Avances recientes en el abordaje y manejo del Helicobacter pylori - Dr. Daniel Fuentes Lugo.
1. Dr. Daniel Fuentes Lugo
Ciudad de México, 31 de Marzo 2011
INFECCIÓN POR Helicobacter pylori
Avances recientes en
el
abordaje y manejo de
la
“Actualidades Terapéuticas”
IX Asamblea Regional de Asociados de la
Academia Mexicana de Medicina del Primer Contacto
3. antecedentes históricos
Helicobacter pylori
1875. Alemania. Científicos describen bacterias espirales
en el epitelio del estómago humano.
1899. Polonia. Walery Jaworski describe bacterias
espirales en humanos y sugiere su participación en
enfermedades gástricas.
1892. Italia. Giulio Bizzozero describe bacterias espirales
en el estómago de perros.
4.
5. antecedentes históricos
Helicobacter pylori
11 de Junio de 1979. Australia. Robin Warren re-descubre Hp
1984. The Lancet publica primer estudio que asocia Hp con
gastritis y úlcera péptica
1981. Warren conoce a Barry Marshall y comienzan estudio
en 100 pacientes. Primer cultivo exitoso del Hp.
6. antecedentes históricos
Helicobacter pylori
1987. Erradicación de Hp cura ulceras duodenales.
1995. Barry Marshall recibe el premio Lasker.
1993. Estudio Eurogast correlaciona Hp con cáncer gástrico.
1996. Triple terapia produce mejor erradicación.
8. Producción científica actual
Helicobacter pylori
Hasta el momento actual más de 30,000 publicaciones.
Journal británico “Helicobacter” (1996) se publica
bimensualmente, con factor de impacto actual de 2.477
70% son publicaciones realizadas a partir del año 2000.
10. estructura de la bacteria
Helicobacter pylori
Posee 4-6 flagelos y es muy móvil.
Bacteria gram negativa de forma espiral de
3 micras de largo y 0.5 micras de diámetro.
Utiliza hidrógeno y metanogénesis como
fuente de energía.
Es microaerófila y de crecimiento lento.
11. aspectos epidemiológicos
Helicobacter pylori
Cerca del 50% de la población mundial esta infectada.
La mayoría de los infectados son asintomáticos.
En países en vías de desarrollo, hasta el 80% de los niños
pueden estar infectados a los 10 años de edad.
En países con alta prevalencia de Hp, la resolución
espontánea de la infección no tiene relevancia epidemiológica
En países desarrollados la prevalencia en niños esta
disminuyendo.
13. aspectos epidemiológicos
Helicobacter pylori
USA – Canadá 30 – 40 %
México – Sudamérica 70 – 90 %
Europa del Este 70 – 80 %
Europa Occidental 30 – 50 %
Asia 70 – 80 %
África 70 – 90 %
Australia 20 – 25 %
14. aspectos epidemiológicos
Helicobacter pylori
Estudios epidemiólogicos en México son escasos
La seroprevalencia en México se sitúa entre el 60 y 85%.
La mortalidad por cáncer gástrico ha aumentado
significativamente en los últimos años en México
Alcanza el 80% en mayores de 26 años y en niños fluctúa
entre un 20 – 40 %
15. Seroprevalencia y magnitud de la
respuesta IgG anti-Hp en 11,605 mexicanos
Torres J et al. A community-based seroepidemiologic study of Helicobacter pylori
infection in Mexico Journal of Infectious Diseases 1998;178:1089-94
16.
17. MECANISMOS POR LOS CUALES H. Pylori
LESIONA LA MUCOSA GÁSTRICA
Sustancias externas Lipopolisacárido Ureasa
Induce apoptosis
Endotoxina
Actividad citotóxica
Urea+ H2O CO2 + 2NH4
+
Daña la
microcirculación
18. Comentarios
La adhesión constituye un primer paso en
la producción de lesiones.
