecuentes en pacientes con VIH
positivos, especialmente si reciben TAR

 Los regímenes basados en tenofovir reducen la densidad
mineral ósea en mayor medida que con abacavir o
regímenes sin INTR

 Pacientes VIH negativos en profilaxis pre exposición con
tenfovir/FTC presentaron disminución de la DMO.


Síndrome metabólico y TAR

 Varios estudios demostraron mayor
prevalencia en los pacientes VIH + bajo TAR.
 El uso de Lopinavir/r y de d4T fueron
variables independientes de riesgo.
 El cambio de TAR con drogas con < impacto
metabólico es una estrategia a considerar.

Wand H, et al. Metabolic syndrome, cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus after initiation of
antiretroviral therapy in HIV infection. AIDS. 2007;21:2445-2453.
Palacios R, M. Incidence and prevalence of the metabolic syndrome in a cohort of naive HIV-infected patients:
prospective analysis at 48 weeks of highly active antiretroviral therapy. Int J STD AIDS. 2007;18:184-187

Alteraciones metabólicas

 Intolerancia a la glucosa e hiperglicemia

 Hipertrigliceridemia

 Hipercolesterolemia

 Aumento de LDL - Colesterol

 Disminución de HDL - Colesterol

Distribución de pacientes dislipémicos y no
dislipémicos

Total de pacientes : 2357

Sin dislipidemia
Con dislipidemia
1075
1282 46%
54%
n Colesterol 240 mg/dl
n Triglicéridos 150 mg/dl
n Colesterol 240 mg/dl y
Triglicéridos 150 mg/dl

Zala C; Cahn P; Lupo S. Rapid study.CNS ;2009

Factores de CV al ingreso Tabaquismo
Diabetes
Total de pacientes : 2357
EAC Familiar
Hipertensión

Sin riesgo coronario
1004 Con riesgo coronario
1353 43%
57%

57% de pacientes con factores de riesgo coronario
Zala C; Cahn P; Lupo S. Rapid study.CNS ;2009

Lipodistrofia

Lipoatrofia:
 cara
 miembros
 región glútea
Lipoacumulación :
 abdomen
 Jiba de búfalo
 mamas
 cuello

Lipoacumulación

• Grasa visceral
• Grasa dorso-cervical
• Grasa mamaria
• Lipomatosis bilateral
(Madellung)

• Manifestaciones clínicas:
– Obesidad abdominal
– Aumento del perímetro
torácico
– Hipertrofia mamaria
– Aumento de la grasa
lateral del cuello
– Acumulación de grasa
dorsal del cuello
– Lipomas localizados o
generalizados Grinspoon S, Carr A. NEJM 2005;352:48-62

Lipoatrofia asociada al VIH

Repoducido con la autorización de 1New England Journal of Medicine (1998:339;1296).
Copyright 1998, Massachusetts Medical Society;

Enfermedades CV y antirretrovirales

 El uso de IP (indinavir, amprenavir, fosamprenavir, o lopinavir /
ritonavir, puede estar asociado con un aumento del riesgo de
infarto de miocardio.

 Datos de la cohorte D. A. D (2007) y de SMART sugieren que el
riesgo de IAM también puede aumentar con el uso de abacavir.

 En la French Hospital Database on HIV (FHDH) una mayor tasa
de IAM se observó en pacientes que recibían abacavir de <1
año.

Lang S, , et al. Impact of individual antiretroviral drugs on the risk of myocardial infarction in human
immunodeficiency virus-infected patients: a case-control study nested within the French Hospital
Database on HIV ANRS Cohort CO4. Arch Intern Med. 2010;170:1228-1238.

Enfermedades CV y VIH
 La interpretación de estos datos es complicada por la falta de
una asociación entre el uso de abacavir y el IAM y en las
personas que reciben abacavir > 1 año, o con el uso acumulativo
de abacavir, o cuando los pacientes con antecedentes de
consumo de drogas intravenosas o cocaína fueron excluidos del
análisis.

 Otras cohortes mostraron que la asociación entre la exposición
a abacavir y el IAM se reduce al ajustar por la presencia de la
enfermedad renal crónica antes de iniciar el tratamiento

Lang S, , et al. Impact of individual antiretroviral drugs on the risk of myocardial infarction in human immunodeficiency
virus-infected patients: a case-control study nested within the French Hospital Database on HIV ANRS Cohort CO4. Arch
Intern Med. 2010;170:1228-1238.
Bedimo R, Abacavir use and risk of AIM and cerebrovascular disease in the HAART era. 5th IAS Conference Abstract
MOAB202.

Association
Cardiovascular Detected With
Study (N) Design Events Abacavir?
D:A:D[Worm Observational Prospective, Yes*
2010] (33,347) predefined
FHDH[Lang 2010] Case-control Prospective, No
(1173) MI retrospectively
validated
SMART[SMART/D: Observational Prospective, Yes*
A:D 2008] analysis of RCT predefined
(2752)
STEAL[Martin RCT Prospective Yes†
2009]
(357)
GSK[Cutrell 2008] 54 RCTs Retrospective No†
(14,174) database search
ALLRT ACTG 5 RCTs Retrospective by 2 No†
5001[Benson independent
2009] reviewers
(3205)
Veterans Observational Retrospective No*
Administration[Be Database search
dimo 2009]
(19,424)
HOPS[Lichtenstein Observational Prospective, No
2010] predefined
(2005)

Abacavir y riesgo CV

FDA Meta-analysis of Risk of Myocardial Infarction
in Abacavir Trials
• Conflicting evidence from previous datasets regarding possible association of ABC use
with increase in MI risk
• Current analysis: 26 controlled trials in which ABC use was randomized; source
data obtained for analysis. 9874 participants, of whom 5032 received abacavir containing

regimens and 4842 received non–abacavir-containing regimens . No significant
relationship between ABC use and risk of MI
MI Frequency
Mantel-Haenszel Risk
(Events/Subjects)
Difference, % (95% CI)
Abacavir No Abacavir
Academic -0.53 0.31 1.16
Center Trials 6/702 4/863

NIH (ACTG) -0.45 0.03 0.51
12/1985 9/1610
Trials

Manufacturer -0.43 -0.11 0.21
Trials 6/2341 9/2367

-0.26 0.008 0.27
All Trials 24/5028 22/4840

-0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
Ding X, et al. CROI 2011. Abstract 808..

