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Tratamiento antirretroviral 2013

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Tratamiento antirretroviral


              Sergio Lupo
Ciclo de vida del VIH




          I de              I de P
         Fusión
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        INTR
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                    antirretrovirales
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                                                          Fusion          Integrasa         Proteasa            INNTR

Previenen la infección de
las células sanas

Protectores locales de las
células inmunes
Actúan sobre las proteínas
virales
Incluídos en regímenes
que suprimen el VIH
Incluídos en regímenes
que producen mejora
inmunológicas
    Todos los antirretrovirales producen supresión virológica y respuesta
      inmunológica. Algunos previenen la infección de las células sanas.
         US FDA. Drugs used in the treatment of HIV infection. Available at: http://www.fda.gov/oashi/aids/virals.html.
DROGAS ANTIRRETROVIRALES

 INTR      INNTR            IP         IF        II          IR5

AZT     NEVIRAPINA    SAQUINAVIR      T20   RALTEGRAVIR   MARAVIROC
ddI     DELAVIRDINA   RITONAVIR
ddC     EFAVIRENZ     INDINAVIR
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d4T                   AMPRENAVIR
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FTC                   ATAZANAVIR
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                                 Año 2013
Potenciación de IP con Ritonavir
Los IP reforzados toleran más el cumplimiento subóptimo que los
                    INNTR o IP no potenciados

•    El estudio de Cohorte HOMER de 1634 pacientes (1996-2003) con 2 CV <500 c/ml
     seguidos hasta el fracaso virológico (CV >1000 c/ml; seguimiento medio 29 meses)
     –   ART: IP 46%, INNTI 39%, IP reforzado 15%
     –   Cumplimiento calculado y estratificado >95% ó <95% en base a las recetas de
         farmacia llenadas
•    606 pts (37%) presentaron rebote de la viremia
•    Cumplimiento <95% asociado con una incidencia de recaídas muy alta en pacientes
     tratados con los IP e INNTI, pero no con los IP reforzados.


•    Conclusión: Con < 95% de cumplimiento los IP no reforzados y los INNTI están
     asociados con viremia. Esto no ocurre con los IP reforzados.
                                      PI
    Cocientes de riesgo           NNRTI
                              Boosted PI

                                             0        0.5        1        1.5   2   2.5   3

                           Gross R, et al. 13th CROI, Denver 2006, #533

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  • 2. Ciclo de vida del VIH I de I de P Fusión IR5 INTR INNTR I Integrasa
  • 3. Mecanismo de acción de las drogas antirretrovirales I de I de la I de la INTR/ I de CCR5 Fusion Integrasa Proteasa INNTR Previenen la infección de las células sanas Protectores locales de las células inmunes Actúan sobre las proteínas virales Incluídos en regímenes que suprimen el VIH Incluídos en regímenes que producen mejora inmunológicas Todos los antirretrovirales producen supresión virológica y respuesta inmunológica. Algunos previenen la infección de las células sanas. US FDA. Drugs used in the treatment of HIV infection. Available at: http://www.fda.gov/oashi/aids/virals.html.
  • 4. DROGAS ANTIRRETROVIRALES INTR INNTR IP IF II IR5 AZT NEVIRAPINA SAQUINAVIR T20 RALTEGRAVIR MARAVIROC ddI DELAVIRDINA RITONAVIR ddC EFAVIRENZ INDINAVIR 3TC ETRAVIRINA NELFINAVIR d4T AMPRENAVIR ABV LOPINAVIR FTC ATAZANAVIR FOSAMPRENAVIR INTTR TIPRANAVIR TFV DARUNAVIR Año 2013
  • 5. Potenciación de IP con Ritonavir
  • 6. Los IP reforzados toleran más el cumplimiento subóptimo que los INNTR o IP no potenciados • El estudio de Cohorte HOMER de 1634 pacientes (1996-2003) con 2 CV <500 c/ml seguidos hasta el fracaso virológico (CV >1000 c/ml; seguimiento medio 29 meses) – ART: IP 46%, INNTI 39%, IP reforzado 15% – Cumplimiento calculado y estratificado >95% ó <95% en base a las recetas de farmacia llenadas • 606 pts (37%) presentaron rebote de la viremia • Cumplimiento <95% asociado con una incidencia de recaídas muy alta en pacientes tratados con los IP e INNTI, pero no con los IP reforzados. • Conclusión: Con < 95% de cumplimiento los IP no reforzados y los INNTI están asociados con viremia. Esto no ocurre con los IP reforzados. PI Cocientes de riesgo NNRTI Boosted PI 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 Gross R, et al. 13th CROI, Denver 2006, #533
  • 7. DROGAS ANTIRRETROVIRALES INTR INNTR IP IF II IR5 AZT NEVIRAPINA SAQUINAVIR/r T20 RALTEGRAVIR Maraviroc ddI DELAVIRDINA RITONAVIR ELVITEGRAVIR ddC EFAVIRENZ INDINAVIR/r DOLUTEGRAVIR 3TC ETRAVIRINA NELFINAVIR d4T RILPIVIRINA AMPRENAVIR ABV LOPINAVIR/r FTC ATAZANAVIR/r FOSAMP/r INTR TIPRANAVIR/r TFV DARUNAVIR/r Año 2013
  • 8. Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales  Por tiempo de aparición:  En el corto plazo  Moderado/largo plazo  Por severidad:  Leves  Moderados  Severos  Por órganos/sistema que afectan
  • 9. Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales  Toxicidad mitocondrial  Reacciones de hipersensibilidad  Trastornos neuropsiquiátricos  Nefrotoxicidad  Osteoporosis  Nefropatía  Trastornos metabólicos y riesgo CV  Hepatotoxicidad
  • 10. Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales  Toxicidad mitocondrial  Reacciones de hipersensibilidad  Trastornos neuropsiquiátricos  Nefrotoxicidad  Osteoporosis  Trastornos metabólicos y riesgo CV  Hepatotoxicidad
  • 11. Toxicidad mitocondrial  Depresión medular  Miopatía  Polineuritis  Pancreatitis  Nefropatía  Hiperlactacidemia  Acidosis láctica  Esteatosis hepática  Lipoatrofia  Síndrome metabólico
  • 12. Funciones de la mitocondria ATP Glucosa Energía Fosforilación Oxidativa Glucolisis ATP Ant-1 ADP H+ ADP Lactato LDH Piruvato ADNm Ciclo TCA Acetil-CoA ɣ DNA O2 Polimerasa β Oxidación Acidos Grasos Martin JL, Antimicrob Agents Chemother 1994;38:2743-2749. Johnson AA, J Biol Chem 2001;276:40847-57. Lim SE, Copeland WC. J Biol Chem 2001;276: 23616-23.
  • 13. Disfunción de la Mitocondria por INTR Glucosa ATP Disfunción Cadena Respiratoria < Energía Glucolisis Depleción ADNm ATP Ant-1 ADP H+ ADP >Lactato LDH Piruvato ADNm CicloTCA Acetil-CoA ɣ ADN INTR ITR O2 Polimerasa β Oxidación Acidos Grasos Martin JL, Antimicrob Agents Chemother 1994;38:2743-2749. Johnson AA, J Biol Chem 2001;276:40847-57. Lim SE, Copeland WC. J Biol Chem 2001;276: 23616-23.
  • 14. Células tratadas con INTR A: Control B: AZT C: ddI D: ddC Disrupción mitocondrial en C y D Differential Effects of Antiretroviral Nucleoside Analogs on Mitochondrial Function in HepG2 Cells. Antimicrob Agents Chemother. 2000 March; 44(3): 496–503.