H pylori expresa en su superficie diversas
adhesinas capaces de reconocer y unirse
a receptores específicos de las células
epiteliales de la mucosa gástrica.
Existe una relación directa entre el grupo
sanguíneo y la expresión de receptores.
Personas con grupos A y B tienen menor
número de receptores que los del grupo
O. Además estos últimos tienen mayor
riesgo de desarrollar úlcera péptica.
Patogénesis
19. Patogénesis
Helicobacter pylori
Hp no invade la mucosa.
50% producen VacA, citotoxina que provoca serio daño al
tejido gástrico
70% producen CagA, que se asocia con mayor grado de
respuesta inflamatoria (úlcera péptica y cáncer gástrico)
Hp puede sobrevivir en el estómago con pH entre 4 y 8 pero
solo crece y se multiplica cuando el pH esta entre 6 y 8.
20. Patogénesis
Helicobacter pylori
Todas las cepas de Hp producen ureasa que actúa sobre la
urea que proviene del plasma produciendo amoníaco que
favorece la supervivencia de la bacteria, altera la biosíntesis
del moco y causa su desprendimiento facilitando la
producción de úlceras y una colonización más estable.
21. b Susceptibilidad individual huésped
• la infección es necesaria pero no
suficiente para desarrollar la lesión
gástrica
– solo el 15% de los infectados
crónicos desarrollan úlcera
aunque >50% de las
infecciones son producidas por
cepas potencialmente
ulcerogénicas
• respuesta sistema inmune a la
infección
• sistema HLA, grupo sanguíneo, ...
b Factores de virulencia de bacteria
• Motilidad
• Capacidad adhesión al epitelio
gástrico
• Actividad ureasa, catalasa...
• Citotoxinas: VacA
• Proteínas: CagA, Cag E
• Lipopolisacárido
• Capacidad respuesta inflamatoria
con activación de neutrófilos
– infiltrado inflamatorio crónico
con predominio linfocitos T
– producción NO por células
inflamatorias
Los factores genéticos desempeñan
un papel determinante en la patogenia
22. Fenotipo úlcera gastroduodenal Fenotipo gastritis simple Fenotipo cáncer gástrico
• 10-15% de infectados
• Gastritis antral predominante
• Elevada secreción de gastrina y ácido
• Mecanismo de control inhibitorio del
ácido afectado
• Protección de cáncer gástrico
• >80% de infectados
• Gastritis leve-moderada mixta
• Secreción de gastrina elevada
pero ácido normal
• No hay atrofia gástrica
• Sin relevancia en cuanto a cáncer
• 1% de infectados
• Gastritis predominante en corpus
• Gastritis atrófica multi-focal
• Secreción de gastrina elevada
• Hipo/aclorhidria
• Pepsinógeno I y relacion I/II
disminuidos
• Alto riesgo de cáncer gástrico
Infección crónica por Helicobacter pylori
23. Cáncer gástrico
Helicobacter pylori
Considerado carcinógeno tipo 1 por la OMS desde 1994
En México, el adenocarcinoma gástrico es la neoplasia más
frecuente del aparato digestivo, especialmente en Chiapas,
Yucatán, Michoacán, Guerrero, Puebla, Tamaulipas y
Zacatecas.
Secuencia del desarrollo del cáncer gástrico:
• Gastritis crónica no atrófica
• Gastritis crónica atrófica
• Metaplasia intestinal
• Displasia intestinal
• Carcinoma invasor
24. Tendencia en tasa de mortalidad por cáncer gástrico
México 1980-1997
Torres J et al Trends in Helicobacter pylori Infection and Gastric Cancer in Mexico
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(8)
25.
26.
27. Enfermedades extradigestivas
Helicobacter pylori
Se ha demostrado una asociación con anemia ferropénica.
Se ha relacionado con migraña, ateroesclerosis...
Parece existir una asociación con púrpura trombocitopénica
idiopática (P.T.I.) – aún no confirmada.
