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Dr. Marcelo Radisic
Jefe de Infectología.
Instituto de Nefrología de Buenos Aires.
Argentina.
LA ENFERMEDAD DE CHAGAS
EN EL TRASPLANTE RENAL
TRASPLANTE Y CHAGAS:
Repaso de conceptos generales del Mal de Chagas;
• Epidemiología, transmisión, formas clínicas, tratamiento y
drogas tripanocidas.
• Diagnóstico de Mal de Chagas
• Tratamiento de Mal de Chagas y sus dificultades
• El Mal de Chagas en el marco del Trasplante de
órganos solidos
•El Chagas como enfermedad que lleva al trasplante:
Trasplante cardíaco y Chagas.
•El trasplante en pacientes con riesgo de Chagas:
•Tx hepático y Chagas/ Tx renal y Chagas
• Sugerencias para el monitoreo y tratamiento en
pacientes trasplantados.
CHAGAS Y TRASPLANTE
El Mal de Chagas es endémico en toda Latinoamerica.
21 países con endemicidad.
8-10 millones de personas infectadas.
Prevalencia 0,1 % en Costa Rica- hasta 8% en Bolivia.
Video realizado por Instituto Nacional de Ciência eTecnologia de Biologia Estrutural e Bioimagem (INBEB)
MAS ALLÁ DE LAS FRONTERAS:
CHAGAS Y TRASPLANTE
El Mal de Chagas es endémico en toda Latinoamerica.
21 países
8-10 millones de personas infectadas.
Los inmigrantes latinos a otras regiones del mundo: migración del mal de Chagas
CHAGAS Y TRASPLANTE
El Mal de Chagas es endémico en toda Latinoamerica.
21 países
8-10 millones de personas infectadas.
Los inmigrantes latinos a otras regiones del mundo: migración del mal de Chagas
~300.000
infectados
~50.000
infectados
Bern C, Montgomery SP. An estimate of the burden of Chagas disease in the United States. Clin
Infect Dis. 2009 Sep 1;49(5):e52-4.
CHAGAS Y TRASPLANTE
INFECCION AGUDA
INFECCION CRONICA
70% asintomatica
30 % (aprox) sintomática:
Enfermedad cardiaca irreversible
Compromiso de colon/ esófago
SN periférico
Pacientes en fase crónica pueden tener reactivación
espontaneas con parasitemia de bajo grado, no detectables
con test convencionales. (Strout)
Gentileza Dr. Jorge Kleinsiger (ARG)
DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS
FASE AGUDA:
Parasitemia: Examen microscopico con tincion de Giemsa de
- Frotis (“Gota fina”)/ Gota gruesa
- Capa leucocitaria (buffy coat).
Haberland A et al. Clin Chem Lab Med. 2013 Feb;51(2):271-94.)
Frotis Gota gruesa
DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS
FASE AGUDA:
Parasitemia: Examen microscopico con tincion de Giemsa de
Capa leucocitaria (buffy coat).
frotis (“Gota fina”)/ gota gruesa
Metodo de concentracion: (microhematocrito /
tecnica de Strout
Haberland A et al. Clin Chem Lab Med. 2013 Feb;51(2):271-94.)
Strout RG. A method for concentrating hemoflagellate. J Parasitol. 1962;48:100–101
DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS
FASE AGUDA:
Parasitemia: PCR en sangre y en tejidos.
Alta variabilidad en sensibilidad y especificidad
• Volumen de sangre
• Condiciones de conservacion de la muestra
• Método de aislamiento del ADN
• Secuencias parasitarias y “primer” usado
• Reactantes
• Condiciones de termociclado
• Presencia intermitente de parasitemia
• Carga parasitaria.
• Distintos genotipos de T. cruzi (UTD (I-VI) con
contenido de ADN distintos y genes distintos.
DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS
FASE AGUDA:
Parasitemia: PCR en sangre y en tejidos.
Partes del genoma detectadas por PCR:
•ADN del kinetoplasto o mini-circulos
•Región nuclear mini-satélite (TCZ)
Secuencias ampliamente repetidas
en el genoma del parasito (alta sensibilidad)
Reaccion cruzada de amplificacion con ADN de
Trypanosomas no cruzi (menos especificidad)
DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS
FASE AGUDA:
Parasitemia: PCR en sangre y en tejidos.
Sensibilidad y especificidad variable
Trypanosoma cruzi tienen 6 grupos genotipicos
distintos.
(Unidades de tipificacion discreta , UTD I – VI)
Los UTD varian de región en región geográfica:
Una misma PCR puede variar su sensibilidad
en forma acorde.
COMBINACION DE DISTINTAS PCRs para que detecten
distintos genes
DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS
FASE AGUDA:
Parasitemia: PCR en sangre y en tejidos.
Laboratorio de referencia del Center for Diseases Control (CDC) EEUU
combina 3 PCR en tiempo real.
ADNk TaqMan: Alta S (pero puede amplificar Trypanosomas
no –cruzi. MENOR ESPECIFICIDAD)
TCZ TaqMan: Alta S y mejor especificidad que ADNk
ARNr 18 TaqMan: Alta especificidad pero menor sensibilidad.
Si las 3 son positivas: POSITIVA.
Si ARNr 18 es negativo, se requiere confirmación en nueva muestra.
La sensibilidad puede mejorar si la muestra se obtiene de la capa
leucocitaria (buffy coat)
Qvarnstrom Y, Schijman AG, Veron V, et al. Sensitive and specific detection of Trypanosoma cruzi DNA
in clinical specimens using a multi-target real-time PCR approach. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(7):e1689.
DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS
Utilidad de la PCR :
1. Diagnostico de infección aguda en pacientes expuestos
por Triatomíneos con métodos directos negativos.
2. Infección congénita.
3. Reactivación de Chagas crónico en inmunosuprimidos.
4. Transmisión de Chagas hacia el receptor a partir de
donantes de órganos con enfermedad de Chagas.
Qvarnstrom Y, Schijman AG, Veron V, et al. Sensitive and specific detection of
Trypanosoma cruzi DNA in clinical specimens using a multi-target real-time PCR approach.
PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(7):e1689.
DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS
FASE CRÓNICA:
Parasitemia: de bajo grado e intermitente.
Bajo rendimiento de métodos directos.
Hemocultivos.
Xeno-diagnóstico directo o indirecto.
PCR: sensibilidad variable (50-100%).
Schijman AG et al. International study to evaluate PCR methods for detection of Trypanosoma cruzi
DNA in blood samples from Chagas disease patients. PLoS Negl Trop Dis. 2011 Jan 11;5(1):e931.
Zulantay et al. J Antimicrob Chemother. 2011 Oct;66(10):2224-6. Detection of Trypanosoma cruzi in
untreated chronic chagasic patients is improved by using three parasitological methods
simultaneously.
DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS
FASE CRÓNICA
SEROLOGÍA
ELISA IFI Aglutinación de partículas
Sensibilidad.: 94-100% . 98% 97-100%
Especificidad 96-100%. 98% 97-99.5%
RIPA/ Western Blot/ Inmunoblot e IFI :
Tests con la mejor sensibilidad y especificidad (confirmatorios)
Otani M, Vinelli E, Kirchhoff L et al. WHO comparative evaluation of serologic assays for Chagas disease. Transfusion 2009; 49:
1076–1082.
APROBADOS POR FDA para screening:
• Ortho T.cruzi ELISA Test System
• ABBOTT PRISM Chagas chemiluminescent
• immunoassay (ChLIA)
Sensibilidad y especificidad cercanas al 100%
ENFERMEDAD DE CHAGAS:
Tratamiento:
En fase aguda, 60-100% curación.
Fase crónica (indeterminada)
20-60 % de curacion en infecciones adquiridas
hasta 10 años antes.