  • 15. Hiperlactacidemia y acidosis láctica en pacientes VIH y Sida Incidencia de hiperlactacidemia El 11.8% (16) de los pacientes tratados desarrollaron hiperlactacidemia contra el 5.1% (1) de los pacientes no tratados en el período de seguimiento de un año. (Riesgo Relativo= 0.118/0.051 = 2.29) Los pacientes tratados con terapia antirretroviral tuvieron 2.29 veces más probables de desarrollar hiperlactacidemia que los no tratados en el período de seguimiento de un año. Lupo S; Palazzi J; Alonso H. Hiperlactacidemia y acidosis láctica en pacientes VIH/Sida bajo tratamiento antirretroviral ;. 7º Congreso Argentino de Sida; nov 2005 ; La Plata, Argentina.
  • 16. Hiperlactacidemia y acidosis láctica en pacientes VIH y Sida Acidosis láctica El 1.44% de los pacientes tratados con antirretrovirales que fueron seguidos durante un año desarrolló acidosis láctica (0.0144 de incidencia acumulada) Lupo S y col. 7º Congreso Argentino de Sida; 2005
  • 17. Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales  Toxicidad mitocondrial  Reacciones de hipersensibilidad  Trastornos neuropsiquiátricos  Nefrotoxicidad  osteoporosis  Trastornos metabólicos y riesgo CV  Hepatotoxicidad
  • 18. Reacciones de hipersensibilidad (RHS))  Todos los antirretrovirales pueden producir RHS  Son más frecuentes con INNTR y abacavir  Los cuadros sistémicos graves son infrecuentes
  • 20. Hipersensibilidad al Abacavir El estudio PREDICT-1 incluyó a 1956 pacientes abacavir-naive previo screening para la variación genética HLA-B*5701. 2.7% de los pacientes que no usaron la guía de tratamiento basado en el test desarrollaron hipersensibilidad confirmada inmunológicamente vs ninguno de la rama guiada por el test. El valor predictivo positivo del test fue del 100% El valor predictivo negativo del test fue del 48% S Mallal, E Phillips, G Carosi, and others. PREDICT-1: a novel randomised prospective study to determine the clinical utility of HLA-B*5701 screening to reduce abacavir hypersensitivity in HIV-1 infected subjects (study CNA106030). IAS 2007. Abstract WESS101
  • 21. Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales  Toxicidad mitocondrial  Reacciones de hipersensibilidad  Trastornos neuropsiquiátricos  Nefrotoxicidad  osteoporosis  Trastornos metabólicos y riesgo CV  Hepatotoxicidad
  • 22. Alteraciones neuropsiquiátricas  Producidas por el efavirenz y en mucha menor proporción, la zidovudina (alta concentración en SNC)  Se han descripto casos aislados por nevirapina días de iniciada la DHHS guideline y EAC 2012
  • 23. Alteraciones neuropsiquiátricas por Efavirenz • Los efectos adversos más comunes involucran al sistema nervioso central (52%): vértigo, mareos, cefalea, somnolencia, euforia, alucinaciones, falta de concentración y trastornos en el sueño. • Aunque estos síntomas son muy frecuentes, sólo el 2,6% de los pacientes abandona el tratamiento. • En general comienzan con las primeras dosis y se van atenuando luego de dos semanas. de iniciada la terapia y resuelven entre las dos a cuatro semanas. DHHS guideline y EAC 2012
  • 24. Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales  Toxicidad mitocondrial  Reacciones de hipersensibilidad  Trastornos neuropsiquiátricos  Nefrotoxicidad  osteoporosis  Trastornos metabólicos y riesgo CV  Hepatotoxicidad
  • 25. Nefrotoxicidad  Relacionada fundamentalmente al tenofovir  El indinavir y el atazanavir en menor frecuencia, pueden producir nefrolitiasis por depósito tubular de cristales  El indinavir puede causar nefritis intersticial DHHS guideline y EAC 2012
  • 26. Nefrotoxicidad por Tenofovir  La incidencia es baja, mayor en estudios de cohorte que en ensayos clínicos  Se produce una disfunción tubular y se manifiesta como un Síndrome de Fanconi con disminución del filtrado glomerular  Su incidencia aumenta con IP potenciados y ddI  En general revierte con el retiro del fármaco DHHS guideline y EAC 2012
  • 27. Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales  Toxicidad mitocondrial  Reacciones de hipersensibilidad  Trastornos neuropsiquiátricos  Nefrotoxicidad  Osteoporosis  Trastornos metabólicos y riesgo CV  Hepatotoxicidad
  • 28. Osteoporosis  La osteoporosis es mas frecuentes en pacientes con VIH positivos, especialmente si reciben TAR  Los regímenes basados en tenofovir reducen la densidad mineral ósea en mayor medida que con abacavir o regímenes sin INTR  Pacientes VIH negativos en profilaxis pre exposición con tenfovir/FTC presentaron disminución de la DMO. DHHS guideline y EAC 2012
  • 29. Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales  Toxicidad mitocondrial  Reacciones de hipersensibilidad  Trastornos neuropsiquiátricos  Nefrotoxicidad  osteoporosis  Trastornos metabólicos y riesgo CV  Hepatotoxicidad
  • 30. Síndrome metabólico y TAR  Varios estudios demostraron mayor prevalencia en los pacientes VIH + bajo TAR.  El uso de Lopinavir/r y de d4T fueron variables independientes de riesgo.  El cambio de TAR con drogas con < impacto metabólico es una estrategia a considerar. Wand H, et al. Metabolic syndrome, cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus after initiation of antiretroviral therapy in HIV infection. AIDS. 2007;21:2445-2453. Palacios R, M. Incidence and prevalence of the metabolic syndrome in a cohort of naive HIV-infected patients: prospective analysis at 48 weeks of highly active antiretroviral therapy. Int J STD AIDS. 2007;18:184-187
  • 31. Alteraciones metabólicas  Intolerancia a la glucosa e hiperglicemia  Hipertrigliceridemia  Hipercolesterolemia  Aumento de LDL - Colesterol  Disminución de HDL - Colesterol
  • 32. Distribución de pacientes dislipémicos y no dislipémicos Total de pacientes : 2357 Sin dislipidemia Con dislipidemia 1075 1282 46% 54% n Colesterol 240 mg/dl n Triglicéridos 150 mg/dl n Colesterol 240 mg/dl y Triglicéridos 150 mg/dl Zala C; Cahn P; Lupo S. Rapid study.CNS ;2009
  • 33. Factores de CV al ingreso Tabaquismo Diabetes Total de pacientes : 2357 EAC Familiar Hipertensión Sin riesgo coronario 1004 Con riesgo coronario 1353 43% 57% 57% de pacientes con factores de riesgo coronario Zala C; Cahn P; Lupo S. Rapid study.CNS ;2009
  • 34. EAC
  • 35. Lipodistrofia Lipoatrofia:  cara  miembros  región glútea Lipoacumulación :  abdomen  Jiba de búfalo  mamas  cuello
  • 36. Lipoacumulación • Grasa visceral • Grasa dorso-cervical • Grasa mamaria • Lipomatosis bilateral (Madellung) • Manifestaciones clínicas: – Obesidad abdominal – Aumento del perímetro torácico – Hipertrofia mamaria – Aumento de la grasa lateral del cuello – Acumulación de grasa dorsal del cuello – Lipomas localizados o generalizados Grinspoon S, Carr A. NEJM 2005;352:48-62
  • 37. Lipoatrofia asociada al VIH Repoducido con la autorización de 1New England Journal of Medicine (1998:339;1296). Copyright 1998, Massachusetts Medical Society;
  • 38. Enfermedades CV y antirretrovirales  El uso de IP (indinavir, amprenavir, fosamprenavir, o lopinavir / ritonavir, puede estar asociado con un aumento del riesgo de infarto de miocardio.  Datos de la cohorte D. A. D (2007) y de SMART sugieren que el riesgo de IAM también puede aumentar con el uso de abacavir.  En la French Hospital Database on HIV (FHDH) una mayor tasa de IAM se observó en pacientes que recibían abacavir de <1 año. Lang S, , et al. Impact of individual antiretroviral drugs on the risk of myocardial infarction in human immunodeficiency virus-infected patients: a case-control study nested within the French Hospital Database on HIV ANRS Cohort CO4. Arch Intern Med. 2010;170:1228-1238.