Relación de Hp con retraso del crecimiento y desnutrición
sigue siendo objeto de controversia.
28. ¿ Quién debe investigarse ?
Helicobacter pylori
Úlcera péptica activa o historia documentada (complicaciones)
Personas que recibirán AINES por tiempo prolongado
Linfoma gástrico tipo B de la zona marginal (MALT)
Pacientes que recibirán IBP por tiempo prolongado
Abdo Francis JM et al. III Consenso Mexicano sobre Helicobacter pylori. Rev. Gastroenterol Mex 2007;72(3):321-338
29. ¿ Quién debe investigarse ?
Helicobacter pylori
Enfermos con cáncer gástrico y gastrectomia parcial
Por deseo expreso de la persona
Enfermos con gastritis atrófica y metaplasia intestinal
Pacientes con anemia por deficiencia de hierro y PTI
Abdo Francis JM et al. III Consenso Mexicano sobre Helicobacter pylori. Rev. Gastroenterol Mex 2007;72(3):321-338
31. Helicobacter pylori
Endoscopia con test de ureasa rápida esta indicada como
método diagnóstico inicial en pacientes sintomáticos con
sospecha de úlcera gastroduodenal o dolor abdominal crónico.
Endoscopia
¿Cuándo?
• despistaje: NO
• diagnóstico: SI
• control evolutivo: NO
32. Antro
imagen nodular
Antral nodularity identifies children infected with Helicobacter pylori with higher grades of gastric inflammation
Francesco L et al Gastrointestinal Endoscopy 2001
35. Helicobacter pylori
La histología es el método invasivo con sensibilidad
y especificidad más alta
- Sensibilidad 90-95% y Especificidad 95-98%
Histología
Permite identificar Hp y al mismo tiempo determinar
patrón de gastritis y otros cambios o lesiones
Importante la experiencia y meticulosidad del patólogo
Inmunohistoquímica es el estándar de oro
36.
37. Helicobacter pylori
test rápido de ureasa
Se requieren 104 bacterias para resultado positivo
Sensibilidad y especificidad disminuyen post-tratamiento y en
pacientes con sangrado tubo digestivo
Falsos positivos en aclorhidria y en tratamiento con IBPs
Sensibilidad de 97% y Especificidad de 94%
38.
39. Helicobacter pylori
cultivo
Hp se muere muy rápido, las biopsias deben cultivarse rápido
Nuevas técnicas de biología molecular permiten:
-Distinguir nueva infección de re-infección post-tratamiento
-Detectar mutaciones DNA (resistencia antibióticos)
-Determinar cagA, vacA, iceA
Tiene alta especificidad (100%) pero baja sensibilidad (77%)
41. Métodos diagnósticos no invasivos
B.
Test Pasivos
Unicamente detectan antecedentes de
exposición a Hp, pero no son capaces
de determinar si existe infección activa
A.
Helicobacter pylori
Test Activos
Pueden detectar la presencia de
infección activa
42. Métodos diagnósticos no invasivos
Helicobacter pylori
Estudios epidemiológicos
Detección de familiares de paciente Hp positivo
Control post-erradicación
Diagnóstico de pacientes sintomáticos y asintomáticos
Entre las indicaciones para realizar una
prueba no invasiva se encuentran:
43. Métodos diagnósticos no invasivos
Anticuerpos CagA y vacA2.
3.
4.
Serología IgG
- ELISA
- Aglutinación por látex
- Western Blotting
1.
Helicobacter pylori
TEST
PASIVOS
Test en Saliva
Test en Orina
44. Serología
Helicobacter pylori
La serología es barata pero su precisión es muy
baja. Sensibilidad 85% y Especificidad 79%
Con la serología 255 de cada 2000 pacientes
tendrán un diagnóstico incorrecto.
No discrimina entre infección pasada e infección activa
Los anticuerpos pueden permanecer en suero mucho
tiempo después de resuelta la infección dando falsos +
45. Métodos diagnósticos no invasivos
Antígenos en heces
- Monoclonal
- Policlonal
2.