Sosa Estani S, Segura EL. Treatment of Trypanosoma cruzi infection in the undetermined
phase. Experience and current guidelines of treatment in Argentina. Mem Inst Oswaldo Cruz
1999; 94: 363–365.
Marin-Neto JA, Rassi A Jr, Avezum A Jr et al. The BENEFIT trial: testing the hypothesis that
trypanocidal therapy is beneficial for patients with chronic Chagas heart disease. Mem Inst
Oswaldo Cruz 2009; 104(suppl 1): 319–324.
ENFERMEDAD DE CHAGAS
BENZNIDAZOL NIFURTIMOX Comentarios
Dosis diaria total 5-8 mg/kg
( en dos dosis)
8-10 mg/ kg
(en tres dosis)
Duración 60 días 60-120 días
Anorexia/ pérdida de
peso
++ +++
Náuseas /Vómitos ++ ++ No es indicación de
discontinuar
Fatiga, dolor de
cabeza, insomnio,
vértigo, convulsiones
++ +++ A veces debe
discontinuarse
Neuropatía periférica
polineuropatía
+++ (tardía) +++ (precoz) Discontinuar
Dermatitis, rash ++ ++ Si rash purpúrico
eventual
discontinuación
Supresión de MO +++ +++ Leucopenia,
plaquetopenia.
Discontinuación
ENFERMEDAD DE CHAGAS.
BENZNIDAZOL NIFURTIMOX
Metabolismo Hepático.
Excreción renal 60-70%
Hepático.
NADPH –p450
Reductasa
Excreción renal de
metabolitos
Interacción con IS Posible interacción a nivel
de citocromo P-450
No conocida
Advertencias Alcohol, aspirina,
anticoagulantes
Alcohol, aspirina
Contraindicación Embarazo, insuficiencia
hepática o renal severa
Embarazo,
insuficiencia hepática
o renal severa
ENFERMEDAD DE CHAGAS EN EL TRASPLANTE
CHAGAS Y TRASPLANTE
A) El paciente que requiere un trasplante por
miocardiopatía chagásica.
B) El paciente que requiere un trasplante y
además es chagásico
C) El donante chagásico.
D) La transmisión de mal de Chagas por medio
del trasplante en áreas no endémicas.
CHAGAS Y TRASPLANTE CARDIACO
A) El paciente que requiere un trasplante por
miocardiopatía chagásica.
•La miocardiopatía chagásica es la enfermedad de base
para 35% de los trasplantes cardíacos en Brasil.
13% en Argentina.
En Estados Unidos:
Pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica
nacidos y residentes ˃ 1 año en zona endémica:
13% (New York) 19% (Los Ángeles) son seropositivos.
Chagas’ Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium. Casadei D.
Chagas’ disease and solid organ transplantation. Transplant Proc 2010; 42: 3354–3359.
Kapelusznik L,. Clin Infect Dis. 2013 Jul;57(1):e7.
MAS ALLÁ DE LAS FRONTERAS:
CHAGAS Y TRASPLANTE CARDIACO
•
Bocchi EA, Fiorelli A. The paradox of survival results after heart transplantation for cardiomyopathy
caused by Trypanosoma cruzi. First Guidelines Group for Heart Transplantation of the Brazilian Society
of Cardiology. Ann Thorac Surg. 2001;71(6):1833.
MAS ALLÁ DE LAS FRONTERAS:
CHAGAS Y TRASPLANTE CARDIACO
• El riesgo de reactivación varia de 29 a
50%.
•Tiempo de reactivación: 38 días a mas
de 7 años.
•Factores de riesgo descriptos:
•Episodios de rechazo frecuentes
•Dosis altas de micofenolato
•Neoplasias.
Godoy HL et al. Infections in heart transplant recipients in Brazil:the challenge of Chagas' disease.
J Heart Lung Transplant. 2010 Mar;29(3):286-90
Fiorelli AI, et al Heart transplantation in 107 cases of of Chagas' disease.Transplant Proc. 2011 Jan-Feb;43(1):220-4
Campos SV et al. Risk factors for Chagas' disease reactivation after heart transplantation.
J Heart Lung Transplant. 2008 Jun;27(6):597-602
MAS ALLÁ DE LAS FRONTERAS:
CHAGAS Y TRASPLANTE CARDIACO
Reactivación del Chagas en Tx cardíaco:
•Manifestaciones cardíacas (trastornos de
conducción, insuficiencias valvulares,
disfunción del aloinjerto)
•La miocarditis chagásica puede ser
confundida con rechazo.
•Manifestaciones extracardíacas:
Fiebre, lesiones cutáneas, encefalitis
•Godoy HL et al. Infections in heart transplant recipients in Brazil:the challenge of Chagas' disease.
J Heart Lung Transplant. 2010 Mar;29(3):286-90
Kransdorf EP, et al. Heart transplantation for Chagas cardiomyopathy in the United States. Am J Transplant. 2013
Dec;13(12):3262-8.
Bocchi EA, Fiorelli A; First Guideline Group for Heart Transplantation of the Brazilian Society of Cardiology. The
Brazilian experience with heart transplantation: a multicenter report. J Heart Lung Transplant. 2001 Jun;20(6):637-45.
MAS ALLÁ DE LAS FRONTERAS:
CHAGAS Y TRASPLANTE CARDIACO
Protocolo de seguimiento post-trasplante:
•Histopatología del explante para evaluar la presencia
de amastigotes y miocarditis.
•Inmunohistoquímica y PCR en tejido cardíaco del
explante.
•Evaluación clínica periódica en búsqueda de signos/
síntomas de disfunción del injerto/arritmia (ECG/
ecocardiograma)
•Strout y PCR periódicamente.
OBJETIVO:
•Anticiparse al daño del injerto o de los tejidos no
cardíacos.
•Kransdorf EP, Zakowski PC, Kobashigawa JA. Chagas disease in solid organ and heart transplantation. Curr
Opin Infect Dis. 2014 Oct;27(5):418-24.
CHAGAS Y TRASPLANTE CARDIACO
Schijman AG et. Al- Early diagnosis of recurrence of Trypanosoma cruzi infection by polymerase chain reaction after
heart transplantation of a chronic Chagas' heart disease patient. J Heart Lung Transplant. 2000 Nov;19(11):1114-7.
Diez M et al. Usefulness of PCR strategies for early diagnosis of Chagas' disease reactivation and treatment follow-up
in heart transplantation. Am J Transplant. 2007 Jun;7(6):1633-40.
El monitoreo con PCR del ADNk / ADN SL permite detectar reactivación
(definida como parasitemia positiva por método de Strout) PRECOZMENTE
e implementar medidas.
PCR ADNk + promedio 59 (rango 38-85) días antes que el Strout
PCR ADN SL + promedio 46 dias antes que el Strout
CHAGAS Y TRASPLANTE RENAL
ENFERMEDAD DE CHAGAS Y TRASPLANTE RENAL
INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN DONANTES DE
ORGANOS Y TRANSMISIÓN DE INFECCIÓN POR EL DONANTE:
1981: Se reporta el primer caso de transmisión
de Chagas por trasplante renal.
Chocair PR et al. . [Kidney transplantation: a new way of transmitting chagas disease]. Rev Inst Med Trop Sao
Paulo. 1981 Nov-Dec;23(6):280-2.
2005: Se reporta el primer caso de transmisión
de Chagas por trasplante hepático.
Barcán L, et al Transmission of T. cruzi infection via liver transplantation to a nonreactive recipient for Chagas'
disease. Liver Transpl. 2005 Sep;11(9):1112-6.
ENFERMEDAD DE CHAGAS Y TRASPLANTE RENAL
INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE
DE ORGANOS
2006: Se reportan los 2 primeros casos de
transmisión de Chagas por trasplante cardiaco,
fuera del área endemica de Chagas (California).
1 donante nacido en EEUU pero con antecedentes de viaje a
México
1 donante nacido en El Salvador.