  • 39. Enfermedades CV y VIH  La interpretación de estos datos es complicada por la falta de una asociación entre el uso de abacavir y el IAM y en las personas que reciben abacavir > 1 año, o con el uso acumulativo de abacavir, o cuando los pacientes con antecedentes de consumo de drogas intravenosas o cocaína fueron excluidos del análisis.  Otras cohortes mostraron que la asociación entre la exposición a abacavir y el IAM se reduce al ajustar por la presencia de la enfermedad renal crónica antes de iniciar el tratamiento Lang S, , et al. Impact of individual antiretroviral drugs on the risk of myocardial infarction in human immunodeficiency virus-infected patients: a case-control study nested within the French Hospital Database on HIV ANRS Cohort CO4. Arch Intern Med. 2010;170:1228-1238. Bedimo R, Abacavir use and risk of AIM and cerebrovascular disease in the HAART era. 5th IAS Conference Abstract MOAB202.
  • 40. Association Cardiovascular Detected With Study (N) Design Events Abacavir? D:A:D[Worm Observational Prospective, Yes* 2010] (33,347) predefined FHDH[Lang 2010] Case-control Prospective, No (1173) MI retrospectively validated SMART[SMART/D: Observational Prospective, Yes* A:D 2008] analysis of RCT predefined (2752) STEAL[Martin RCT Prospective Yes† 2009] (357) GSK[Cutrell 2008] 54 RCTs Retrospective No† (14,174) database search ALLRT ACTG 5 RCTs Retrospective by 2 No† 5001[Benson independent 2009] reviewers (3205) Veterans Observational Retrospective No* Administration[Be Database search dimo 2009] (19,424) HOPS[Lichtenstein Observational Prospective, No 2010] predefined (2005) Abacavir y riesgo CV
  • 41. FDA Meta-analysis of Risk of Myocardial Infarction in Abacavir Trials • Conflicting evidence from previous datasets regarding possible association of ABC use with increase in MI risk • Current analysis: 26 controlled trials in which ABC use was randomized; source data obtained for analysis. 9874 participants, of whom 5032 received abacavir containing regimens and 4842 received non–abacavir-containing regimens . No significant relationship between ABC use and risk of MI MI Frequency Mantel-Haenszel Risk (Events/Subjects) Difference, % (95% CI) Abacavir No Abacavir Academic -0.53 0.31 1.16 Center Trials 6/702 4/863 NIH (ACTG) -0.45 0.03 0.51 12/1985 9/1610 Trials Manufacturer -0.43 -0.11 0.21 Trials 6/2341 9/2367 -0.26 0.008 0.27 All Trials 24/5028 22/4840 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Ding X, et al. CROI 2011. Abstract 808..
  • 42. FDA Meta-analysis of Risk of Myocardial Infarction in Abacavir Trials • One note of caution is that the study populations were treatment- naive adults, mostly male (66% to 83%), with a mean age of 36- 42 years MI Frequency Mantel-Haenszel Risk (Events/Subjects) Difference, % (95% CI) Abacavir No Abacavir Academic -0.53 0.31 1.16 Center Trials 6/702 4/863 NIH (ACTG) -0.45 0.03 0.51 12/1985 9/1610 Trials Manufacturer -0.43 -0.11 0.21 Trials 6/2341 9/2367 -0.26 0.008 0.27 All Trials 24/5028 22/4840 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 Ding X, et al. CROI 2011. Abstract 808.
  • 43. Intervalo QT LARGO El intervalo QT es un biomarcador de la torcida de punta (TV) Es mayor en las mujeres y aumenta con la edad Se prolonga en la enfermedad coronaria, IC , trastornos electrolíticos y por drogas (antidepresivos, azoles, macrólidos, quinolonas y antihistamínicos) La mayoría de los IP han sido relacionados a prolongación de QT Roden M. N EngJM; 2004;350: 1013-22
  • 44. Efectos adversos de los fármacos antirretrovirales  Toxicidad mitocondrial  Reacciones de hipersensibilidad  Trastornos neuropsiquiátricos  Nefrotoxicidad  osteoporosis  Trastornos metabólicos y riesgo CV  Hepatotoxicidad
  • 45. Hepatoxicidad  10 al 14% de los pacientes que comienzan con TAAE presentan elevaciones de enzimas hepáticas  10% deben interrumpir el tratamiento Wit et al. J Infect Dis 2002;186:23-31
  • 46. Toxicidad hepática: el EA más frecuente en la era del TAAE 4,0 100 personas Incidencia/ 3,0 2,0 1,0 0,0 ia r y ia is e ic r em nia ve la ne ag m tit en tr cu Li ia pe ne id rh ea op ch as K or to A cr tr ov sy cy an eu P di bo P N H ar m C ro Th Reisler RB, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2003;34:379–86
  • 47. Hepatotoxicidad: Mecanismos Toxicidad directa del fármaco  Reacción de hipersensibilidad Esteatosis secundaria a disfunción mitocondrial Síndrome de reconstitución inmune Calmy A and Carr A; Lancet Vol 370;12-14.Jul 2007
  • 48. Hepatotoxicidad por INTR En 1999 la FDA reporta 107 casos de acidosis láctica relacionados a INTR, 69% con esteatosis hepática y 22 % con pancreatitis aguda > Riesgo d4T; ddI; ddC <Riesgo ABV; AZT; 3TC tenofovir Boxwell DI and Styrt BA. Lactic acidosis in patients receiving NRTIs. Abstract 1284 at the 39th ICAAC; 1999
  • 49. Hepatotoxicidad por INTR El ddI produce fibrosis hepática en el 2% de los pacientes (efecto acumulativo del fármaco) Raros casos de hiperplasia nodular regenerativa Se lo asocia con esclerosis hepatoportal/hipertensión Portal no cirrótica Mallet et al: AIDS 2007; 21:187-92 Faimboim H y col. Hospital Muñiz/Posadas Koeter T: HIV Drug Therapy, Gasglow 2012. P 49
  • 50. Hepatotoxicidad por INNTR  Nevirapina: toxicidad hepática en el contexto de reacción de hipersensibilidad  Efavirenz : < incidencia; aumento de enzimas Gonzalez et al. AIDS 2002; 16:290-291
  • 51. Hipersensibilidad a la nevirapina: factores de riesgo • Mujeres con >250 cel/mm3 ; Varones CD4 >400 cel /mm3 • Mayor riesgo de toxicidad hepática severa y muerte cuando se asocia con rash  Ocurre en las primeros 6 semanas de TAR  El daño hepático puede progresar a pesar de la suspensión del TAR Viramune® (nevirapine) prescribing information. Boehringer Ingelheim, 2004
  • 52. Hipersensibilidad a la nevirapina: factores de riesgo 26 casos de reacción a en 241 pacientes tratados (Australia: 85% Caucásicos) Rash Hepatitis • Todas las reacciones se asociaron (n=21) (n=9) al HLA-DRB1*01 (P=0.014) 12 2 1 • Fuerte asociación entre DRB1*01 y 2  % CD4 y reacción a NVP 5 4 (p=0.00006) • El rash solo, no se asocia con HLA- 0 DRB1*01 o % CD4 Fever (n=11) Otros estudios muestran asociación con el HLA-Cw8 Martin A, et al AIDS. 2005 Jan 3;19(1):97-9. Hiroyuki et al AIDS. 2007 Jan 11;21(2):264-265.