Test del Aliento con Urea
- C-14
- C-13
1.
Helicobacter pylori
TEST
ACTIVOS
46. Helicobacter pylori produce ureasa, una enzima que
divide la urea en amonio y CO2.
Hp utiliza la ureasa para regular el pH en su
microambiente
Los test de aliento se basan en el principio de que los
individuos infectados con Hp tienen actividad de ureasa
Los pacientes ingieren urea marcada con C-13
En la capa de moco se produce hidrólisis de la urea y
se produce CO2 marcado que se difunde al torrente
sanguíneo para ser expulsado por los pulmones.
El C-13 tiene la ventaja de poder utilizarse en niños y
mujeres embarazadas
Test del Aliento Urea C-13
48. Estudios de validación de
Cañete A et al Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2003 (36):105-111
Estudio de validación en niños
Yañez P et al Comparison of invasive and noninvasive methods for the diagnosis and evaluation of
eradication of Helicobacter pylori infection in children. Archives of Medical Research 2000; 31:415-421
Estudio comparativo en niños mexicanos
Gisbert JP et al Validation of the 13C-urea breath test for the initial diagnosis of helicobacter pylori
infection and to confirm eradiacation after treatment. Rev Esp Enferm Dig 2003;95(2):121-6
Estudio de validación multicéntrico en adultos
50. Test del Aliento Urea C-13
Espectrofotómetro infrarrojo
IRIS (Wagner)
51. Test del Aliento Urea C-13
Los valores corresponden a la relación 13CO2/CO2 en
el aire espirado y el resultado se expresa como
“enriquecimiento isotópico”
(13CO2/CO2)m - (13CO2/CO2)c
(13CO2/CO2)c
= ---------------------------------------- x 1000o/oo
1. δ Basalo/oo
2. δ Posto/oo
o0/oo
Post Basalo/oo
53. Falsos negativos
Realización de la prueba antes de 4 semanas de finalizar el
tratamiento erradicador
Tratamiento con inhibidores de la bomba de protones o sales
de Bismuto en el momento de la prueba o dias previos
Vaciamiento gástrico rápido
Realización de la prueba en las 4 h después de la endoscopia
Falsos positivos
Producción de ureasa por otras bacterias en pacientes
aclorhídricos.(gastritis crónica atrófica)
Recoger las muestras antes de tiempo.
Recoger las muestras demasiado tarde. Elevación por la
acción hidrolítica sobre la urea de la flora bacteriana.
54. • Serología vs TAU en niños de 6 a 24 meses
de edad (El Paso y Cd Juárez).
• 472 niños estudiados: 125 con TAU+ y 46
con serología +.
• Menos del 1% salieron positivos con ambas
pruebas.
• Frecuencia de reinfección (TAU): 19%.
• Serología no se debe utilizar en niños
menores de 2 años.
Edad TAU Serología
6 meses 7% 8%
12 meses 14% 2%
18 meses 16% 3%
24 meses 19% 3%
Paediatric and Perinatal Epidemiology 2008;22:302-312
Paediatric and Perinatal Epidemiology 2008;22:302-312
55. Antígenos fecales
Helicobacter pylori
La prueba de antígenos fecales solo es adecuada
cuando se toman varias muestras
- Tiene el gran inconveniente de que deben guardarse a -20 grados
centígrados.
- Un meta-análisis de 89 estudios reporta sensibilidad del 91% y
especificidad del 93%.
- La sensibilidad disminuye al 69% en temperatura ambiente.
Sensibilidad 88-93% y Especificidad 87-93%
Útil en el post-tratamiento, resultados comparables
al TAU C-13.