2012: Se reporta el primer caso de Chagas en un
paciente europeo con trasplante renal.
Kocher C, Segerer S, Schleich A, Caduff R, Wyler LG, Müller V, Beck B, Blum J, Kamarachev J, Mueller NJ. Skin
lesions, malaise, and heart failure in a renal transplant recipient. Transpl Infect Dis. 2012 Aug;14(4):391-7.
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Chagas disease after organ transplantation--Los Angeles,
California, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2006 Jul 28;55(29):798-800.
INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE
TRASPLANTE RENAL :
Monitoreo semanal los primeros 2 meses, luego cada 2 semanas hasta el
3er mes, y luego mensual.
ISB: Ciclosporina, azatioprina y esteroides.
23 receptores Chagas + (donantes chagásicos o no chagásicos):
5 (21.7%) reactivaciones (3 parasitemias/2 manifestaciones cutáneas).
Todas tratadas con benznidazol exitosamente.
16 receptores Chagas - /donantes Chagas +:
3 (18.7%) transmisiones (fiebre y parasitemia), tratadas con benznidazol
exitosamente.
Clin Infect Dis. 1999 Sep;29(3):561-7.
INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE
ORGANOS : INBA
Poblacion: 1019 pacientes con trasplante renal entre junio 2000-
2011. Pacientes con riesgo de Chagas: 40 (4%)
RECEPTOR CHAGAS +
N=10
DONANTE CHAGAS +
N=27
DONANTE Y RECEPTOR
CHAGAS+
N=3
Donante fallecido 9 27 3
Duracion seguimiento
(mediana)
44 meses 35 meses 48 meses
Inducción 8 22 1
Triple esquema de
inmunosupresion
10 27 3
Rechazos 1 5 0
Perdida de injerto 0 3 (no relacionadas al
Chagas)
0
R Lattes, M Radisic, L Leon, et al . Chagas disease in renal transplant recipients. A single center experience.
Transplantation 2012 , 94(10S), p 555 (abstract)
INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE
TRASPLANTE RENAL : INBA
Poblacion: 1019 pacientes con trasplante renal entre
junio 2000-2011. Pacientes con riesgo de Chagas: 40
(4%)
Receptores Chagas +:
( REACTIVACION) 1/10 (10%)
Receptores Chagas - /Donantes Chagas +
(TRANSMISION)
2/27 (7,4%)
Reactivación.
Mujer, 45 años.
IRCT por LES.
Inmunosupresión basal con
tacrolimus, MMF y esteroides.
3 años post- trasplante,
reactivación de su LES Dosis
altas de esteroides.
3 meses despues:
Nódulos dolorosos.
PCR positiva para Chagas en
tejido y sangre.
Biopsia: nidos de
amastigotes.
Benznidazol por 60 días
Las lesiones mejoran y
prácticamente desaparecen
en 10 dias.
Negativiza PCR en sangre
CHAGAS Y TRASPLANTE RENAL.
INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE
ORGANOS : INBA
TRANSMISION (D+/R--)
Caso 1:
10 semanas post Tx. Por protocolo de seguimiento:
Strout +. Tratamiento con benznidazol x 60 dias: Strout neg  7 dias
Caso 2:
PCR + /Strout neg a 93 dias post Tx
120 dias post Tx. comienza con cefalea severa. Criptococosis
meningea. .Strout - PCR+ en sangre y LCR.
Benznidazol: PCR neg en 38 dias.
El otro receptor no presentó transmisión de enfermedad
R Lattes, M Radisic, L Leon, et al . Chagas disease in renal transplant recipients. A single center experience.
24th International Congress of The Transplantation Society in Berlin / Germany from July 15 - 19, 2012.
Cura CI, Lattes R, Nagel C, et al. Early molecular diagnosis of acute Chagas disease after transplantation with
organs from Trypanosoma cruzi-infected donors. Am J Transplant. 2013 Dec;13(12):3253-61.
 2007-2013
 73 Tx renales.
 6 (8%) con riesgo de Chagas (D+/R-)
 1 donante vivo con tto con benznidazol
previo a la donación.
 Monitoreo con gota gruesa (semanal x 3
meses, luego mensual hasta el año)
 Sin casos de transmisión documentada.
(seguimiento mediana 36 (rango 7-60)
meses)
Cicora F, Escurra V, Silguero S, González IM, Roberti JE.
. Transplantation. 2014 Jan 15;97(1)
INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE
DE ORGANOS
CHAGAS Y TRASPLANTE HEPATICO_
6 pacientes que recibieron órganos de donante seropositivo para
Chagas.
Tratamiento profilactico con benznidazol 200 mg c/12 hrs x 60 dias.
Ningun paciente presentó transmisión de Chagas.
MAS ALLÁ DE LAS FRONTERAS: CHAGAS Y TRASPLANTE
INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE
DE ORGANOS
CHAGAS Y TRASPLANTE HEPATICO
9 pacientes. Receptores de higado de donante seropositivo.
Sin tratamiento profilactico.
Monitoreo con prueba de Strout. (semanal los primeros 2 meses,
luego cada 2 semanas, mensualmente a partir del mes 3 hasta 12
meses post-Tx)
1 paciente fallece por sepsis a los 17 dias del trasplante.
INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE
DE ORGANOS
CHAGAS Y TRASPLANTE HEPATICO
2 pacientes presentan parasitemia. Son tratados con benznidazole y
resuelven parasitemia.
Mediana de seguimiento de los 7 pacientes vivos: 15 (13-20) meses.
CONCEPTOS FINALES: EL DONANTE DE RIÑÓN CHAGAS +
• Realizar serologias para Chagas de rutina en los donantes
• Es posible aceptar donantes chagásicos para trasplante renal.
• El receptor de un donante Chagas + debe ser informado de los
riesgos y firmar un consentimiento especial
• Donantes vivos Chagas +:
Con parasitemia +: benznidazol (30 días) y trasplante luego de
negativizar la misma.
Sin parasitemia: el tratamiento podría disminuir el potencial de
transmisión.
• El monitoreo post-trasplante de receptores de donantes fallecidos
con Chagas, ha mostrado que puede ocurrir transmisión sólo en
algunos de los receptores de un mismo donante.
Chagas' Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium, Casadei D. Chagas'
disease and solid organ transplantation. Transplant Proc. 2010 Nov;42(9):3354-9.
CONCEPTOS FINALES:
EL RECEPTOR DE TRASPLANTE RENAL CON CHAGAS
• Serología para Chagas en el pretrasplante para detectar la
infección.
• Serologia positiva:
Búsqueda de parasitemia (Strout- PCR) previa al trasplante.
Parasitemia +: tratamiento con benznidazol.
Parasitemia negativa:
Receptores <50 años: puede considerarse el tratamiento para
reducir el riesgo de reactivación
Receptores >50 años: Muy mala tolerancia a tratamiento
(edad + disfunción renal)
Lattes R, Lasala MB. Chagas disease in the immunosuppressed patient.
Clin Microbiol Infect. 2014 Apr;20(4):300-9
Chagas' Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium, Casadei D. Chagas' disease and
solid organ transplantation. Transplant Proc. 2010 Nov;42(9):3354-9.
CONCEPTOS FINALES:
EL RECEPTOR CON RIESGO DE CHAGAS (R+ o R-/D+)
MANEJO POST - TRASPLANTE:
● Monitoreo estricto de parasitemia post trasplante
Monitoreo semanal o cada semanas los primeros 6 meses,
y mensual luego.
Monitoreo semanal por 2 -3 meses luego de intensificar
inmunosupresion.
● Metodo de monitoreo: test de Strout o PCR en tiempo real.
PCR: Repetir.
No se conoce punto de corte con VPP
● Todos los pacientes infectados deben ser evaluados anualmente para
descartar compromiso miocardioc o gastrointestinal
● Tratamiento anticipado en pacientes con reactivacion (parasitemia sin
clínica): 30- 60 dias.