  • 53. Hepatotoxicidad por IP  Hasta un 50 % de los pacientes pueden desarrollar aumento de enzimas hepáticas  Ritonavir a dosis plena es el de mayor toxicidad  Ritonavir potenciando otros IP no aumenta la hepatotoxicidad (< 200 mg) Kontorinis et al.AIDS Rev 2003;5:36-43 Sulkowski et al. Clin. Inf. Dis 2004;38:S135-142
  • 54. Hepatotoxicidad por IP: atazanavir  Ictericia por aumento de bilirrubina indirecta  No se asocia a toxicidad (raramente con aumento de transaminasas grado 3/4)  Reversible con la suspensión  Aumenta con el ayuno Mc Donald C. et al; AIDS Patient Care STDS. 2012 May;26(5):259-64. Epub 2012 Mar 9. Lopardo G et al AIDS Res Hum Retroviruses. 2012 Oct 31 Ferraris L; J Antimicrob Chemother. 2012 Sep;67(9):2236-42. Epub 2012 Jun 2
  • 55. Raltegravir  Metabolización hepática: por glucuronización  Baja toxicidad DHHS guideline y EAC 2012
  • 56. Raltegravir (P04): Seguridad  Raltegravir y efavirenz (con TFV/3TC) similar EA  Grado 3 / 4 de anormalidades de laboratorio poco comunes  Una discontinuación por aumento de AST/ALT
  • 57. Treatment-experienced patients: Hepatobiliary events over 96 weeks for maraviroc BID vs placebo Maraviroc BID + Placebo + OBT Hepatobiliary event OBT N=209 N=426 Total exposure, patient-years 550.6 159.8 Patients with grade 3/4 hepatobiliary 13 (3.1) 5 (2.4) AEs, n (%) Patients with treatment-related grade 2 (0.5) 1 (0.5) 3/4 hepatobiliary AEs, n (%) Patients with hepatobiliary SAEs, 7 (1.6) 0 n (%) Patients discontinuing due to any 2 (0.5) 1 (0.5) hepatobiliary AEs, n (%) Observed hepatobiliary events with maraviroc treatment were comparable to placebo Ayoub A, et al. AIDS. 2010;24:2743-2755.
  • 58. TAR: otros efectos adversos 1. Necrosis avascular 2. Disminución de la líbido / disfunción eréctil 3. Alopecia 4. Granuloma piógeno en uñas 5. Ginecomastia 6. Hiperpigmentación 7. Hipertensión arterial
  • 59. Interacciones medicamentosas en el Tratamiento Antiretroviral
  • 60. Interacciones medicamentosas en el TAR Las drogas antirretrovirales, fundamentalmente los IP y los INNTR tienen interacciones significativas entre sí y con otras drogas. Es necesario estar alerta ante posibles contraindicaciones o ajustes de dosis
  • 61. Interacciones medicamentosas en el TAR Entre los antirretrovirales Con otros medicamentos Con medicinas alternativas Con drogas ilícitas
  • 62. Interacciones medicamentosas en el TAR Farmacodinámicas (efectos clínicos antagónicos, aditivos o sinérgicos de las drogas entre sí) Farmacocinéticas : absorción; distribución; metabolismo y eliminación (una droga altera la concentración otra)
  • 63. Interacciones farmacocinéticas  Cambios en la absorción  Desplazamiento a ligaduras a las proteínas plasmáticas  Inhibición/inducción CYP P450  Disminución eliminación renal  Inhibición p-glicoproteína N Eng J MVol 344; 2001
  • 64. Interacciones farmacocinéticas con la CYP Inducción: produce disminución del fármaco en el lugar de acción (proceso lento) Inhibición: aumento rápido del fármaco Los IP y los INNTR pueden ser inductores e inhibidores de las diferentes enzimas de la CYP N Engl J Med Vol 344; 2001
  • 65. Interacciones farmacocinéticas (CYP) 3A4 y 2D6 son responsable de la mayoría de las interacciones en el paciente con VIH N Engl J Med Vol 344; 2001
  • 66. Otras interacciones farmacocinéticas  Glucuronización  Inducción/inhibición de la glicoproteína P N Engl J Med Vol 344; 2001
  • 67. Metabolismo principal de los antirretrovirales INTR: glucuronización hepática/ excreción renal INNTR: inducción/inhibición CYP/excreción renal y heces I P: inducción/inhibición CYP/excreción renal y heces II: glucuronización/eliminación renal y heces I R5: sustrato de la CYP 3A4 (no inhibe ni induce) /eliminación digestiva T20: vías catabólicas de proteínas y aminoácidos DHHS guidelines y EAC 2012
  • 68. En resumen: Los IP y los INNTR son metabolizados por el sistema CYP 450 Todos los IP son sustratos y su metabolismo puede ser afectado por otros inductores o inhibidores Algunos IP son inductores o inhibidores del CYP, de la glicoproteína o de otros transportadores Los INNTR son sustratos del CYP y también pueden inducir (NVP) o tener acción mixta (EFV). ETV es sustrato de 3A4, 2C9, y 2C19 e inhibidor de 2C9 y 2C19 DHHS guidelines y EAC 2012
  • 69. Interacciones medicamentosas en el TAR Entre los antirretrovirales Con otros medicamentos: Drogas de uso general Con medicinas alternativas Con drogas ilícitas
  • 70. Medicamentos Inductores del Citocromo p450 Anticonvulsivantes: carbamacepina; oxcarbacepina; fenitoina; fenobarbital TBC: rifampicina; rifabutina Corticoides: dexametasona; prednisona Lanzoprazol; omeprazol Hierba de San Juan Goodman & Gilman 11 E ; www.hiv-druginteractions.org
  • 71. Medicamentos Inhibidores del Citocromo p450 Macrólidos: eritromicina; claritromicina Azoles: ketoconazol; traconazol; fluconazol Cimetidina Ciprofloxacina Fluoxetina Amiodarona Goodman & Gilman 11 E ; www.hiv-druginteractions.org
  • 72. Medicamentos Metabolizados Total o Parcialmente por el CYP p450 Inhibidores canales de calcio: Amlodipina; nifedipina; nimodipina ATB: clindamicina; eritromicina; dapsona Ergotamina Terfenadina Dextrometorfan Corticoides Tamoxifeno Progesterona Etilestradiol Carbamacepina Warfarina Goodman & Gilman 11 E ; www.hiv-druginteractions.org
  • 73. Medicamentos sustratos de 3A4 y 2D6 Isoenzimas 3A4 sustratos 2D6 sustratos  Benzodiazepinas  Beta bloqueantes  Macrólidos  Antidepresivos  Quinidina tricíclicos  Cisapride  Risperidona  Sildenafil  Haloperidol  Metadone  Verapamil Goodman & Gilman 11 E ; www.hiv-druginteractions.org
  • 74. Interacción con antirretrovirales Contraindicados (con IP/ NN/IR5) Modificación de dosis  Amiodarona  Flecainida  Rifampicina  Astemizol  Claritromicina  Terfenadina  Azoles  Cisapride  Desipramina  Lovastatina, simvastatina  Sildenafil  Fenitoína, carbamacepina  Vardenafil  Fenobarbital  Tadalafil  Midazolan  Teofilina  Triazolam  Atorvastatina  Derivados del ergot  Rosuvastatina  Propoxifeno  Salmeterol • Hierba de San Juan Adaptado de Guias DHHS 2012; www.hiv-druginteractions.org
  • 75. Información sobre interacciones  Liverpool Pharmacology Group www.hiv-druginteractions.org  Medscape Drug Interaction Calculator www.medscape.com  Otros: www.fda.gob; www.hivensite.org
  • 76. Objetivos del Tratamiento 1 Disminuir la Carga Viral 2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4 Mejorar la calidad de vida
  • 77. TAR SIDA Etapa Inf. Asintomática Aguda 3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años Carga Viral CD4
  • 78. TAR SIDA Etapa Inf. Asintomática Aguda 3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años Carga Viral CD4
  • 79. Objetivos del Tratamiento 1 Disminuir la Carga Viral 2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4 Mejorar la calidad de vida
  • 80. TAR SIDA Etapa Inf. Asintomática Aguda 3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años Carga Viral CD4
  • 81. TAR SIDA Etapa Inf. Asintomática Aguda 3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años Carga Viral CD4
  • 82. Objetivos del Tratamiento 1 Disminuir la Carga Viral 2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4 Mejorar la calidad de vida
  • 83. TAR SIDA Etapa Inf. Asintomática Aguda 3-6 Sem Años (5-10) Meses - Años Carga Viral CD4
  • 84. TAR Etapa Inf. Asintomática Aguda 3-6 Sem Años Carga Viral CD4
  • 85. Objetivos del Tratamiento 1 Disminuir la Carga Viral 2 Restauración y/o preservación del Sistema Inmunológico 3 Reducir la morbilidad/mortalidad relacionada al HIV 4 Mejorar la calidad de vida
  • 86. Efectos del TAAE: Incidencia de Sida y muerte 1994-2000 35 100 muerte 30 Sida Incidence (per 100 PYFU) % en TAAE 80 25 20 60 15 40 10 20 5 0 0 9/94- 3/95- 9/95- 3/96- 9/96- 3/97- 9/97- 3/98- 9/98- 3/99- >9/99 3/95 9/95 3/96 9/96 3/97 9/97 3/98 9/98 3/99 9/99 EuroSIDA, November 2000.