FDA Meta-analysis of Risk of Myocardial
Infarction in Abacavir Trials
• One note of caution is that the study populations were treatment-
naive adults, mostly male (66% to 83%), with a mean age of 36-
42 years

MI Frequency
Mantel-Haenszel Risk
(Events/Subjects)
Difference, % (95% CI)
Abacavir No Abacavir
Academic -0.53 0.31 1.16
Center Trials 6/702 4/863

NIH (ACTG) -0.45 0.03 0.51
12/1985 9/1610
Trials

Manufacturer -0.43 -0.11 0.21
Trials 6/2341 9/2367

-0.26 0.008 0.27
All Trials 24/5028 22/4840

-0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
Ding X, et al. CROI 2011. Abstract 808.

Intervalo QT LARGO

El intervalo QT es un biomarcador de la torcida de punta (TV)
Es mayor en las mujeres y aumenta con la edad
Se prolonga en la enfermedad coronaria, IC , trastornos
electrolíticos y por drogas (antidepresivos, azoles, macrólidos,
quinolonas y antihistamínicos)
La mayoría de los IP han sido relacionados a prolongación de
QT
Roden M. N EngJM; 2004;350: 1013-22

Hepatoxicidad

 10 al 14% de los pacientes que comienzan
con TAAE presentan elevaciones de enzimas
hepáticas

 10% deben interrumpir el tratamiento

Wit et al. J Infect Dis 2002;186:23-31

Toxicidad hepática: el EA más frecuente en la era
del TAAE
4,0
100 personas
Incidencia/

3,0

2,0

1,0

0,0
ia
r

y
ia

is

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A

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an
eu

P
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P
N

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C

ro
Th

Reisler RB, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;34:379–86

Hepatotoxicidad: Mecanismos

Toxicidad directa del fármaco

 Reacción de hipersensibilidad

Esteatosis secundaria a disfunción mitocondrial

Síndrome de reconstitución inmune

Calmy A and Carr A; Lancet Vol 370;12-14.Jul 2007

Hepatotoxicidad por INTR

En 1999 la FDA reporta 107 casos de acidosis láctica
relacionados a INTR, 69% con esteatosis hepática y 22 %
con pancreatitis aguda

> Riesgo
d4T; ddI; ddC

<Riesgo
ABV; AZT; 3TC
tenofovir

Boxwell DI and Styrt BA. Lactic acidosis in patients receiving NRTIs. Abstract 1284 at the 39th ICAAC; 1999

Hepatotoxicidad por INTR

El ddI produce fibrosis hepática en el 2% de los
pacientes (efecto acumulativo del fármaco)

Raros casos de hiperplasia nodular regenerativa

Se lo asocia con esclerosis hepatoportal/hipertensión
Portal no cirrótica

Mallet et al: AIDS 2007; 21:187-92
Faimboim H y col. Hospital Muñiz/Posadas
Koeter T: HIV Drug Therapy, Gasglow 2012. P 49

Hepatotoxicidad por INNTR

 Nevirapina: toxicidad hepática en el contexto
de reacción de hipersensibilidad

 Efavirenz : < incidencia; aumento de enzimas

Gonzalez et al. AIDS 2002; 16:290-291

Hipersensibilidad a la nevirapina: factores de riesgo

• Mujeres con >250 cel/mm3 ; Varones CD4 >400 cel /mm3

• Mayor riesgo de toxicidad hepática severa y muerte cuando
se asocia con rash

 Ocurre en las primeros 6 semanas de TAR
 El daño hepático puede progresar a pesar de la suspensión
del TAR

Viramune® (nevirapine) prescribing information. Boehringer Ingelheim, 2004

Hipersensibilidad a la nevirapina: factores de riesgo

26 casos de reacción a
en 241 pacientes tratados
(Australia: 85% Caucásicos)

Rash Hepatitis • Todas las reacciones se asociaron
(n=21) (n=9) al HLA-DRB1*01 (P=0.014)
12 2 1 • Fuerte asociación entre DRB1*01 y
2  % CD4 y reacción a NVP
5 4 (p=0.00006)
• El rash solo, no se asocia con HLA-
0
DRB1*01 o % CD4
Fever
(n=11)

Otros estudios muestran asociación con el HLA-Cw8
Martin A, et al AIDS. 2005 Jan 3;19(1):97-9. Hiroyuki et al AIDS. 2007 Jan 11;21(2):264-265.

Hepatotoxicidad por IP

 Hasta un 50 % de los pacientes pueden desarrollar
aumento de enzimas hepáticas

 Ritonavir a dosis plena es el de mayor toxicidad

 Ritonavir potenciando otros IP no aumenta la
hepatotoxicidad (< 200 mg)

Kontorinis et al.AIDS Rev 2003;5:36-43
Sulkowski et al. Clin. Inf. Dis 2004;38:S135-142

Hepatotoxicidad por IP: atazanavir

 Ictericia por aumento de bilirrubina indirecta
 No se asocia a toxicidad (raramente con
aumento de transaminasas grado 3/4)
 Reversible con la suspensión
 Aumenta con el ayuno

Mc Donald C. et al; AIDS Patient Care STDS. 2012 May;26(5):259-64. Epub 2012 Mar 9.
Lopardo G et al AIDS Res Hum Retroviruses. 2012 Oct 31
Ferraris L; J Antimicrob Chemother. 2012 Sep;67(9):2236-42. Epub 2012 Jun 2

Raltegravir

 Metabolización hepática:
por glucuronización

 Baja toxicidad


Raltegravir (P04): Seguridad

 Raltegravir y efavirenz (con TFV/3TC) similar EA

 Grado 3 / 4 de anormalidades de laboratorio poco
comunes

 Una discontinuación por aumento de AST/ALT

Treatment-experienced patients: Hepatobiliary
events over 96 weeks for maraviroc BID vs placebo

Maraviroc BID +
Placebo + OBT
Hepatobiliary event OBT
N=209
N=426

Total exposure, patient-years 550.6 159.8

Patients with grade 3/4 hepatobiliary
13 (3.1) 5 (2.4)
AEs, n (%)

Patients with treatment-related grade
2 (0.5) 1 (0.5)
3/4 hepatobiliary AEs, n (%)

Patients with hepatobiliary SAEs,
7 (1.6) 0
n (%)

Patients discontinuing due to any
2 (0.5) 1 (0.5)
hepatobiliary AEs, n (%)

Observed hepatobiliary events with maraviroc treatment
were comparable to placebo
Ayoub A, et al. AIDS. 2010;24:2743-2755.