Chagas' Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium, Casadei D. Chagas' disease and solid organ transplantation. Transplant Proc.
2010 Nov;42(9):3354-9.
CONCEPTOS FINALES:
EL RECEPTOR CON RIESGO DE CHAGAS (R+ o R-/D+)
MANEJO POST - TRASPLANTE:
● Con compromiso del SNC, duración de acuerdo a evolución clínica
● Benznidazol (5 mg/kg /dia) es la droga de eleccion.
Nifurtimox (8 mg/kg /dia ) debe ser usada en caso de intolerancia
al benznidazol o resistencia
● El tratamiento debe detenerse o rotarse si;
TGO/TGP ≥ 3
GB <2500/mm3. (considerar uso de GC-CSF)
● Durante la reactivacion, monitoreo semanal hasta obtener al
menos dos determinaciones negativas.
Al finalizar tratamiento, volver al esquema de monitoreo previsto.
● La serología no tiene utilidad para el seguimiento clínico.
Chagas' Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium, Casadei D. Chagas' disease and solid organ
transplantation. Transplant Proc. 2010 Nov;42(9):3354-9.
CONCEPTOS FINALES:
EL RECEPTOR CON RIESGO DE CHAGAS (R+ o R-/D+)
MANEJO POST - TRASPLANTE:
● El trasplante renal en pacientes con Chagas o con
donantes chagásicos puede ser realizado en condiciones
de seguridad con el monitoreo adecuado.
● El riesgo de morbi/mortalidad del Chagas debe
compararse contra la morbi/mortalidad de permanecer
en lista de espera.
(mortalidad anual en lista de espera para trasplante renal
en Argentina ~ 7%)*
*www.msal.gov.ar/.../INCUCAI-donacion-transplante-argentina-2011.ppt. accesado el 19/mayo/2015
Muchas gracias!
Preguntas?
marceloradisic@gmail.com

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Chagas en pacientes transplantados. Diagnóstico y tratamiento

  • 1. Dr. Marcelo Radisic Jefe de Infectología. Instituto de Nefrología de Buenos Aires. Argentina. LA ENFERMEDAD DE CHAGAS EN EL TRASPLANTE RENAL
  • 2. TRASPLANTE Y CHAGAS: Repaso de conceptos generales del Mal de Chagas; • Epidemiología, transmisión, formas clínicas, tratamiento y drogas tripanocidas. • Diagnóstico de Mal de Chagas • Tratamiento de Mal de Chagas y sus dificultades • El Mal de Chagas en el marco del Trasplante de órganos solidos •El Chagas como enfermedad que lleva al trasplante: Trasplante cardíaco y Chagas. •El trasplante en pacientes con riesgo de Chagas: •Tx hepático y Chagas/ Tx renal y Chagas • Sugerencias para el monitoreo y tratamiento en pacientes trasplantados.
  • 3. CHAGAS Y TRASPLANTE El Mal de Chagas es endémico en toda Latinoamerica. 21 países con endemicidad. 8-10 millones de personas infectadas. Prevalencia 0,1 % en Costa Rica- hasta 8% en Bolivia.
  • 4. Video realizado por Instituto Nacional de Ciência eTecnologia de Biologia Estrutural e Bioimagem (INBEB)
  • 5. MAS ALLÁ DE LAS FRONTERAS: CHAGAS Y TRASPLANTE El Mal de Chagas es endémico en toda Latinoamerica. 21 países 8-10 millones de personas infectadas. Los inmigrantes latinos a otras regiones del mundo: migración del mal de Chagas
  • 6. CHAGAS Y TRASPLANTE El Mal de Chagas es endémico en toda Latinoamerica. 21 países 8-10 millones de personas infectadas. Los inmigrantes latinos a otras regiones del mundo: migración del mal de Chagas ~300.000 infectados ~50.000 infectados Bern C, Montgomery SP. An estimate of the burden of Chagas disease in the United States. Clin Infect Dis. 2009 Sep 1;49(5):e52-4.
  • 7. CHAGAS Y TRASPLANTE INFECCION AGUDA INFECCION CRONICA 70% asintomatica 30 % (aprox) sintomática: Enfermedad cardiaca irreversible Compromiso de colon/ esófago SN periférico Pacientes en fase crónica pueden tener reactivación espontaneas con parasitemia de bajo grado, no detectables con test convencionales. (Strout) Gentileza Dr. Jorge Kleinsiger (ARG)
  • 8. DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS FASE AGUDA: Parasitemia: Examen microscopico con tincion de Giemsa de - Frotis (“Gota fina”)/ Gota gruesa - Capa leucocitaria (buffy coat). Haberland A et al. Clin Chem Lab Med. 2013 Feb;51(2):271-94.) Frotis Gota gruesa
  • 9. DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS FASE AGUDA: Parasitemia: Examen microscopico con tincion de Giemsa de Capa leucocitaria (buffy coat). frotis (“Gota fina”)/ gota gruesa Metodo de concentracion: (microhematocrito / tecnica de Strout Haberland A et al. Clin Chem Lab Med. 2013 Feb;51(2):271-94.) Strout RG. A method for concentrating hemoflagellate. J Parasitol. 1962;48:100–101
  • 10. DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS FASE AGUDA: Parasitemia: PCR en sangre y en tejidos. Alta variabilidad en sensibilidad y especificidad • Volumen de sangre • Condiciones de conservacion de la muestra • Método de aislamiento del ADN • Secuencias parasitarias y “primer” usado • Reactantes • Condiciones de termociclado • Presencia intermitente de parasitemia • Carga parasitaria. • Distintos genotipos de T. cruzi (UTD (I-VI) con contenido de ADN distintos y genes distintos.
  • 11. DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS FASE AGUDA: Parasitemia: PCR en sangre y en tejidos. Partes del genoma detectadas por PCR: •ADN del kinetoplasto o mini-circulos •Región nuclear mini-satélite (TCZ) Secuencias ampliamente repetidas en el genoma del parasito (alta sensibilidad) Reaccion cruzada de amplificacion con ADN de Trypanosomas no cruzi (menos especificidad)
  • 12. DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS FASE AGUDA: Parasitemia: PCR en sangre y en tejidos. Sensibilidad y especificidad variable Trypanosoma cruzi tienen 6 grupos genotipicos distintos. (Unidades de tipificacion discreta , UTD I – VI) Los UTD varian de región en región geográfica: Una misma PCR puede variar su sensibilidad en forma acorde. COMBINACION DE DISTINTAS PCRs para que detecten distintos genes
  • 13. DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS FASE AGUDA: Parasitemia: PCR en sangre y en tejidos. Laboratorio de referencia del Center for Diseases Control (CDC) EEUU combina 3 PCR en tiempo real. ADNk TaqMan: Alta S (pero puede amplificar Trypanosomas no –cruzi. MENOR ESPECIFICIDAD) TCZ TaqMan: Alta S y mejor especificidad que ADNk ARNr 18 TaqMan: Alta especificidad pero menor sensibilidad. Si las 3 son positivas: POSITIVA. Si ARNr 18 es negativo, se requiere confirmación en nueva muestra. La sensibilidad puede mejorar si la muestra se obtiene de la capa leucocitaria (buffy coat) Qvarnstrom Y, Schijman AG, Veron V, et al. Sensitive and specific detection of Trypanosoma cruzi DNA in clinical specimens using a multi-target real-time PCR approach. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(7):e1689.
  • 14. DIAGNOSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS Utilidad de la PCR : 1. Diagnostico de infección aguda en pacientes expuestos por Triatomíneos con métodos directos negativos. 2. Infección congénita. 3. Reactivación de Chagas crónico en inmunosuprimidos. 4. Transmisión de Chagas hacia el receptor a partir de donantes de órganos con enfermedad de Chagas. Qvarnstrom Y, Schijman AG, Veron V, et al. Sensitive and specific detection of Trypanosoma cruzi DNA in clinical specimens using a multi-target real-time PCR approach. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(7):e1689.