  • 87. ¿En que “nos guían las guías”?  Evaluación de base del paciente  Pruebas de laboratorio requeridas  Cuando iniciar el tratamiento  Cuando y como cambiar el tratamiento  Drogas disponibles y sus efectos adversos  Adherencia al TAR  Situaciones especiales en el tratamiento (embarazo; adicciones; coinfecciones; comorbilidades; etc.)  El tratamiento como prevención
  • 88. ¿En qué se basan “para guiarnos”? Evidencias científicas disponibles  Fortaleza de la recomendación: A: Fuerte B: Moderada C: Opcional  Calidad de la evidencia: I: ≥1 estudio controlado randomizado II: ≥1 Estudios no randomizados pero bien diseñados o estudios de grandes cohorte con largo seguimiento III: Opinión de expertos
  • 89. ¿Cuantas guías existen?  La mayoría de los países tienen sus guías  Las sociedades científicas  La OMS
  • 90. ¿Que guías analizaremos?  DHHS USA ( Department of Health and Human Services; modificada en marzo de 2012)  IAS USA (2010/2011)  EACS (octubre de 2011)  MBS de la Argentina (2012)
  • 91. Objetivos del TAR  Reducir la morbilidad y prolongar la duración y la calidad de vida  Restaurar y/o preservar la inmunidad  Supresión máxima y durable de la actividad viral  Prevenir la transmisión del VIH March 2012 www.aidsetc.org
  • 92. Instrumentos para obtener los objetivos  Selección del esquema antirretroviral  Maximizar la adherencia  Test de resistencia previo al comienzo del TAR March 2012 www.aidsetc.org
  • 94. Potenciales beneficios para la terapia temprana  Los pacientes no tratados pueden desarrollar eventos definitorios de Sida y eventos no Sida  Se pueden prevenir daños a órganos relacionado al VIH; diferir el TAR no da la seguridad de la reparación posterior  Aumentan las evidencias de daño directo del VIH a distintos órganos y de daños indirectos asociados a inflamación  Los daños a órganos pueden ocurrir en todos los estadíos de la infección March 2012 www.aidsetc.org
  • 95. Potenciales beneficios para la terapia temprana  La potencial disminución del riesgo de algunas complicaciones incluyen: – Nefropatía asociada al VIH – Progresión hepática por hepatitis B o C Cardiovascular disease – Neoplasias definitorias de Sida o no definitorias – Declinación neurocognitiva – Debilitamiento de la inmunidad relacionado a la edad – Inflamación y activación persistente de las células T March 2012 www.aidsetc.org
  • 96. Potenciales beneficios para la terapia temprana  Prevención de la transmisión sexual  Prevención de la transmisión vertical March 2012 www.aidsetc.org
  • 97. Potenciales limitaciones de la terapia temprana  Toxicidades de las drogas antirretrovirales  Resistencia  Difucultades para adherir un tratamiento a largo plazo  Costo March 2012 www.aidsetc.org
  • 98. ¿Cuándo comenza el TAR?  El Nº exacto de CD4 no se conoce pero las evidencias se inclinan hacia valores altos  Las actuales recomendaciones sugieren “ART for all”  La fuerza de la recomendación varía según el número basal de CD4 (más fuerte cuanto más bajos) March 2012 www.aidsetc.org
  • 99. Recomendaciones para iniciar TAR: categorías clínicas y CD4 Recomendación según CD4 :  CD4 count <350 cels/µL (AI)  CD4 count 350-500 cels/µL (AII)  CD4 count >500 cels/µL (BIII) Recomendación donde no se requiere CD4  Embarazo (AI)  Historia de evento definidor de Sida (AI)  Nefropatía asociado al VIH (AII)  Coinfección con HBV y HCV (AII)  Edad >50 años (BIII)  Pacientes con riesgo de transmitir el VIH a su pareja (A1, heterosexuales; AIII, otros) March 2012 www.aidsetc.org
  • 100. Niveles de evidencia que muestran potenciales beneficios de terapia temprana  CD4 350 cels/µL o historia de eventos definidores de Sida : Ensayos randomizados con grupo control demuestran disminución de la morbimortalidad  CD4 entre 350-500 cels/µL: Ensayos randomizados, no randomizados y estudios de cohorte muestran beneficios en la mortalidad y tal vez en la mortalidad del TAR March 2012 www.aidsetc.org
  • 101. Niveles de evidencia que muestran potenciales beneficios de terapia temprana  CD4 >500 cels/µL  Los estudios de cohortes no son consistenres para desmostrar beneficios en la sobrevida  Otras consideraciones como el potencial beneficio en la disminución de los eventos no Sida o disminución en la transmisión avalarían la recomendación de TAR March 2012 www.aidsetc.org
  • 102. Recomendaciones para iniciar TAR : Prevención “La efectividad del TAR para prevenir la transmisión ha sido demostrada en parejas heterosexuales serodiscordantes” El TAR debe ser ofrecido a los pacientes con alto riesgo de transmitir la infección a sus parejas(AI, heterosexuales; AIII, otros) March 2012 www.aidsetc.org
  • 103. Considerar iniciar el TAR mas rápido en:  Embarazo  Eventos definidores de Sida  Infección aguda oportunista  CD4 bajos (< de 200 cel)  Rápida declinación de CD4  Altas CV (por ej. >100,000 copies/mL)  Nefropatía asociada al VIH  HBV coinfección March 2012 www.aidsetc.org
  • 104. Considerar diferir el TAR en:  Factores clínicos o personales mientras no hubiera riesgo inmediato  En caso de barreras para mantener nua buena adherencia  Comorbilidades que compliquen el comienzo del TAR  “Elite controles” y progresores lentos March 2012 www.aidsetc.org
  • 105. Guias 2012 IAS-USA : cuando comenzar Infección asintomática Recomendación • CD4+ < 500 cels/mm³ • Recomendar TAR • CD4+ > 500 cels/mm³ • Recomendar TAR Condiciones clínicas que favorecen la iniciación de la terapia independientemente del número de CD4 • Infección clínica sintomática • Infección oportunista aguda • Embarazadas • Mayores de 60 años • HIV-1 ARN > 100,000 copias/mL • Declinación rápida de CD4 (más de 100 por año) • Coinfección activa por HCV o HBV • Enfermedad CV o alto riesgo de presentarla • Infección primaria sintomática • Nefropatía relacionada al VIH • Parejas serodiscordante *Unless patient is elite controller or has stable CD4+ cell count and low HIV-1 RNA in absence of antiretroviral therapy.