TAR: otros efectos adversos

1. Necrosis avascular
2. Disminución de la líbido /
disfunción eréctil
3. Alopecia
4. Granuloma piógeno en uñas
5. Ginecomastia
6. Hiperpigmentación
7. Hipertensión arterial

Interacciones medicamentosas
en el Tratamiento Antiretroviral

Interacciones medicamentosas en el TAR

Las drogas antirretrovirales,
fundamentalmente los IP y los INNTR
tienen interacciones significativas entre sí
y con otras drogas.

Es necesario estar alerta ante posibles
contraindicaciones o ajustes de dosis


Entre los antirretrovirales

Con otros medicamentos

Con medicinas alternativas

Con drogas ilícitas


Farmacodinámicas (efectos clínicos antagónicos, aditivos o
sinérgicos de las drogas entre sí)

Farmacocinéticas : absorción; distribución; metabolismo y
eliminación (una droga altera la concentración otra)

Interacciones farmacocinéticas

 Cambios en la absorción
 Desplazamiento a
ligaduras a las proteínas
plasmáticas
 Inhibición/inducción CYP
P450
 Disminución eliminación
renal
 Inhibición p-glicoproteína

N Eng J MVol 344; 2001

Interacciones farmacocinéticas con la CYP

Inducción: produce
disminución del fármaco en
el lugar de acción (proceso
lento)

Inhibición: aumento rápido
del fármaco

Los IP y los INNTR pueden ser inductores e inhibidores de las diferentes enzimas de la CYP
N Engl J Med Vol 344; 2001

Interacciones farmacocinéticas (CYP)

3A4 y 2D6 son
responsable de la
mayoría de las
interacciones en el
paciente con VIH


Otras interacciones farmacocinéticas

 Glucuronización

 Inducción/inhibición de la glicoproteína P


Metabolismo principal de los antirretrovirales

INTR: glucuronización hepática/ excreción renal

INNTR: inducción/inhibición CYP/excreción renal y heces

I P: inducción/inhibición CYP/excreción renal y heces

II: glucuronización/eliminación renal y heces

I R5: sustrato de la CYP 3A4 (no inhibe ni induce)
/eliminación digestiva

T20: vías catabólicas de proteínas y aminoácidos

DHHS guidelines y EAC 2012

En resumen:

Los IP y los INNTR son metabolizados por el sistema CYP
450

Todos los IP son sustratos y su metabolismo puede ser
afectado por otros inductores o inhibidores

Algunos IP son inductores o inhibidores del CYP,
de la glicoproteína o de otros transportadores

Los INNTR son sustratos del CYP y también pueden
inducir (NVP) o tener acción mixta (EFV). ETV es sustrato
de 3A4, 2C9, y 2C19 e inhibidor de 2C9 y 2C19

DHHS guidelines y EAC 2012


Entre los antirretrovirales

Con otros medicamentos:
Drogas de uso general

Con medicinas alternativas

Con drogas ilícitas

Medicamentos Inductores del Citocromo p450

Anticonvulsivantes:
carbamacepina; oxcarbacepina; fenitoina;
fenobarbital
TBC: rifampicina; rifabutina
Corticoides: dexametasona; prednisona
Lanzoprazol; omeprazol
Hierba de San Juan

Goodman & Gilman 11 E ; www.hiv-druginteractions.org

Medicamentos Inhibidores del Citocromo p450

Macrólidos: eritromicina; claritromicina
Azoles: ketoconazol; traconazol; fluconazol
Cimetidina
Ciprofloxacina
Fluoxetina
Amiodarona


Medicamentos Metabolizados Total o Parcialmente por el CYP p450

Inhibidores canales de calcio:
Amlodipina; nifedipina; nimodipina
ATB: clindamicina; eritromicina; dapsona
Ergotamina
Terfenadina
Dextrometorfan
Corticoides
Tamoxifeno
Progesterona
Etilestradiol
Carbamacepina
Warfarina

Medicamentos sustratos de 3A4 y 2D6 Isoenzimas

3A4 sustratos 2D6 sustratos
 Benzodiazepinas  Beta bloqueantes
 Macrólidos  Antidepresivos
 Quinidina tricíclicos
 Cisapride  Risperidona
 Sildenafil  Haloperidol
 Metadone
 Verapamil


Interacción con antirretrovirales
Contraindicados (con IP/ NN/IR5) Modificación de dosis
 Amiodarona
 Flecainida  Rifampicina
 Astemizol  Claritromicina
 Terfenadina  Azoles
 Cisapride  Desipramina
 Lovastatina, simvastatina  Sildenafil
 Fenitoína, carbamacepina  Vardenafil
 Fenobarbital  Tadalafil
 Midazolan  Teofilina
 Triazolam  Atorvastatina
 Derivados del ergot  Rosuvastatina
 Propoxifeno
 Salmeterol
• Hierba de San Juan
Adaptado de Guias DHHS 2012; www.hiv-druginteractions.org

Información sobre interacciones

 Liverpool Pharmacology Group
www.hiv-druginteractions.org

 Medscape Drug Interaction Calculator
www.medscape.com

 Otros:
www.fda.gob; www.hivensite.org

Objetivos del Tratamiento

1 Disminuir la Carga Viral
2 Restauración y/o preservación del
Sistema Inmunológico
3 Reducir la morbilidad/mortalidad
relacionada al HIV
4 Mejorar la calidad de vida