  • 15. DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS FASE CRÓNICA: Parasitemia: de bajo grado e intermitente. Bajo rendimiento de métodos directos. Hemocultivos. Xeno-diagnóstico directo o indirecto. PCR: sensibilidad variable (50-100%). Schijman AG et al. International study to evaluate PCR methods for detection of Trypanosoma cruzi DNA in blood samples from Chagas disease patients. PLoS Negl Trop Dis. 2011 Jan 11;5(1):e931. Zulantay et al. J Antimicrob Chemother. 2011 Oct;66(10):2224-6. Detection of Trypanosoma cruzi in untreated chronic chagasic patients is improved by using three parasitological methods simultaneously.
  • 16. DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDAD DE CHAGAS FASE CRÓNICA SEROLOGÍA ELISA IFI Aglutinación de partículas Sensibilidad.: 94-100% . 98% 97-100% Especificidad 96-100%. 98% 97-99.5% RIPA/ Western Blot/ Inmunoblot e IFI : Tests con la mejor sensibilidad y especificidad (confirmatorios) Otani M, Vinelli E, Kirchhoff L et al. WHO comparative evaluation of serologic assays for Chagas disease. Transfusion 2009; 49: 1076–1082. APROBADOS POR FDA para screening: • Ortho T.cruzi ELISA Test System • ABBOTT PRISM Chagas chemiluminescent • immunoassay (ChLIA) Sensibilidad y especificidad cercanas al 100%
  • 17. ENFERMEDAD DE CHAGAS: Tratamiento: En fase aguda, 60-100% curación. Fase crónica (indeterminada) 20-60 % de curacion en infecciones adquiridas hasta 10 años antes. Sosa Estani S, Segura EL. Treatment of Trypanosoma cruzi infection in the undetermined phase. Experience and current guidelines of treatment in Argentina. Mem Inst Oswaldo Cruz 1999; 94: 363–365. Marin-Neto JA, Rassi A Jr, Avezum A Jr et al. The BENEFIT trial: testing the hypothesis that trypanocidal therapy is beneficial for patients with chronic Chagas heart disease. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009; 104(suppl 1): 319–324.
  • 18. ENFERMEDAD DE CHAGAS BENZNIDAZOL NIFURTIMOX Comentarios Dosis diaria total 5-8 mg/kg ( en dos dosis) 8-10 mg/ kg (en tres dosis) Duración 60 días 60-120 días Anorexia/ pérdida de peso ++ +++ Náuseas /Vómitos ++ ++ No es indicación de discontinuar Fatiga, dolor de cabeza, insomnio, vértigo, convulsiones ++ +++ A veces debe discontinuarse Neuropatía periférica polineuropatía +++ (tardía) +++ (precoz) Discontinuar Dermatitis, rash ++ ++ Si rash purpúrico eventual discontinuación Supresión de MO +++ +++ Leucopenia, plaquetopenia. Discontinuación
  • 19. ENFERMEDAD DE CHAGAS. BENZNIDAZOL NIFURTIMOX Metabolismo Hepático. Excreción renal 60-70% Hepático. NADPH –p450 Reductasa Excreción renal de metabolitos Interacción con IS Posible interacción a nivel de citocromo P-450 No conocida Advertencias Alcohol, aspirina, anticoagulantes Alcohol, aspirina Contraindicación Embarazo, insuficiencia hepática o renal severa Embarazo, insuficiencia hepática o renal severa
  • 20. ENFERMEDAD DE CHAGAS EN EL TRASPLANTE CHAGAS Y TRASPLANTE A) El paciente que requiere un trasplante por miocardiopatía chagásica. B) El paciente que requiere un trasplante y además es chagásico C) El donante chagásico. D) La transmisión de mal de Chagas por medio del trasplante en áreas no endémicas.
  • 21. CHAGAS Y TRASPLANTE CARDIACO A) El paciente que requiere un trasplante por miocardiopatía chagásica. •La miocardiopatía chagásica es la enfermedad de base para 35% de los trasplantes cardíacos en Brasil. 13% en Argentina. En Estados Unidos: Pacientes con miocardiopatía dilatada no isquémica nacidos y residentes ˃ 1 año en zona endémica: 13% (New York) 19% (Los Ángeles) son seropositivos. Chagas’ Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium. Casadei D. Chagas’ disease and solid organ transplantation. Transplant Proc 2010; 42: 3354–3359. Kapelusznik L,. Clin Infect Dis. 2013 Jul;57(1):e7.
  • 22. MAS ALLÁ DE LAS FRONTERAS: CHAGAS Y TRASPLANTE CARDIACO • Bocchi EA, Fiorelli A. The paradox of survival results after heart transplantation for cardiomyopathy caused by Trypanosoma cruzi. First Guidelines Group for Heart Transplantation of the Brazilian Society of Cardiology. Ann Thorac Surg. 2001;71(6):1833.
  • 23. MAS ALLÁ DE LAS FRONTERAS: CHAGAS Y TRASPLANTE CARDIACO • El riesgo de reactivación varia de 29 a 50%. •Tiempo de reactivación: 38 días a mas de 7 años. •Factores de riesgo descriptos: •Episodios de rechazo frecuentes •Dosis altas de micofenolato •Neoplasias. Godoy HL et al. Infections in heart transplant recipients in Brazil:the challenge of Chagas' disease. J Heart Lung Transplant. 2010 Mar;29(3):286-90 Fiorelli AI, et al Heart transplantation in 107 cases of of Chagas' disease.Transplant Proc. 2011 Jan-Feb;43(1):220-4 Campos SV et al. Risk factors for Chagas' disease reactivation after heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2008 Jun;27(6):597-602
  • 24. MAS ALLÁ DE LAS FRONTERAS: CHAGAS Y TRASPLANTE CARDIACO Reactivación del Chagas en Tx cardíaco: •Manifestaciones cardíacas (trastornos de conducción, insuficiencias valvulares, disfunción del aloinjerto) •La miocarditis chagásica puede ser confundida con rechazo. •Manifestaciones extracardíacas: Fiebre, lesiones cutáneas, encefalitis •Godoy HL et al. Infections in heart transplant recipients in Brazil:the challenge of Chagas' disease. J Heart Lung Transplant. 2010 Mar;29(3):286-90 Kransdorf EP, et al. Heart transplantation for Chagas cardiomyopathy in the United States. Am J Transplant. 2013 Dec;13(12):3262-8. Bocchi EA, Fiorelli A; First Guideline Group for Heart Transplantation of the Brazilian Society of Cardiology. The Brazilian experience with heart transplantation: a multicenter report. J Heart Lung Transplant. 2001 Jun;20(6):637-45.
  • 25. MAS ALLÁ DE LAS FRONTERAS: CHAGAS Y TRASPLANTE CARDIACO Protocolo de seguimiento post-trasplante: •Histopatología del explante para evaluar la presencia de amastigotes y miocarditis. •Inmunohistoquímica y PCR en tejido cardíaco del explante. •Evaluación clínica periódica en búsqueda de signos/ síntomas de disfunción del injerto/arritmia (ECG/ ecocardiograma) •Strout y PCR periódicamente. OBJETIVO: •Anticiparse al daño del injerto o de los tejidos no cardíacos. •Kransdorf EP, Zakowski PC, Kobashigawa JA. Chagas disease in solid organ and heart transplantation. Curr Opin Infect Dis. 2014 Oct;27(5):418-24.