  • 106. EACS Guidelines 2011 R = Recommended C = Consider D = Defer
  • 107. Kevin M. et al N Engl J Med; march 7; 2013; 368:886-889
  • 108. Comienzo de TAR (MBS 2012) Síntomas CD4 Indicación TAR Síntomas Cualquier valor Tratamiento antirretroviral (cualquier síntoma Si existen enfermedades correspondiente a las marcadoras comenzar lo antes categorías B o C de la posible, evaluando la clasificación del CDC, o a posibilidad de interacciones enfermedades marcadoras u medicamentosas y riesgo de oportunistas no listadas en síndrome de reconstitución dicha clasificación); o a inmune estadíos 3 y 4 de la OMS Asintomático < 200 CD4 Se recomienda comenzar sin retraso Asintomático 200-500 CD4 Se recomienda comenzar
  • 109. Comienzo de TAR (MBS 2012) Síntomas CD4 Indicación TAR Diferir Considerar el inicio de tratamiento en las siguientes situaciones:  Mujer embarazada Asintomático Mayor de 500  CVP> 100.000 c/ml (2 consecutivas); Descenso ≥ 100 cél/mm3 en 1 año;  Edad mayor 50 años; Coinfección con virus HBV o HCV  Neoplasias no marcadoras. Se evaluarán según situación individual: enfermedad cardiovascular, renal o hepática y parejas serodiscordantes
  • 110. Estudio START Pacientes vih positivos con CD4 >500 cel TAR temprano TAR diferido n: 2300 n:2300 Punto final: eventos sida/no-sida/muerte (requiere 213) Enrolados al momento alrededor de 3000 pacientes
  • 112. Regimen inicial: DHHS Categorías * Preferido Con demostración de eficacia en ensayos clínicos y perfil de toxicidad y tolerancia faborable * Alternativo Efectivo pero con potenciales desventajas Puede ser preferido en situaciones individuales * Aceptable Con menor eficacia; o mayores toxicidades * Podría ser aceptable pero debe usarse con cuidado March 2012 www.aidsetc.org
  • 113. Tratamiento inicial: elección de regímenes  3 Principales categorías: – 1 INNTR + 2 INTR – 1 IP + 2 INTR – 1 II + 2INTR  Combinación de INNTR; IP; o II con 2 INTR puede ser preferido para algunos pacientes.  Pocos puntos finales para orientar las decisiones.  Individualizar el régimen a elegir March 2012 www.aidsetc.org
  • 114. Tratamiento inicial: elección de los INTR Preferido:  Una dosis diaria  Eficacia con CV elevadas TDF/FTC  Activo contra hepatitis B  Precaución por toxicidad renal y ósea Alternativa:  Una dosis diaria  Riesgo de hipersensibilidad si es B5701 positivo ABC/3TC  Precaución en pacientes con riesgo CV por posibles efectos adversos  Inferior eficacia en pacientes con CV> a 100000 Aceptable:  Dos dosis diarias  Preferida combinación el mujeres embarazadas ZDV/3TC  Mayor toxicidad que con TDF/FTC or ABC/3TC March 2012 www.aidsetc.org
  • 115. Tratamiento inicial : Preferido Basado en INNTR •EFV/TDF/FTC1,2 Basado en IP •ATV/r + TDF/FTC² •DRV/r (QD) + TDF/FTC² Basado en II •RAL + TDF/FTC² Embarazadas •LPV/r (BID) + ZDV/3TC² 1. EFV should not be used during the first trimester of pregnancy or in women trying to conceive or not using effective and consistent contraception. 2. 3TC can be used in place of FTC and vice versa. TDF should be used with caution in patients with renal insufficiency. March 2012 www.aidsetc.org
  • 116. Ventajas y desventajas de los INNTR Ventajas Desventajas  Larga vida media  Baja barrera genética  Menor toxicidad  Resistencia cruzada metabólica que los IP Rash; hepatotoxicidad  Preserva IP para el  Potential interacciones futuro (CYP450) Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.
  • 117. Ventajas y desventajas de los IP Ventajas Desventajas  Alta barrera genética  Complicaciones  Cuando hay falla metabólicas virológica, rara  Intolerancia digestiva resistencia a los IP  Mayor posibilidad de  Preserva a los INNTR interacciones medicamentosas Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.
  • 118. ACTG 5142: LPV/RTV vs EFV vs LPV/RTV + EFV Stratified for VL ≤ or > 100,000, Week 96 hepatitis coinfection, and selection of NRTI LPV/RTV SGC 400/100 mg twice daily + 2 NRTIs* (n = 253) Antiretroviral-naive EFV 600 mg once daily patients*; + 2 NRTIs* VL > 2000 copies/mL; (n = 250) any CD4+ cell count LPV/RTV SGC 533/133 mg twice daily + (N = 753) EFV 600 mg once daily (n = 250) *Lamivudine plus either ZDV, d4T XR, or TDF, selected by investigator before randomization. • Primary endpoints – Time to virologic failure – Regimen completion: virologic failure or toxicity-related discontinuation of any regimen component Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.
  • 119. ACTG 5142: Comportamiento virológico en la semana 96 (ITT) P = .041 P = .003 100 93 92 86 89 83 LPV/RTV + 2 NRTIs 76 77 80 73 EFV + 2 NRTIs 67 Patientes (%) 60 61 LPV/RTV + EFV 60 54 40 20 0 No VF No Regimen VL < 200 VL < 50 Completion EFV + 2 NRTIs superior to LPV/r + 2 NRTIs in co-primary endpoint of time to virologic failure (P = .006) • EFV + 2 NRTIs not significantly different to LPV/r + 2 NRTIs in co-primary endpoint of time to regimen completion (P = .02) Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.
  • 120. ACTG 5142: Cambios en CD4+ en la semana 96 P = .96 P = .01 P = .01 300 285 268 Median CD4+ Change, 250 24 1 200 cells/mm3 150 100 50 0 LPV/RTV + 2 NRTI EFV + 2 NRTIs LPV/RTV + EFV Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.
  • 121. ACTG 5142: Resistencia y falla LPV/RTV + 2 EFV + 2 NRTIs LPV/EFV NRTIs (n =250) (n = 250) (n = 253) Observed VF,* n 94 60 73 Genotypic assays, n 52 33 39 NRTI mutations, n (%) 8 (15) 11 (33) 4 (10) • M184I/V, n 7 8 1 • K65R, n 0 3 0 NNRTI mutations, n 2 (4) 16 (48) 27 (69) • K103N, n 0 9 21 Major PI mutations,† n 0 0 2 Mutations in 2 classes, n 2 10 2 *Defined as early, lack of suppression by 1 log10 or rebound before Week 32, or late: failure to suppress to < 200 copies/mL or rebound after Week 32. †30N, 32I, 33F, 46I, 47A/V, 48V, 50L/V, 82A/F/L/S/T, 84V, 90M. Riddler S, et al. IAC 2006. Abstract THLB0204.
  • 123. Con que comenzar el TAR (MBS 2012) Elegir una droga de la columna A y una Consideraciones combinación de dos A B nucleós(t)idos de la columna B EFV: NO se recomienda en mujeres embarazadas (1er trimestre) o que no utilicen consistentemente métodos de contracepción confiables EFV AZT/3TC NVP: Usar con extrema precaución en mujeres Recomendados con CD4>250/mm3, en hombres con NVP ABV/3TC CD4>400/mm3 y sólo si los beneficios superan a los riesgos. ABC: Debe utilizarse con precaución en pacientes con cargas virales >100000 copias/mL y en pacientes con alto riesgo cardiovascular d TDF y TDF/FTC: Tienen evidencia AI pero por costo-efectividad se recomienda utilizar cuando no sea posible utilizar las combinaciones de nucleósidos recomendadas por esta guía, y en Alternativos ATV/r TDF /3TC pacientes con infección crónica por HBV. FAPV/r TDF/FTC ddI: Utilizar sólo cuando no se puedan utilizar otros núcleos(t)idos LPV/r ddI/3TC Atazanavir: No utilizar en pacientes que SQV/r requieran más de 20 mg/día de omeprazol o equivalentes. Saquinavir: Se asoció con prologación de intervalos PR y QT en voluntarios sanos.