56. Consenso de Maastricht III
Gut 2007;56:772-781
Las pruebas serológicas “de consultorio” no deben utilizarse
en ningún caso
La detección de anticuerpos específicos en orina y saliva no deben
utilizarse para el manejo de pacientes, sin embargo podrían ser
útiles en estudios epidemiológicos
El test del aliento con urea C-13 es el estándar de oro de las
pruebas no invasivas
La erradicación debe confirmarse por lo menos cuatro semanas
después del tratamiento con un test del aliento con urea C-13
Recomendaciones
57. III Consenso Mexicano sobre Hp
Rev Gastroenterol Mex 2007
Si el cuadro clínico requiere de endoscopia debe realizarse
una prueba rápida de ureasa.
Cuando la endoscopia no se justifica, se recomienda test del
aliento con urea marcada como mejor alternativa.
En hemorragia de tubo digestivo, si la prueba rápida de ureasa es
negativa, debe realizarse un test del aliento con urea marcada.
La prueba de primera elección para corroborar la erradicación es
el test del aliento con urea marcada.
Recomendaciones
59. ¿ Cuándo está indicado tratar?
– 90 – 95% de los enfermos con úlcera duodenal y
hasta 70% de los enfermos con úlcera gástrica
tienen Hp.
– Varias guías internacionales apoyan el tratamiento
de erradicación en estas circunstancias y esta
recomendación no ha recibido argumentos en
contra.
60. ¿ Cuándo está indicado tratar?
• En los niños que tienen infección activa con enfermedad
gastrointestinal sintomática, demostrada por cultivo o por
visualización del H pylori en tejido
– Úlcera duodenal y gástrica: Si
– Linfoma: Si
– Gastritis atrófica con metaplasia intestinal: Si
– Gastritis sin enfermedad ulcerosa: Indicación dudosa
– DAR + infección por H pylori: No
– Niños asintomáticos con familias de riesgo: No
JPGN Noviembre 2000 NASPGAN
61. III Consenso Mexicano sobre Hp
Rev Gastroenterol Mex 2007
INDICACIONES ABSOLUTAS
Úlcera péptica gástrica o duodenal activa o no, c/s complicaciones
Linfoma gástrico tipo B de la zona marginal
Después de una resección gástrica parcial por cáncer
Tratamiento
Gastritis atrófica y metaplasia intestinal
62. III Consenso Mexicano sobre Hp
Rev Gastroenterol Mex 2007
INDICACIONES ABSOLUTAS
Familiares de primer grado de personas que han tenido cáncer
gástrico y tienen Hp.
Uso crónico de AINES en pacientes con antecedentes de úlcera
péptica, c/s complicaciones y factores de riesgo asociados
Púrpura trombocitopénica idiopática y anemia por deficiencia de
hierro de causa no explicada
Tratamiento
Uso crónico de inhibidores de bomba de protones
63. III Consenso Mexicano sobre Hp
Rev Gastroenterol Mex 2007
INDICACIONES RELATIVAS
Uso crónico de AINES en pacientes SIN antecedentes de úlcera
péptica y factores de riesgo asociados.
Solicitud expresa de la persona
Tratamiento
64. III Consenso Mexicano sobre Hp
Rev Gastroenterol Mex 2007
No se recomienda erradicar en:
Dispepsia funcional
Embarazo y lactancia
Tratamiento
Reflujo gastroesofágico
Cardiopatía isquémica, rosácea, halitosis, retraso
en el crecimiento, urticaria crónica y litiasis vesicular
66. ¿Cómo tratar?
• La triple terapia es universalmente aceptada
• La resistencia es un factor importante
• Se deben tener en cuenta las circunstancias de la región geográfica al
indicar el tratamiento. Claritromicina y Metronidazol no suelen ser
resistentes a la vez.
• El cumplimiento es un factor decisivo
• Cuando no hay multiplicación, los antibióticos como la claritromicina /
amoxicilina son ineficaces.
• Los inhibidores de la bomba de protones elevan el pH, permiten la
multiplicación y potencian la acción de los antibióticos
67. ¿Cómo tratar?
• La resistencia es variable y en mucho se debe al uso inadecuado de
los esquemas.