  • 26. CHAGAS Y TRASPLANTE CARDIACO Schijman AG et. Al- Early diagnosis of recurrence of Trypanosoma cruzi infection by polymerase chain reaction after heart transplantation of a chronic Chagas' heart disease patient. J Heart Lung Transplant. 2000 Nov;19(11):1114-7. Diez M et al. Usefulness of PCR strategies for early diagnosis of Chagas' disease reactivation and treatment follow-up in heart transplantation. Am J Transplant. 2007 Jun;7(6):1633-40. El monitoreo con PCR del ADNk / ADN SL permite detectar reactivación (definida como parasitemia positiva por método de Strout) PRECOZMENTE e implementar medidas. PCR ADNk + promedio 59 (rango 38-85) días antes que el Strout PCR ADN SL + promedio 46 dias antes que el Strout
  • 28. ENFERMEDAD DE CHAGAS Y TRASPLANTE RENAL INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN DONANTES DE ORGANOS Y TRANSMISIÓN DE INFECCIÓN POR EL DONANTE: 1981: Se reporta el primer caso de transmisión de Chagas por trasplante renal. Chocair PR et al. . [Kidney transplantation: a new way of transmitting chagas disease]. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1981 Nov-Dec;23(6):280-2. 2005: Se reporta el primer caso de transmisión de Chagas por trasplante hepático. Barcán L, et al Transmission of T. cruzi infection via liver transplantation to a nonreactive recipient for Chagas' disease. Liver Transpl. 2005 Sep;11(9):1112-6.
  • 29. ENFERMEDAD DE CHAGAS Y TRASPLANTE RENAL INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE DE ORGANOS 2006: Se reportan los 2 primeros casos de transmisión de Chagas por trasplante cardiaco, fuera del área endemica de Chagas (California). 1 donante nacido en EEUU pero con antecedentes de viaje a México 1 donante nacido en El Salvador. 2012: Se reporta el primer caso de Chagas en un paciente europeo con trasplante renal. Kocher C, Segerer S, Schleich A, Caduff R, Wyler LG, Müller V, Beck B, Blum J, Kamarachev J, Mueller NJ. Skin lesions, malaise, and heart failure in a renal transplant recipient. Transpl Infect Dis. 2012 Aug;14(4):391-7. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Chagas disease after organ transplantation--Los Angeles, California, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2006 Jul 28;55(29):798-800.
  • 30. INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE TRASPLANTE RENAL : Monitoreo semanal los primeros 2 meses, luego cada 2 semanas hasta el 3er mes, y luego mensual. ISB: Ciclosporina, azatioprina y esteroides. 23 receptores Chagas + (donantes chagásicos o no chagásicos): 5 (21.7%) reactivaciones (3 parasitemias/2 manifestaciones cutáneas). Todas tratadas con benznidazol exitosamente. 16 receptores Chagas - /donantes Chagas +: 3 (18.7%) transmisiones (fiebre y parasitemia), tratadas con benznidazol exitosamente. Clin Infect Dis. 1999 Sep;29(3):561-7.
  • 31. INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE ORGANOS : INBA Poblacion: 1019 pacientes con trasplante renal entre junio 2000- 2011. Pacientes con riesgo de Chagas: 40 (4%) RECEPTOR CHAGAS + N=10 DONANTE CHAGAS + N=27 DONANTE Y RECEPTOR CHAGAS+ N=3 Donante fallecido 9 27 3 Duracion seguimiento (mediana) 44 meses 35 meses 48 meses Inducción 8 22 1 Triple esquema de inmunosupresion 10 27 3 Rechazos 1 5 0 Perdida de injerto 0 3 (no relacionadas al Chagas) 0 R Lattes, M Radisic, L Leon, et al . Chagas disease in renal transplant recipients. A single center experience. Transplantation 2012 , 94(10S), p 555 (abstract)
  • 32. INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE TRASPLANTE RENAL : INBA Poblacion: 1019 pacientes con trasplante renal entre junio 2000-2011. Pacientes con riesgo de Chagas: 40 (4%) Receptores Chagas +: ( REACTIVACION) 1/10 (10%) Receptores Chagas - /Donantes Chagas + (TRANSMISION) 2/27 (7,4%)
  • 33. Reactivación. Mujer, 45 años. IRCT por LES. Inmunosupresión basal con tacrolimus, MMF y esteroides. 3 años post- trasplante, reactivación de su LES Dosis altas de esteroides. 3 meses despues: Nódulos dolorosos. PCR positiva para Chagas en tejido y sangre. Biopsia: nidos de amastigotes. Benznidazol por 60 días Las lesiones mejoran y prácticamente desaparecen en 10 dias. Negativiza PCR en sangre CHAGAS Y TRASPLANTE RENAL.
  • 34. INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE ORGANOS : INBA TRANSMISION (D+/R--) Caso 1: 10 semanas post Tx. Por protocolo de seguimiento: Strout +. Tratamiento con benznidazol x 60 dias: Strout neg  7 dias Caso 2: PCR + /Strout neg a 93 dias post Tx 120 dias post Tx. comienza con cefalea severa. Criptococosis meningea. .Strout - PCR+ en sangre y LCR. Benznidazol: PCR neg en 38 dias. El otro receptor no presentó transmisión de enfermedad R Lattes, M Radisic, L Leon, et al . Chagas disease in renal transplant recipients. A single center experience. 24th International Congress of The Transplantation Society in Berlin / Germany from July 15 - 19, 2012. Cura CI, Lattes R, Nagel C, et al. Early molecular diagnosis of acute Chagas disease after transplantation with organs from Trypanosoma cruzi-infected donors. Am J Transplant. 2013 Dec;13(12):3253-61.
  • 35.  2007-2013  73 Tx renales.  6 (8%) con riesgo de Chagas (D+/R-)  1 donante vivo con tto con benznidazol previo a la donación.  Monitoreo con gota gruesa (semanal x 3 meses, luego mensual hasta el año)  Sin casos de transmisión documentada. (seguimiento mediana 36 (rango 7-60) meses) Cicora F, Escurra V, Silguero S, González IM, Roberti JE. . Transplantation. 2014 Jan 15;97(1)
  • 36. INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE DE ORGANOS CHAGAS Y TRASPLANTE HEPATICO_ 6 pacientes que recibieron órganos de donante seropositivo para Chagas. Tratamiento profilactico con benznidazol 200 mg c/12 hrs x 60 dias. Ningun paciente presentó transmisión de Chagas.
  • 37. MAS ALLÁ DE LAS FRONTERAS: CHAGAS Y TRASPLANTE INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE DE ORGANOS CHAGAS Y TRASPLANTE HEPATICO 9 pacientes. Receptores de higado de donante seropositivo. Sin tratamiento profilactico. Monitoreo con prueba de Strout. (semanal los primeros 2 meses, luego cada 2 semanas, mensualmente a partir del mes 3 hasta 12 meses post-Tx) 1 paciente fallece por sepsis a los 17 dias del trasplante.
  • 38. INFECCION POR TRYPANOSOMA CRUZII EN RECEPTORES DE DE ORGANOS CHAGAS Y TRASPLANTE HEPATICO 2 pacientes presentan parasitemia. Son tratados con benznidazole y resuelven parasitemia. Mediana de seguimiento de los 7 pacientes vivos: 15 (13-20) meses.
  • 39. CONCEPTOS FINALES: EL DONANTE DE RIÑÓN CHAGAS + • Realizar serologias para Chagas de rutina en los donantes • Es posible aceptar donantes chagásicos para trasplante renal. • El receptor de un donante Chagas + debe ser informado de los riesgos y firmar un consentimiento especial • Donantes vivos Chagas +: Con parasitemia +: benznidazol (30 días) y trasplante luego de negativizar la misma. Sin parasitemia: el tratamiento podría disminuir el potencial de transmisión. • El monitoreo post-trasplante de receptores de donantes fallecidos con Chagas, ha mostrado que puede ocurrir transmisión sólo en algunos de los receptores de un mismo donante. Chagas' Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium, Casadei D. Chagas' disease and solid organ transplantation. Transplant Proc. 2010 Nov;42(9):3354-9.