TAR

SIDA
Etapa
Inf. Asintomática
Aguda

3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años

Carga Viral CD4

TAR

Etapa
Inf. Asintomática
Aguda

3-6 Sem Años

Carga Viral CD4

Efectos del TAAE: Incidencia de Sida y muerte 1994-2000

35 100
muerte
30 Sida
Incidence (per 100 PYFU)

% en TAAE 80
25

20 60

15 40
10
20
5

0 0
9/94- 3/95- 9/95- 3/96- 9/96- 3/97- 9/97- 3/98- 9/98- 3/99- >9/99
3/95 9/95 3/96 9/96 3/97 9/97 3/98 9/98 3/99 9/99

EuroSIDA, November 2000.

¿En que “nos guían las guías”?

 Evaluación de base del paciente
 Pruebas de laboratorio requeridas
 Cuando iniciar el tratamiento
 Cuando y como cambiar el tratamiento
 Drogas disponibles y sus efectos adversos
 Adherencia al TAR
 Situaciones especiales en el tratamiento (embarazo;
adicciones; coinfecciones; comorbilidades; etc.)
 El tratamiento como prevención

¿En qué se basan “para guiarnos”?
Evidencias científicas disponibles

 Fortaleza de la recomendación:

A: Fuerte
B: Moderada
C: Opcional

 Calidad de la evidencia:

I: ≥1 estudio controlado randomizado
II: ≥1 Estudios no randomizados pero bien diseñados o estudios
de grandes cohorte con largo seguimiento
III: Opinión de expertos

¿Cuantas guías existen?

 La mayoría de los países tienen sus guías
 Las sociedades científicas
 La OMS

¿Que guías analizaremos?

 DHHS USA ( Department of Health and Human
Services; modificada en marzo de 2012)

 IAS USA (2010/2011)

 EACS (octubre de 2011)

 MBS de la Argentina (2012)

Objetivos del TAR

 Reducir la morbilidad y prolongar la duración y la
calidad de vida

 Restaurar y/o preservar la inmunidad

 Supresión máxima y durable de la actividad viral

 Prevenir la transmisión del VIH

March 2012 www.aidsetc.org

Instrumentos para obtener los objetivos

 Selección del esquema antirretroviral
 Maximizar la adherencia
 Test de resistencia previo al comienzo
del TAR


Potenciales beneficios para la terapia
temprana

 Los pacientes no tratados pueden desarrollar eventos
definitorios de Sida y eventos no Sida

 Se pueden prevenir daños a órganos relacionado al
VIH; diferir el TAR no da la seguridad de la reparación
posterior

 Aumentan las evidencias de daño directo del VIH a
distintos órganos y de daños indirectos asociados a
inflamación

 Los daños a órganos pueden ocurrir en todos los
estadíos de la infección

temprana

 La potencial disminución del riesgo de algunas
complicaciones incluyen:
– Nefropatía asociada al VIH
– Progresión hepática por hepatitis B o C Cardiovascular
disease
– Neoplasias definitorias de Sida o no definitorias
– Declinación neurocognitiva
– Debilitamiento de la inmunidad relacionado a la edad
– Inflamación y activación persistente de las células T


temprana

 Prevención de la transmisión sexual

 Prevención de la transmisión vertical


Potenciales limitaciones de la terapia
temprana

 Toxicidades de las drogas antirretrovirales
 Resistencia
 Difucultades para adherir un tratamiento a
largo plazo
 Costo


¿Cuándo comenza el TAR?

 El Nº exacto de CD4 no se conoce pero las
evidencias se inclinan hacia valores altos

 Las actuales recomendaciones sugieren
“ART for all”

 La fuerza de la recomendación varía según el
número basal de CD4 (más fuerte cuanto más
bajos)


Recomendaciones para iniciar TAR:
categorías clínicas y CD4
Recomendación según CD4 :
 CD4 count <350 cels/µL (AI)
 CD4 count 350-500 cels/µL (AII)
 CD4 count >500 cels/µL (BIII)

Recomendación donde no se requiere CD4
 Embarazo (AI)
 Historia de evento definidor de Sida (AI)
 Nefropatía asociado al VIH (AII)
 Coinfección con HBV y HCV (AII)
 Edad >50 años (BIII)
 Pacientes con riesgo de transmitir el VIH a su
pareja (A1, heterosexuales; AIII, otros)


Niveles de evidencia que muestran
potenciales beneficios de terapia temprana

 CD4 350 cels/µL o historia de eventos
definidores de Sida :
Ensayos randomizados con grupo control
demuestran disminución de la morbimortalidad

 CD4 entre 350-500 cels/µL:
Ensayos randomizados, no randomizados y
estudios de cohorte muestran beneficios en la
mortalidad y tal vez en la mortalidad del TAR


Niveles de evidencia que muestran
potenciales beneficios de terapia temprana

 CD4 >500 cels/µL
 Los estudios de cohortes no son consistenres
para desmostrar beneficios en la sobrevida

 Otras consideraciones como el potencial
beneficio en la disminución de los eventos no
Sida o disminución en la transmisión avalarían
la recomendación de TAR


Recomendaciones para iniciar TAR : Prevención

“La efectividad del TAR para prevenir la
transmisión ha sido demostrada en parejas
heterosexuales serodiscordantes”

El TAR debe ser ofrecido a los pacientes
con alto riesgo de transmitir la infección a
sus parejas(AI, heterosexuales; AIII, otros)


Considerar iniciar el TAR mas rápido en:

 Embarazo
 Eventos definidores de Sida
 Infección aguda oportunista
 CD4 bajos (< de 200 cel)
 Rápida declinación de CD4
 Altas CV (por ej. >100,000 copies/mL)
 Nefropatía asociada al VIH
 HBV coinfección


Considerar diferir el TAR en:

 Factores clínicos o personales mientras no
hubiera riesgo inmediato
 En caso de barreras para mantener nua
buena adherencia
 Comorbilidades que compliquen el
comienzo del TAR
 “Elite controles” y progresores lentos


Guias 2012 IAS-USA : cuando comenzar

Infección asintomática Recomendación
• CD4+ < 500 cels/mm³ • Recomendar TAR
• CD4+ > 500 cels/mm³ • Recomendar TAR
Condiciones clínicas que favorecen la iniciación de la terapia
independientemente del número de CD4
• Infección clínica sintomática
• Infección oportunista aguda
• Embarazadas
• Mayores de 60 años
• HIV-1 ARN > 100,000 copias/mL
• Declinación rápida de CD4 (más de 100 por año)
• Coinfección activa por HCV o HBV
• Enfermedad CV o alto riesgo de presentarla
• Infección primaria sintomática
• Nefropatía relacionada al VIH
• Parejas serodiscordante
*Unless patient is elite controller or has stable CD4+ cell count and low HIV-1 RNA in absence of antiretroviral therapy.

EACS Guidelines 2011 R = Recommended C = Consider D = Defer

Kevin M. et al N Engl J Med; march 7; 2013; 368:886-889

Comienzo de TAR (MBS 2012)
Síntomas CD4 Indicación TAR

Síntomas Cualquier valor Tratamiento antirretroviral
(cualquier síntoma Si existen enfermedades
correspondiente a las marcadoras comenzar lo antes
categorías B o C de la posible, evaluando la
clasificación del CDC, o a posibilidad de interacciones
enfermedades marcadoras u medicamentosas y riesgo de
oportunistas no listadas en síndrome de reconstitución
dicha clasificación); o a inmune
estadíos 3 y 4 de la OMS

Asintomático < 200 CD4 Se recomienda
comenzar sin retraso

Asintomático 200-500 CD4 Se recomienda
comenzar

Comienzo de TAR (MBS 2012)

Síntomas CD4 Indicación TAR

Diferir

Considerar el inicio de tratamiento en las
siguientes situaciones:

 Mujer embarazada
Asintomático Mayor de 500  CVP> 100.000 c/ml (2 consecutivas);
Descenso ≥ 100 cél/mm3 en 1 año;
 Edad mayor 50 años; Coinfección con
virus HBV o HCV
 Neoplasias no marcadoras.

Se evaluarán según situación individual:
enfermedad cardiovascular, renal o
hepática y parejas serodiscordantes

Estudio START

Pacientes vih positivos con CD4 >500 cel

TAR temprano TAR diferido
n: 2300 n:2300

Punto final: eventos sida/no-sida/muerte (requiere 213)
Enrolados al momento alrededor de 3000 pacientes

Regimen inicial: DHHS Categorías

* Preferido
Con demostración de eficacia en ensayos clínicos y perfil
de toxicidad y tolerancia faborable
* Alternativo
Efectivo pero con potenciales desventajas
Puede ser preferido en situaciones individuales
* Aceptable
Con menor eficacia; o mayores toxicidades
* Podría ser aceptable pero debe usarse con cuidado


Tratamiento inicial: elección de regímenes

 3 Principales categorías:
– 1 INNTR + 2 INTR
– 1 IP + 2 INTR
– 1 II + 2INTR

 Combinación de INNTR; IP; o II con 2 INTR
puede ser preferido para algunos pacientes.
 Pocos puntos finales para orientar las
decisiones.
 Individualizar el régimen a elegir


Tratamiento inicial: elección de los INTR

Preferido:  Una dosis diaria
 Eficacia con CV elevadas
TDF/FTC  Activo contra hepatitis B
 Precaución por toxicidad renal y ósea
Alternativa:  Una dosis diaria
 Riesgo de hipersensibilidad si es B5701 positivo
ABC/3TC  Precaución en pacientes con riesgo CV por
posibles efectos adversos
 Inferior eficacia en pacientes con CV> a 100000

Aceptable:  Dos dosis diarias
 Preferida combinación el mujeres embarazadas
ZDV/3TC  Mayor toxicidad que con TDF/FTC or ABC/3TC


Tratamiento inicial : Preferido

Basado en INNTR •EFV/TDF/FTC1,2
Basado en IP •ATV/r + TDF/FTC²
•DRV/r (QD) + TDF/FTC²
Basado en II •RAL + TDF/FTC²
Embarazadas •LPV/r (BID) + ZDV/3TC²

1. EFV should not be used during the first trimester of pregnancy or in
women trying to conceive or not using effective and consistent
contraception.
2. 3TC can be used in place of FTC and vice versa. TDF should be used with
caution in patients with renal insufficiency.


Ventajas y desventajas de los INNTR

Ventajas Desventajas
 Larga vida media  Baja barrera genética
 Menor toxicidad  Resistencia cruzada
metabólica que los IP Rash; hepatotoxicidad
 Preserva IP para el  Potential interacciones
futuro (CYP450)

Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

Ventajas y desventajas de los IP

Ventajas Desventajas
 Alta barrera genética  Complicaciones
 Cuando hay falla metabólicas
virológica, rara  Intolerancia digestiva
resistencia a los IP  Mayor posibilidad de
 Preserva a los INNTR interacciones
medicamentosas

Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

ACTG 5142: LPV/RTV vs EFV vs
LPV/RTV + EFV
Stratified for VL ≤ or > 100,000, Week 96
hepatitis coinfection, and selection of NRTI

LPV/RTV SGC 400/100 mg twice daily
+ 2 NRTIs*
(n = 253)
Antiretroviral-naive EFV 600 mg once daily
patients*; + 2 NRTIs*
VL > 2000 copies/mL; (n = 250)
any CD4+ cell count
LPV/RTV SGC 533/133 mg twice daily +
(N = 753) EFV 600 mg once daily
(n = 250)

*Lamivudine plus either ZDV, d4T XR, or TDF, selected by investigator before randomization.

• Primary endpoints
– Time to virologic failure
– Regimen completion: virologic failure or toxicity-related discontinuation of any regimen component
Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.