  • 124. Agentes recomendados para el tratamiento inicial EFV ATV/RTV TDF/FTC + DRV/RTV RAL DHHS Guidelines . October 2011; Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.
  • 125. Tratamiento en la infección primaria
  • 126. SPARTAC Trial: Tratamiento cortos VS No tratamiento en la infección primaria • 372 patients identified within 6 months of infection randomized • Effect of ART48 on time to to 12 (ART12) or 48 (ART48) wks primary endpoint increased when of therapy, which was then ART started within 12 wks of stopped, vs to no immediate ART seroconversion (HR: 0.48; P = .003) • HIV-1 RNA setpoint 0.44 log10 ART48 vs SOC HR: 0.63 copies/mL lower in ART48 arm vs Probability of Not Reaching (95% CI: 0.45-0.90; P = .01) 1.00 SOC 36 wks after ART interruption Primary Endpoint ART12 ART48 • CD4+ cell count higher over 0.75 SOC longer-term follow-up with ART48 0.50 vs SOC ART12 vs SOC HR: 0.93 0.25 (95% CI: 0.67-1.29; ART 48 vs ART12 HR: 0.68 P = .67) (95% CI: 0.48-0.96; P = .03) 0 0 1 2 3 4 Yrs Fidler S, et al. IAS 2011. Abstract WELBX06.
  • 127. Estudio Spartac  El tratamiento durante 48 semanas se asocia con un atraso en el descenso de CD4 o la necesidad de comenzar TAR. El efecto era mayor cuando el TAR durante 48 semanas se comenzada mas cerca de la transmisión (p=0.09).  En la comparación con los pacientes que no reciben tratamiento, el TAR durante 48 semanas se asocia a una reducción significativa y mantenida durante 60 semanas de la CVP (0.44 log) desde la suspensión del TAR y con aumento de CD4+ significativamente mayor.  La interrupción del TAR en la primoinfeccion no se asocia a efectos dañinos; aparición de resistencias o aumento de CD4 después de comenzar TAR indefinida.  El tratamiento durante 12 semanas en la infeccion reciente no aporta ningun beneficio.
  • 128. Tratamiento en infección temprana disminuye el reservorio viral  Se investigaron los niveles de carga viral de los reservorios de la infección en una cohorte que comenzó el tratamiento de la infección de forma temprana y quienes se mantuvieron en terapia antiretroviral por mas de 10 años.  10 pacientes que iniciaron el TAR en una fase de cronicidad  8 pacientes en fase temprana (dentro de los 90 días de la infección  37 elite controles.  Los niveles de DNA Viral total e integrado fueron significativamente mas bajos en los elite controles y en los pacientes tratados de forma aguda comparados con los pacientes que fueron tratados en las etapas crónicas.  Los niveles extra-cromosómicos del HIV-1 fueron más bajos en los sujetos tratados de forma temprana lo cual se traduce en menor replicación viral en los reservorios naturales del virus. Buzon M. “Treatment of early HIV infection reduces viral reservoir to levels found in elite controllers”CROI 2012
  • 129. Comienzo del TAR en complicaciones oportunistas
  • 130. ACTG A5164: TAR Immediato vs Diferido en pacientes con IO agudas Estratificado por CD4+ < o 50 cels/mm3, PCP, IB, u otra IO Terapia antirretroviral inmediata Pacientes Inicio a las 48 horas de la aleatorización y a infectados con VIH 48 recibiendo los 14 días de inicio del tratamiento para IO semanas tratamiento para (n = 141) IO/IB presumida o confirmada* Terapia antirretroviral diferida Inicio entre la semana 4 y 32 48 (N = 282) (n = 141) semanas  Desenlace primario con tres categorías – Progreso a SIDA o muerte – Carga viral VIH-1 ARN< 50 copias/mL; no progresión – Carga viiral VIH-1 ARN ≥ 50 copias/mL; no progresión *Pacientes con TB excluidos. Solo IOs con terapia antimicrobiana efectiva aceptados: PCP, IBs, enfermedad criptococcica, MAC, toxoplasmosis Zolopa AR, et al. PLoS One. 2009;4:e5575.
  • 131. ACTG A5164: Desenlaces exitosos con inicio inmediato de TAR durante IO aguda • 92% naïve al tratamiento – Media de base de CD4+ 29 SIDA o muerte a la semana 100 Pacientes progresando a cels/mm3; VIH-1 ARN 5.07 log10 copias/mL 80 • Duración promedio desde el inicio 48 (%) de tratamiento de IO al inicio de 60 TARAE P=0.35 40 – Grupo inmediato: 12 días 24.1 – Grupo diferido: 45 días 20 14.2 • Seguridad e incidencia de SIRI 0 similar entre grupos Inmediato Diferido • Desenlaces primarios similar entre grupos a la semana 48  Sin embargo, desenlace secundario de progresión a SIDA/muerte mejoró con la terapia antiretroviral inmediata Zolopa AR, et al. PLoS One. 2009;4:e5575.
  • 132. Estudios previos en TBC • SAPiT: Alta incidencia de muerte en pacientes que difirieron el TAR hasta el final del tratamiento de la TBC comparado con los que lo hicieron durante el curso del tratamiento. • Hubo una disminución de la mortalidad de un 56% en los que comenzaron en forma temprana. 1. Abdool Karim SS, et al. N Engl J Med. 2010;362:697-706.
  • 133. CAMELIA: Iniciación de TAR a las dos semanas VS la 8 semana en HIV/TBC Survival Probability, Early vs Late Therapy Probability of Survival 1.00 Early arm Factors Independently Associated With Mortality 0.90 Late arm 0.80 Factor Multivariate P Adjusted HR (95% 0.70 CI) Log rank P = .0042 Late therapy 1.52 (1.12-2.05) .007 0.60 0 50 100 150 200 250 BMI ≤ 16 1.68 (1.07-2.63) .01 Wks From TB Treatment Initiation Karnofsky 4.96 (2.42-10.16) < .001` score ≤ 40 Survival Probability, % (95% CI) Wk P Pulmonary + < .001 Early Arm Late Arm extrapulmona 2.26 (1.62-3.16) 86.1 80.7 ry TB 50 .07 (81.8-89.4) (76.0-84.6) 82.6 73.0 NTM 2.84 (1.13-7.13) < .001 100 .006 (78.0-86.4) (67.7-77.6) MDR-TB 8.02 (4.00-16.07) < .001 82.0 70.2 150 .002 • Significantly higher incidence of IRIS with early vs late (77.2-85.9) (64.5-75.2) HAART – 4.03 vs 1.44 per 100 person-mos, respectively (P < .0001) Blanc FX, et al. AIDS 2010. Abstract THLBB206. Graphic used with permission..
  • 134. SAPiT: Early vs Late ART Initiation During Integrated TB/ART Therapy 642 sputum acid-fast bacilli smear-positive patients with HIV infection and CD4+ cell counts < 500 cells/mm • Early integrated: ART started within 4 wks of starting TB Rx • Late integrated: ART started within 4 wks of completing TB Rx intensive phase (8 to 12 wks) • 68% lower AIDS/death rate with early integrated Rx in patients with CD4+ counts < 50 cells/mm3 Abdool Karim S, et al. CROI 2011. Abstract 39LB.