• Estudio realizado en el INSP en 90 pacientes adultos mexicanos con
infección por Hp para determinar resistencia antimicrobiana. La
resistencia a claritromicina aumenta con la edad y la resistencia a
metronidazol es mayor en mujeres.
-Ayala G et al. Microb Drug Resist 2011 (en prensa)
México Otros países
Amoxicilina 0 – 18 % 0 – 1 %
Claritromicina 8 – 25 % 4 – 32 %
Metronidazol 40 – 76 % 15 – 62 %
Tetraciclina ¿ ? 0 – 5.3 %
68. Tratamiento de primera elección:
Triple terapia durante dos semanas
ADULTOS
• Claritromicina 500 mg c/ 12 h +
• Amoxacilina 1 g c/12 h +
• Omeprazol 20 mg c/12 h
NIÑOS
• Bismuto 8 mg/kg/día u Omeprazol 1 mg/kg/día
• Metronidazol 15-25 mg/kg/día o Tinidazol 30 mg/kg/día +
• Amoxicilina 40-50 mg/kg/día o Claritromicina 15 mg/kg/día
69. Tratamiento de segunda elección:
Terapia cuádruple durante dos semanas
ADULTOS
• Tinidazol 1 g c/ 12 h +
• Tetraciclina 500 mg c/6 h +
• Omeprazol 20 mg c/12 h +
• Bismuto 525 mg c/6 h
Opción secuencial
• Se inicia con IBP a doble dosis y AMO 1 g c/12 h durante
5 días, seguido por IBP a doble dosis + claritromicina y
tinidazol a las dosis descritas por 5 días más.
70. Opciones segunda línea en niños
• Bismuto (120mg/comp) 2vxdía + Metronidazol
20mg/kg/día hasta 500mg (2vxdía) + Omeprazol
1mg/kg/día hasta 20mg (2vxdía) +
• Amoxicilina 50mg/kg/día hasta 1gr (2vxdía) o
• Claritromicina 15mg/gr/día hasta 500gr (2vxdía)
• Ranitidina-Bismuto + Claritromicina + Metronidazol
JPGN Noviembre 2000 NASPGAN
71. Tratamiento de tercera elección:
ADULTOS
• IBP a doble dosis + azitromicina 500 mg/día (3 días)
seguidos por IBP a doble dosis + furazolidona 200 mg c/8
horas por 10 días más.
• Existen otros esquemas en los que se emplea furazolidona
con diferentes antibióticos + IBP con tasas de erradicación
entre 60 y 90%.
73. Novedades terapéuticas
• Estudio reciente (ensayo clínico randomizado fase III)
realizado en pacientes adultos provenientes de 39
instituciones sanitarias de Francia, Alemania, Irlanda, Italia,
Polonia, España y Reino Unido.
• Se comparó la eficacia y seguridad de un tratamiento
cuádruple de 10 días con omeprazol + cápsulas (3 cápsulas
cuatro veces al día) con subcitrato de bismuto (140 mg),
metronidazol (125 mg) y tetraciclina (125 mg) VERSUS
tratamiento triple estándar durante 7 días (omeprazol,
amoxacilina y claritromicina).
• Tasas de erradicación de 80% versus 55%
• Efectos adversos similares: 47% versus 51%
Malfertheiner P et al. Lancet 2011;377:905-913
74. Comentarios finales
Helicobacter pylori
Se desconoce la prevalencia real, los patrones de resistencia
antimicrobiana y cual es el esquema terapeútico más efectivo en
nuestra población.
La infección por Helicobacter pylori constituye uno de los
problemas de salud pública más importantes en la actualidad,
no solo en nuestro medio sino a nivel mundial.
El estándar de oro de los métodos diagnósticos no invasivos es el
TAU C-13, ya disponible en nuestro medio. Cuenta con estudios de
validación en niños mexicanos y con registro de la Secretaria de
Salud.