  • 40. CONCEPTOS FINALES: EL RECEPTOR DE TRASPLANTE RENAL CON CHAGAS • Serología para Chagas en el pretrasplante para detectar la infección. • Serologia positiva: Búsqueda de parasitemia (Strout- PCR) previa al trasplante. Parasitemia +: tratamiento con benznidazol. Parasitemia negativa: Receptores <50 años: puede considerarse el tratamiento para reducir el riesgo de reactivación Receptores >50 años: Muy mala tolerancia a tratamiento (edad + disfunción renal) Lattes R, Lasala MB. Chagas disease in the immunosuppressed patient. Clin Microbiol Infect. 2014 Apr;20(4):300-9 Chagas' Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium, Casadei D. Chagas' disease and solid organ transplantation. Transplant Proc. 2010 Nov;42(9):3354-9.
  • 41. CONCEPTOS FINALES: EL RECEPTOR CON RIESGO DE CHAGAS (R+ o R-/D+) MANEJO POST - TRASPLANTE: ● Monitoreo estricto de parasitemia post trasplante Monitoreo semanal o cada semanas los primeros 6 meses, y mensual luego. Monitoreo semanal por 2 -3 meses luego de intensificar inmunosupresion. ● Metodo de monitoreo: test de Strout o PCR en tiempo real. PCR: Repetir. No se conoce punto de corte con VPP ● Todos los pacientes infectados deben ser evaluados anualmente para descartar compromiso miocardioc o gastrointestinal ● Tratamiento anticipado en pacientes con reactivacion (parasitemia sin clínica): 30- 60 dias. Chagas' Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium, Casadei D. Chagas' disease and solid organ transplantation. Transplant Proc. 2010 Nov;42(9):3354-9.
  • 42. CONCEPTOS FINALES: EL RECEPTOR CON RIESGO DE CHAGAS (R+ o R-/D+) MANEJO POST - TRASPLANTE: ● Con compromiso del SNC, duración de acuerdo a evolución clínica ● Benznidazol (5 mg/kg /dia) es la droga de eleccion. Nifurtimox (8 mg/kg /dia ) debe ser usada en caso de intolerancia al benznidazol o resistencia ● El tratamiento debe detenerse o rotarse si; TGO/TGP ≥ 3 GB <2500/mm3. (considerar uso de GC-CSF) ● Durante la reactivacion, monitoreo semanal hasta obtener al menos dos determinaciones negativas. Al finalizar tratamiento, volver al esquema de monitoreo previsto. ● La serología no tiene utilidad para el seguimiento clínico. Chagas' Disease Argentine Collaborative Transplant Consortium, Casadei D. Chagas' disease and solid organ transplantation. Transplant Proc. 2010 Nov;42(9):3354-9.
  • 43. CONCEPTOS FINALES: EL RECEPTOR CON RIESGO DE CHAGAS (R+ o R-/D+) MANEJO POST - TRASPLANTE: ● El trasplante renal en pacientes con Chagas o con donantes chagásicos puede ser realizado en condiciones de seguridad con el monitoreo adecuado. ● El riesgo de morbi/mortalidad del Chagas debe compararse contra la morbi/mortalidad de permanecer en lista de espera. (mortalidad anual en lista de espera para trasplante renal en Argentina ~ 7%)* *www.msal.gov.ar/.../INCUCAI-donacion-transplante-argentina-2011.ppt. accesado el 19/mayo/2015

Notas del editor

  1. Hola, les doy una cordial bienvenida a esta exposicion. El objetivo es ofrecer un panorama del estado actual de los conocimientos de la enfermedad de Chagas en el trasplante renal.
  2. Si bien el foco de la disertacion y del curso lo constituye este grupo de pacientes, creo que no es posible tener un perspectiva completa y adecuada sin hacer mencion a lo que ocurre con el Chagas en el trasplante de otros organos solidos, por lo que tambien seran mencionado datos existentes en el trasplante cardiaco y hepatico. Estos datos son informacion que en muchos casos es extrapolable a la poblacion de pacientes con trasplanta renal. Vamos a comenzar con el repaso de algunos conceptos generales, en especial con enfasis en los métodos diagnosticos y en el tratamiento, para pasar luego a analizar el Chagas en el escenario del trasplante: el Chagas como causa de trasplante, y que conocemos al dia de hoy con respecto a los pacientes con trasplantes no cardiacos con riesgo de Chagas, ya sea por ser chagasicos previamente al trasplante, o bien por recibir un organo proveniente de un donante infectado.
  3. El mal de Chagas es endemico en toda Latinoamerica. Hay 21 paises con endemicidad, y cerca de 8 a 10 millones de personas infectadas. Es una enfermedades parasitarias con mayor impacto en numero de personas afectadas, ni siquiera la malaria llega a generar estas cifras. La prevalencia en los test serologicos varia según las regiones, pudiendo llegar hasta el 8% en algunas zonas de Bolivia. Existen 3 actores principales de esta pelicula: El primero son las condiciones sociales de Latinoamerica que hacen que parte de la poblacion viva en viviendas precarias como esta, las que permiten el 2° actor: las colonias domésticas de reduvideos, conocidos en Argentina como vinchucas, que, cuando están infectadas por el 3er actor, el trypanosoma cruzii, son vectores hacia el humano de este parasito causante de la enfermedad de Chagas.
  4. Esta animacion muestra la forma de transmision que afortunadamente va decreciendo gracias a los planes para erradicar las viviendas rancho y mejorar las condiciones sociales de la poblacion rural. La vinchuca es un insecto hematofago, habitualmente suele picar por la noche y en la oscuridad. Inmediatamente despues de alimentarse, defeca heces que contienen trypanosomas moviles, llamados metaciclicos. El prurito producido por la picadura del insecto origina rascado, y el rascado facilita la llegada de los trypanosomas al torrente sanguineo. Alli, los parasitos llegan a celulas que pueden infectar, que comprenden macrofagos, celulas del sistema reticuloendotelial, fundamentalmente celulas musculares lisas y estriadas, en especial las miocardicas, celulas de la glía en el sistema nervioso central, y en el caso de las mujeres embarazadas, celulas de la placenta. Ingresan a las células mediante la formación de pseudopodos y fagocitosis, formandose una vacuola parasitofora, que luego se une a lisosomas. Los tripomastigotes cambian a amastigotes, que son la forma de multiplicacion del parasito. Las paredes de la vacuola se rompen, y ya en el citoplasma, los amastigotes comienzan a entrar en mitosis y a multiplicarse por fision binaria longitudinal. Finalmente, vuelven a forma de tripomastigotes, destruyen la celulas, y los parasitos recien formados pueden infectar otras celulas sucesivamente, hasta que la respuesta inmune limita la multiplicacion del parasito.
  5. El ciclo natural de la tripanosomiasis continua cuando algun vector pica a una persona o animal mamifero con parasitemia. La importancia de las condiciones sociales que permiten la perpetuacion del ciclo es tremenda. El mejor ejemplo de ello es que Estados Unidos, pese a tener poblaciones de vectores en los estados de california, nuevo mexico y texas, practicamente no tiene casos de Chagas autoctonos. \ En Europa existen poblaciones de especies de la subfamilia de triatomineos, entre ellos Triatoma rubrofasciata , que un vector de T. cruzi en latinoamerica. . Otras especies de insectos que incluyen pulgas, moscas, chinches, mosquitos y piojos podrian teoricamente actuar como vectores, al igual que ciertas garrapatas del genero Ixodida. Algunas especies de garrapatas portan T. cruzi, pero no se ha demostrado transmision a humanos por este vector. Las otras maneras de transmisión del trypanosoma incluyen la oral, cuando se ingieren algo contaminado con heces de vinchucas con trypanosomas,, la transmision vertical de madres infectadas a hijos, la transmisión por hemoderivados no testeados, y finalmente, por medio del trasplante de órganos provenientes de un donante infectado.