ACTG 5142: Comportamiento virológico
en la semana 96 (ITT)
P = .041
P = .003
100 93 92
86 89
83 LPV/RTV + 2 NRTIs
76 77
80 73 EFV + 2 NRTIs
67
Patientes (%)

60 61 LPV/RTV + EFV
60 54

40

20

0
No VF No Regimen VL < 200 VL < 50
Completion

EFV + 2 NRTIs superior to LPV/r + 2 NRTIs in co-primary endpoint of time to
virologic failure (P = .006)
• EFV + 2 NRTIs not significantly different to LPV/r + 2 NRTIs in co-primary
endpoint of time to regimen completion (P = .02)


ACTG 5142: Cambios en CD4+ en la
semana 96
P = .96

P = .01 P = .01
300 285
268
Median CD4+ Change,

250 24
1
200
cells/mm3

150

100

50

0
LPV/RTV + 2 NRTI EFV + 2 NRTIs LPV/RTV + EFV


ACTG 5142: Resistencia y falla

LPV/RTV + 2
EFV + 2 NRTIs LPV/EFV
NRTIs
(n =250) (n = 250)
(n = 253)
Observed VF,* n 94 60 73
Genotypic assays, n 52 33 39
NRTI mutations, n (%) 8 (15) 11 (33) 4 (10)
• M184I/V, n 7 8 1
• K65R, n 0 3 0
NNRTI mutations, n 2 (4) 16 (48) 27 (69)
• K103N, n 0 9 21
Major PI mutations,† n 0 0 2
Mutations in 2 classes, n 2 10 2
*Defined as early, lack of suppression by 1 log10 or rebound before Week 32, or late: failure to suppress to < 200
copies/mL or rebound after Week 32.
†30N, 32I, 33F, 46I, 47A/V, 48V, 50L/V, 82A/F/L/S/T, 84V, 90M.

Con que comenzar el TAR (MBS 2012)
Elegir una droga de
la columna A y una Consideraciones
combinación de dos A B
nucleós(t)idos de la
columna B
EFV: NO se recomienda en mujeres embarazadas
(1er trimestre) o que no utilicen consistentemente
métodos de contracepción confiables
EFV AZT/3TC NVP: Usar con extrema precaución en mujeres
Recomendados con CD4>250/mm3, en hombres con
NVP ABV/3TC CD4>400/mm3 y sólo si los beneficios superan a
los riesgos.
ABC: Debe utilizarse con precaución en pacientes
con cargas virales >100000 copias/mL y en
pacientes con alto riesgo cardiovascular d
TDF y TDF/FTC: Tienen evidencia AI pero por
costo-efectividad se recomienda utilizar cuando no
sea posible utilizar las combinaciones de
nucleósidos recomendadas por esta guía, y en
Alternativos ATV/r TDF /3TC pacientes con infección crónica por HBV.
FAPV/r TDF/FTC ddI: Utilizar sólo cuando no se puedan utilizar
otros núcleos(t)idos
LPV/r ddI/3TC
Atazanavir: No utilizar en pacientes que
SQV/r requieran más de 20 mg/día de omeprazol o
equivalentes.
Saquinavir: Se asoció con prologación de
intervalos PR y QT en voluntarios sanos.

Agentes recomendados para el tratamiento
inicial

EFV ATV/RTV

TDF/FTC +

DRV/RTV RAL

DHHS Guidelines . October 2011; Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

Tratamiento en la infección primaria

SPARTAC Trial: Tratamiento cortos VS No
tratamiento en la infección primaria
• 372 patients identified within
6 months of infection randomized • Effect of ART48 on time to
to 12 (ART12) or 48 (ART48) wks primary endpoint increased when
of therapy, which was then ART started within 12 wks of
stopped, vs to no immediate ART seroconversion (HR: 0.48;
P = .003)
• HIV-1 RNA setpoint 0.44 log10
ART48 vs SOC HR: 0.63
copies/mL lower in ART48 arm vs
Probability of Not Reaching

(95% CI: 0.45-0.90; P = .01)
1.00 SOC 36 wks after ART interruption
Primary Endpoint

ART12 ART48 • CD4+ cell count higher over
0.75
SOC
longer-term follow-up with ART48
0.50 vs SOC
ART12 vs SOC HR: 0.93
0.25 (95% CI: 0.67-1.29; ART 48 vs ART12 HR: 0.68
P = .67) (95% CI: 0.48-0.96;
P = .03)
0
0 1 2 3 4
Yrs
Fidler S, et al. IAS 2011. Abstract WELBX06.

Estudio Spartac
 El tratamiento durante 48 semanas se asocia con un
atraso en el descenso de CD4 o la necesidad de comenzar
TAR. El efecto era mayor cuando el TAR durante 48
semanas se comenzada mas cerca de la transmisión
(p=0.09).
 En la comparación con los pacientes que no reciben
tratamiento, el TAR durante 48 semanas se asocia a una
reducción significativa y mantenida durante 60 semanas
de la CVP (0.44 log) desde la suspensión del TAR y con
aumento de CD4+ significativamente mayor.
 La interrupción del TAR en la primoinfeccion no se asocia
a efectos dañinos; aparición de resistencias o aumento de
CD4 después de comenzar TAR indefinida.
 El tratamiento durante 12 semanas en la infeccion
reciente no aporta ningun beneficio.

Tratamiento en infección temprana
disminuye el reservorio viral
 Se investigaron los niveles de carga viral de los reservorios de la infección
en una cohorte que comenzó el tratamiento de la infección de forma
temprana y quienes se mantuvieron en terapia antiretroviral por mas de 10
años.

 10 pacientes que iniciaron el TAR en una fase de cronicidad
 8 pacientes en fase temprana (dentro de los 90 días de la infección
 37 elite controles.

 Los niveles de DNA Viral total e integrado fueron significativamente mas
bajos en los elite controles y en los pacientes tratados de forma aguda
comparados con los pacientes que fueron tratados en las etapas crónicas.