  • 135. SAPiT: Early vs Late ART Initiation During Integrated TB/ART Therapy AIDS/Death in Patients With CD4+ < 50 cells/mm3 AIDS/Death in Patients With CD4+ ≥ 50 cells/mm3 1.0 Late integrated therapy Early integrated therapy Survival Probability 0.9 Early integrated therapy 0.8 Late integrated therapy 0.7 Intensive Continuation Post-TB treatment Intensive Continuation Post-TB treatment 0.6 phase phase of TB phase phase of TB of TB Rx IRR: 0.32 (95% CI: 0.07-1.13; of TB Rx IRR: 1.51 (95% CI: 0.61-3.95; Rx P = .06) Rx P = .34) 0.5 0 6 12 18 0 6 12 18 10/137 14/121 Mos of Follow-up 0/37 2/33 4/31 4/29 0/177 8/149 7/129 9/121 Early events/# at risk 0/35 7/27 9/24 10/21 0/180 4/48 Late events/# at risk IRIS (per 100 Person- Early Integrated Rx Late Integrated Rx IRR (95% CI) P Value Yrs) CD4+ < 50 cells/mm3 46.8 (n = 37) 9.9 (n = 35) 4.7 (1.5-19.6) .01 CD4+ ≥ 50 cells/mm3 15.8 (n = 177) 7.2 (n = 180) 2.2 ( 1.1-4.5) .02 Abdool Karim S, et al. CROI 2011. Abstract 39LB.
  • 136. STRIDE Study (ACTG 5221): Immediate vs Early ART Initiation in TB Patients Stratified by CD4+ cell count Wk 48 < or ≥ 50 cells/mm3 Immediate ART* HIV-infected patients, Begun within 2 wks after TB therapy† initiation confirmed/suspected TB, (n = 405) CD4+ count < 250 cells/mm3 Early ART* Begun 8-12 wks after TB therapy† initiation (N = 806) (n = 401) *ART comprised EFV, FTC, and TDF. †TB therapy comprised standard rifampicin-based regimen. Outcome, % Immediate Early 95% CI for P Value (n = 405) (n = 401) Difference Deaths or new AIDS-defining events by Wk 48 • Overall population 12.9 16.1 -1.8 to 8.1 .45 • CD4+ cell count < 50 cells/mm3 15.5 26.6 1.5 to 20.5 .02 • CD4+ cell count ≥ 50 cells/mm3 11.5 10.3 -6.7 to 4.3 .67 TB IRIS 11 5 .002 Havlir D, et al. CROI 2011. Abstract 38.
  • 138. TAR y transmisión vertical De la monoterapia al TAAE AZT 100 Inhibidores de la Results of ACTG 076 80 proteasa 30 Casos nuevos anuales 60 Transmission Rate (%) This represents a 66% reduction in risk for transmission (P = <0.001) 20 22.6% % 40 Efficacy was observed in all subgroups 10 20 7.6% 0 Placebo ZDV Group AETC NRC – 11/2003 Sperling RS, Shapiro DE, Coombs RW, Todd JA, Herman SA, McSherry GD, et al. NEJ Med 1996; 335:1621-9. Watts DH. Management of human immunodeficiency virus infection in pregnancy. N Engl J Med 2002; 346(24):1879‐189
  • 139. Tratamiento para embarazadas* Para reducir el riesgo de transmisión: • Recomendación de TAR para todas las embarazadas • Suprimir el VIH (< 50 copias de CVP) o llevarlo por lo menos a < de 1000 copias * See also the U.S. Public Health Services Task Force Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States. March 2012 www.aidsetc.org
  • 140. Tratamiento para embarazadas  En embarazadas naïve comenzar en semana 10/12 de la gestación  En mujeres bajo TAR considerar continuar el mismo, aunque los efectos de las drogas en el primer trimestre son inciertos  Previo al TAR solicitar test de resistencia genotípico March 2012 www.aidsetc.org
  • 141. Tratamiento para embarazadas  En embarazadas naïve comenzar en semana 10/12 de la gestación  En mujeres bajo TAR considerar continuar el mismo, aunque los efectos de las drogas en el primer trimestre son inciertos  Previo al TAR solicitar test de resistencia genotípico March 2012 www.aidsetc.org
  • 142. Drogas de elección  Embarazadas naïve AZT/lamivudina/Lopinavir/r (con sensibilidad demostrada)  Con tratamiento previo efectivo Mantener el TAR sustituyendo las drogas con potencial teratogenicidad o experiencia limitada
  • 143. Cura fisiológica en recién nacido  Madre con test rápido positivo durante el parto (35 semanas de gestación)  Diagnóstico del recién nacido a las 30 horas (DNA+ y CV de 20000 copias)  RNA positivo durante 20 días (descarta falso positivo)  CV < de 20 copias desde el día 29.  AZT/3TC/nevirapina (primer semana) AZT/3TC/Lopinavir/r hasta los 18 meses, cuado abandona la consulta)  Retorna a los 23 meses con CV indetectable.  Además en test ultrasensible tenía 2 copias; cocultivo sin replicación.  DNA en mononucleares de sangre periférica con 37 y 4 copias por millón de cél. Pero sin replicación. Persaud D; CROI 2013
  • 144. TAR de pacientes en falla
  • 145. Selección de mutantes durante el tratamiento Inicio de Tratamiento Cuasiespecie suceptible Cuasiespecia resistente Carga Viral Tiempo
  • 146. Selección de mutantes durante el tratamiento Inicio de Tratamiento Cuasiespecie suceptible Cuasiespecia resistente Carga Viral Selección de cuasiespecies resistentes Supresión incompleta • Potencia inadecuada • NIveles de droga inadecuados • Adherencia inadecuada • Resistencia preexistente Tiempo
  • 147. Falla al TAR: definiciones  FallaVirológica : HIV RNA >400 copias/mL después de las 24 semanas, >50 despues de las 48 o >400 copias/mL después de la supresión viral  Falla inmunológica: Falta de mantenimiento o recuperación de los CD4  Progresión clínica: EDS después de tres meses de iniciado el TAR, excluyendo al SRI
  • 148. Test de resistencia genotípica y fenotipo virtual Mutaciones para INTR: 39A; 41L; 74V; 184V; 203D; 210W; 211K; 214F; 215Y;386I Mutaciones para INNTR: 106A135T;189wt/I;227 L Mutaciones para Proteasa: 16D; 35D
  • 150. Tratamiento de pacientes en falla  En ensayos clínicos se ha demostrado que los pacientes pueden permanecer suprimidos entre 3 y 7 años  Asumiendo una buena adherencia los pacientes podrían estar indefinidamente suprimidos  En los pacientes con CV no detectable debe : Evaluarse la adherencia en forma periódica Simplificarse el régimen tanto como sea posible  Los pacientes en falla deben ser manejado en forma agresiva March 2012 www.aidsetc.org
  • 151. Falla virológica: conducta  Verificar historia previa de TAR  Solicitar test de resistencia  Evaluar test de resistencia previa
  • 152. Falla virológica: conducta  Objetivo: lograr supresión viral (CV < 50 copias)  Elegir en lo posible tres drogas activas (nunca menos de dos)  Analizar opciones futuras
  • 153. BENCHMRK 1 y 2: VL < 400 c/mL en W 16 de acuerdo a las drogas usadas Raltegravir + OBR n Placebo + OBR Overall Efficacy Data 447 79 230 43 Efficacy by Agents in OBR Enfuvirtide Darunavir 44 98 + + 23 87 42 90 + – 24 63 80 90 – + 47 55 191 74 – – 90 29 + : First use in OBR 0 20 40 60 80 100 – : No use in OBR Patients (%) Statistical analysis: virologic failure carried forward. Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB.

Notas del editor

  1. Tenofovir and emtricitabine in a fixed-dose combination has emerged as the preferred NRTI combination for the vast majority of patients. Treatment guidelines recommend that these NRTIs be paired with 1 of 4 different options: either the NNRTI efavirenz, 1 of 2 ritonavir-boosted PIs (either atazanavir or darunavir), or—most recently added to the list of preferred agents—the integrase inhibitor raltegravir.  
  2. CI, confidence interval; HR, hazard ratio; SOC standard of care.
  3. 3. World Health Organization. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents : recommendations for a public health approach, 2010 revision. Available at: http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241599764_eng.pdf. Accessed March 1, 2011.