 Los niveles extra-cromosómicos del HIV-1 fueron más bajos en los sujetos
tratados de forma temprana lo cual se traduce en menor replicación viral en
los reservorios naturales del virus.
Buzon M. “Treatment of early HIV infection reduces viral reservoir to levels found in elite
controllers”CROI 2012

Comienzo del TAR en complicaciones
oportunistas

ACTG A5164: TAR Immediato vs Diferido en
pacientes con IO agudas

Estratificado por CD4+ < o
50 cels/mm3, PCP, IB, u otra IO

Terapia antirretroviral inmediata
Pacientes Inicio a las 48 horas de la aleatorización y a
infectados con VIH 48
recibiendo los 14 días de inicio del tratamiento para IO semanas
tratamiento para (n = 141)
IO/IB presumida o
confirmada* Terapia antirretroviral diferida
Inicio entre la semana 4 y 32 48
(N = 282) (n = 141) semanas

 Desenlace primario con tres categorías
– Progreso a SIDA o muerte
– Carga viral VIH-1 ARN< 50 copias/mL; no progresión
– Carga viiral VIH-1 ARN ≥ 50 copias/mL; no progresión

*Pacientes con TB excluidos. Solo IOs con terapia antimicrobiana efectiva aceptados: PCP, IBs,
enfermedad criptococcica, MAC, toxoplasmosis
Zolopa AR, et al. PLoS One. 2009;4:e5575.

ACTG A5164: Desenlaces exitosos con inicio
inmediato de TAR durante IO aguda
• 92% naïve al tratamiento
– Media de base de CD4+ 29

SIDA o muerte a la semana
100

Pacientes progresando a
cels/mm3; VIH-1 ARN 5.07
log10 copias/mL 80
• Duración promedio desde el inicio

48 (%)
de tratamiento de IO al inicio de 60
TARAE P=0.35
40
– Grupo inmediato: 12 días 24.1
– Grupo diferido: 45 días 20 14.2
• Seguridad e incidencia de SIRI
0
similar entre grupos
Inmediato Diferido
• Desenlaces primarios similar entre
grupos a la semana 48  Sin embargo, desenlace secundario
de progresión a SIDA/muerte
mejoró con la terapia antiretroviral
inmediata
Zolopa AR, et al. PLoS One. 2009;4:e5575.

Estudios previos en TBC

• SAPiT: Alta incidencia de muerte en pacientes que
difirieron el TAR hasta el final del tratamiento de
la TBC comparado con los que lo hicieron durante
el curso del tratamiento.

• Hubo una disminución de la mortalidad de un
56% en los que comenzaron en forma temprana.

1. Abdool Karim SS, et al. N Engl J Med. 2010;362:697-706.

CAMELIA: Iniciación de TAR a las dos semanas VS
la 8 semana en HIV/TBC
Survival Probability, Early vs Late Therapy
Probability of Survival

1.00
Early arm Factors Independently Associated With Mortality
0.90 Late arm

0.80 Factor Multivariate P
Adjusted HR (95%
0.70 CI)
Log rank P = .0042 Late therapy 1.52 (1.12-2.05) .007
0.60
0 50 100 150 200 250 BMI ≤ 16 1.68 (1.07-2.63) .01
Wks From TB Treatment Initiation
Karnofsky
4.96 (2.42-10.16) < .001`
score ≤ 40
Survival Probability, % (95% CI)
Wk P Pulmonary + < .001
Early Arm Late Arm extrapulmona 2.26 (1.62-3.16)
86.1 80.7 ry TB
50 .07
(81.8-89.4) (76.0-84.6)
82.6 73.0
NTM 2.84 (1.13-7.13) < .001
100 .006
(78.0-86.4) (67.7-77.6) MDR-TB 8.02 (4.00-16.07) < .001
82.0 70.2
150 .002 • Significantly higher incidence of IRIS with early vs late
(77.2-85.9) (64.5-75.2)
HAART
– 4.03 vs 1.44 per 100 person-mos, respectively (P
< .0001)
Blanc FX, et al. AIDS 2010. Abstract THLBB206. Graphic used with permission..

SAPiT: Early vs Late ART Initiation During
Integrated TB/ART Therapy

642 sputum acid-fast bacilli smear-positive patients with
HIV infection and CD4+ cell counts < 500 cells/mm

• Early integrated: ART started within 4 wks of starting TB Rx

• Late integrated: ART started within 4 wks of completing TB Rx
intensive phase (8 to 12 wks)

• 68% lower AIDS/death rate with early integrated Rx in patients with
CD4+ counts < 50 cells/mm3

Abdool Karim S, et al. CROI 2011. Abstract 39LB.

SAPiT: Early vs Late ART Initiation During
Integrated TB/ART Therapy
AIDS/Death in Patients With CD4+ < 50 cells/mm3 AIDS/Death in Patients With CD4+ ≥ 50 cells/mm3
1.0 Late integrated therapy
Early integrated therapy
Survival Probability

0.9
Early integrated therapy
0.8
Late integrated therapy
0.7
Intensive Continuation Post-TB treatment Intensive Continuation Post-TB treatment
0.6 phase phase of TB phase phase of TB
of TB Rx
IRR: 0.32 (95% CI: 0.07-1.13; of TB Rx IRR: 1.51 (95% CI: 0.61-3.95;
Rx P = .06) Rx P = .34)
0.5
0 6 12 18 0 6 12 18
10/137 14/121
Mos of Follow-up 0/37
2/33 4/31 4/29 0/177 8/149 7/129 9/121
Early events/# at risk 0/35
7/27 9/24 10/21 0/180 4/48
Late events/# at risk

IRIS (per 100 Person-
Early Integrated Rx Late Integrated Rx IRR (95% CI) P Value
Yrs)
CD4+ < 50 cells/mm3 46.8 (n = 37) 9.9 (n = 35) 4.7 (1.5-19.6) .01
CD4+ ≥ 50 cells/mm3 15.8 (n = 177) 7.2 (n = 180) 2.2 ( 1.1-4.5) .02

Abdool Karim S, et al. CROI 2011. Abstract 39LB.

STRIDE Study (ACTG 5221): Immediate vs
Early ART Initiation in TB Patients
Stratified by CD4+ cell count Wk 48
< or ≥ 50 cells/mm3

Immediate ART*
HIV-infected patients,
Begun within 2 wks after TB therapy† initiation
confirmed/suspected TB,
(n = 405)
CD4+ count
< 250 cells/mm3
Early ART*
Begun 8-12 wks after TB therapy† initiation
(N = 806)
(n = 401)
*ART comprised EFV, FTC, and TDF. †TB therapy comprised standard rifampicin-based regimen.

Outcome, % Immediate Early 95% CI for P Value
(n = 405) (n = 401) Difference
Deaths or new AIDS-defining events by Wk 48
• Overall population 12.9 16.1 -1.8 to 8.1 .45
• CD4+ cell count < 50 cells/mm3 15.5 26.6 1.5 to 20.5 .02
• CD4+ cell count ≥ 50 cells/mm3 11.5 10.3 -6.7 to 4.3 .67
TB IRIS 11 5 .002
Havlir D, et al. CROI 2011. Abstract 38.

TAR y transmisión vertical
De la monoterapia al
TAAE

AZT
100

Inhibidores de la
Results of ACTG 076 80
proteasa
30

Casos nuevos anuales
60
Transmission Rate (%)

This represents a 66% reduction in
risk for transmission (P = <0.001)
20
22.6%
% 40
Efficacy was observed in all
subgroups
10 20

7.6%
0
Placebo ZDV Group

AETC NRC – 11/2003

Sperling RS, Shapiro DE, Coombs RW, Todd JA, Herman SA, McSherry GD, et al. NEJ Med 1996; 335:1621-9.

Watts DH. Management of human immunodeficiency virus infection in pregnancy. N Engl J Med 2002; 346(24):1879‐189

Tratamiento para embarazadas*

Para reducir el riesgo de transmisión:
• Recomendación de TAR para todas las
embarazadas
• Suprimir el VIH (< 50 copias de CVP) o
llevarlo por lo menos a < de 1000
copias
* See also the U.S. Public Health Services Task Force Recommendations
for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for
Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission
in the United States.


Tratamiento para embarazadas

 En embarazadas naïve comenzar en
semana 10/12 de la gestación
 En mujeres bajo TAR considerar continuar
el mismo, aunque los efectos de las drogas
en el primer trimestre son inciertos
 Previo al TAR solicitar test de resistencia
genotípico


Drogas de elección

 Embarazadas naïve
AZT/lamivudina/Lopinavir/r (con sensibilidad
demostrada)

 Con tratamiento previo efectivo
Mantener el TAR sustituyendo las drogas
con potencial teratogenicidad o experiencia
limitada

Cura fisiológica en recién nacido

 Madre con test rápido positivo durante el parto (35 semanas de
gestación)
 Diagnóstico del recién nacido a las 30 horas (DNA+ y CV de
20000 copias)
 RNA positivo durante 20 días (descarta falso positivo)
 CV < de 20 copias desde el día 29.
 AZT/3TC/nevirapina (primer semana) AZT/3TC/Lopinavir/r
hasta los 18 meses, cuado abandona la consulta)
 Retorna a los 23 meses con CV indetectable.
 Además en test ultrasensible tenía 2 copias; cocultivo sin
replicación.
 DNA en mononucleares de sangre periférica con 37 y 4 copias
por millón de cél. Pero sin replicación.

Persaud D; CROI 2013

Selección de mutantes durante el tratamiento

Inicio de Tratamiento Cuasiespecie suceptible
Cuasiespecia resistente
Carga Viral

Tiempo

Selección de mutantes durante el tratamiento

Inicio de Tratamiento Cuasiespecie suceptible
Cuasiespecia resistente
Carga Viral

Selección de cuasiespecies resistentes

Supresión incompleta
• Potencia inadecuada
• NIveles de droga
inadecuados
• Adherencia inadecuada
• Resistencia preexistente

Tiempo

Falla al TAR: definiciones

 FallaVirológica : HIV RNA >400 copias/mL
después de las 24 semanas, >50 despues de las
48 o >400 copias/mL después de la supresión
viral
 Falla inmunológica: Falta de mantenimiento o
recuperación de los CD4
 Progresión clínica: EDS después de tres meses
de iniciado el TAR, excluyendo al SRI

Test de resistencia genotípica y fenotipo virtual

Mutaciones para INTR:
39A; 41L; 74V; 184V;
203D; 210W; 211K;
214F; 215Y;386I

Mutaciones para INNTR:
106A135T;189wt/I;227
L

Mutaciones para
Proteasa: 16D; 35D

Tratamiento de pacientes en falla

 En ensayos clínicos se ha demostrado que los
pacientes pueden permanecer suprimidos entre
3 y 7 años

 Asumiendo una buena adherencia los pacientes
podrían estar indefinidamente suprimidos

 En los pacientes con CV no detectable debe :
Evaluarse la adherencia en forma periódica
Simplificarse el régimen tanto como sea posible

 Los pacientes en falla deben ser manejado en forma
agresiva


Falla virológica: conducta

 Verificar historia previa de TAR
 Solicitar test de resistencia
 Evaluar test de resistencia previa

Falla virológica: conducta

 Objetivo: lograr supresión viral (CV < 50 copias)
 Elegir en lo posible tres drogas activas (nunca
menos de dos)
 Analizar opciones futuras

BENCHMRK 1 y 2: VL < 400 c/mL en
W 16 de acuerdo a las drogas usadas

Raltegravir + OBR
n
Placebo + OBR
Overall Efficacy Data 447 79
230 43
Efficacy by Agents in OBR
Enfuvirtide Darunavir
44 98
+ + 23 87

42 90
+ – 24 63

80 90
– + 47 55

191 74
– – 90 29
+ : First use in OBR 0 20 40 60 80 100
– : No use in OBR
Patients (%)
Statistical analysis: virologic failure carried forward.
Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB.
Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB.

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Notas del editor