  6. Los flujos migratorios han determinado que el Chagas deje de ser exclusivamente un problema latinoamericano. Existen personas chagásicas en muchos paises fuera de latinoamerica; se estima que cerca de 300.000 personas con Chagas viven en los estados unidos, y un numero que podria estar cercano a las 50.000 viven en España, y varios miles otros paises europeos, Australia y Canada. Estos inmigrantes infectados pueden actuar como donantes de sangre o donantes de organos, y transmitir de esa manera la infeccion en paises en donde el screening serologico para detectar Chagas no es una practica de rutina.
  7. El Chagas tiene un período agudo, cuando la infección ha sido recién adquirida. Vemos en las fotos picaduras de vinchucas, y un niño con el clásico signo de Romaña, que ocurre cuando el trypanosoma ingresa por la mucosa conjuntival, generando edema palpebral, fiebre y adenopatias locales. Si bien excepcionalmente pueden ocurrir en el periodo agudo miopericarditis y compromiso del sistema nervioso central, lo habitual suele ser un cuadro febril inespecifico que resuelve espontaneamente en la medida que el sistema inmunologico logra controlar la replicacion del parasito, y el paciente entra en una fase de infeccion cronica, solo evidente por las pruebas serologicas positivas. En la enorme mayoria de los pacientes, esta fase indeterminada se mantiene asintomatica y sin daño de órganos. En aproximadamente un 30 %, se produce miocardiopatia chagasica, menos frecuentemente compromiso del tubo digestivo con megaesofago y megacolon, y menos frecuentemente neuropatia periferica. Loa pacientes en fase cronica pueden experimentar episodios esporadicos de parasitemia de bajo grado, normalmente no detectables con los metodos convencionales como el strout.
  8. El diagnostico de infeccion en la fase aguda se realiza con el cuadro clinico y la busqueda de parasitemia. En la infecccion aguda, hay un gran numero de parasitos circulantes, con un alto titulo en sangre, lo que permite su deteccion directa mediante el examen microscopico usando tinci[on de Giemsa un frotis de sangre periferica o un extendido de gota gruesa o en la capa leucocitaria (buffy coat) de sangre centrifugada.
  9. La otra manera de detectar la parasitemia es con un metodo de concentracion, ya sea microhematocrito o mediante el metodo de Strout, que se ve en pantalla, en el que se examina el sedimento de suero centrifugado que se obtiene luego de la retraccion espontanea de aproximadamente 5 ml de sangre fresca.
  10. En los ultimos 10 años, el uso de la reaccion en cadena de la polimerasa, PCR por su sigla en ingles, ha abierto nuevas posibilidades para el diagnostico del Chagas y el monitoreo del tratamiento Estas tecnicas presentan alta variabilidad en sensibilidad y especificidad en funcion de un numero de factores tecnicos que incluyen el volumen de sangre recolectado, la condiciones de conservacion de la muestra, el metodo usado para aislar el ADN, los primers y las secuencias del parasito que fueron seleccionadas para su amplificacion , los reactivos y las condiciones de termociclado. La variabilidad puede ser explicada en parte por la intermitencia de la parasitemia y la variabilidad de la carga parasitaria circulante en el momento de toma de la muestra. Ademas, los distintos laboratorios han usado para el diagnostico molecular blancos moleculares de las cepas que pertenecen a cada uno de los 6 genotipos de trypanosoma, que tienen un contenido de genes y ADN dístinto. Los polimorfismos de secuencia de los fragmentos amplificados de cepas de distintos genotipos de trypanosoma pueden influenciar la eficiencia de la amplificacion.
  11. En general, las PCR desarrolladas en los distintos laboratorios detectan secuencias del genoma del kinetoplasto del trypanosoma, o bien secuencias geneticas de la región nuclear mini satelite. Cada uno de estos blancos de la PCR presenta multiples copias en el genoma del parasito. Sin embargo, una de las desventajas de estos blancos es que pueden amplificar en forma cruzada ADN de trypanosomas no cruzi Hay PCR que amplifican otros genes y que presentan mayor especificidad pero son en general menos sensibles.
  12. Las PCR en pueden tener sensibilidad y especificidad variable. En parte, esto se debe a que actualmente se reconocen grupos genotipicos distintos de trypanosomas, a los que se llaman unidades de tipificacion discreta, y que varian de manera significativa en contenido genetico y numero de copias de cada gen. En la medida en que en las distintas regiones geograficas la prevalencia de uno u otro genotipo puede variar, Tambien puede variar el desempeño de una determinada tecnica de PCR Una manera de resolver estos problemas de precision de la tecnica es combinar 2 o 3 PCR que detecten genes distintos entre si. El laboratorio de referencia del CDC utiliza 3 ensayos de PCR en tiempo real en paralelo en cada uno de las muestras enviadas. Estas tres tecnicas buscan regiones diferentes del genoma del Trypanosoma, con sensibilidad y especificidad variable, pero el fundamento de este enfoque es que se complementen entre si.
  13. El laboratorio de referencia del CDC utiliza 3 ensayos de PCR en tiempo real en paralelo en cada uno de las muestras enviadas. Estas tres tecnicas buscan regiones diferentes del genoma del Trypanosoma, con sensibilidad y especificidad variable, pero el fundamento de este enfoque es que se complementen entre si. Asi, la amplificacion del ADN del kinetoplasto es altamente sensible pero menos especifica porque puede amplificar ADN de trypanosomas no cruz, la amplificacion del ADN nuclear de la region minisatelite es un poco mas espeficica, y la amplificaion de secuencias del ADN ribosomal 18 S es altamente especifica pero menos sensible. En el CDC, si las 3 son positivas, el informe que se emite es de positividad, pero si amplificacion del ARN 1 S es negativo se requiere una nueva meustra para confirmar. La sensibilidad de todas estas tecnicas mejora cuando la muestra es obtenida de la capa leucocitaria o buffy coat.
  14. Resumiendo, esta tecnica de alta sensibilidad tiene utilidad para Diagnostico de infeccion aguda en pacientes que sabemos que han estado expuestos a picaduras de triatomineos, tienen sospecha de infeccion pero los metodos directos no han permitido diagnosticar la parasitemia; tiene utilidad en el diagnostico de infeccion congenita, y en lo que constituyen los puntos de mayor relevancia para el foco de esta disertacion, tienen utilidad en la deteccion precoz de la reactivacion de una enfermedad de chagas en fase cronica en pacientes inmunosuprimidos, y permite detectar tambien de manera precoz la transmision de la enfermedad en los receptores de organos provenientes de un donante chagasico.
  15. Cuando el paciente se encuentra en una etapa cronica de la enfermedad, la carga parasitaria circulante es intermitente y de baja magnitud. Esto hace qque la deteccion con metodos directos tenga una muy baja sensibilidad. Aunque es posible mejorar esa sensibilidad con hemocultivos o mediante el xenodiagnostico (ya sea directo o indirecto) pero estos metodos son extremadamente laboriosos, consumen mucho tiempo, y no tienen una sensiblidad mayor al 50%, lo que hace que su uso clinico sea practicamente nulo. La PCR podria detectar parasitemia de bajo grado, con sensibilidad que puede llegar a ser muy alto si se examinan varias muestras, pero el metodo de eleccion para diagnostico de Chagas en fase cronica sigue siendo la serologia.
  16. Las tecnicas serologicas mas comunmente usadas son ELISA, HAI e IFI. La sensibilidad y la especifidad son mejores para el ELISA , IFA y la aglutinacion de particulas. La hemaglutinacion pasiva, que es usada frecuentemente, es el metodo de peor performance comparativa. La recomendacion de las agencias gubernamentales de salud de muchos paises endemicos sigue recomendando que al menos 2 de tres metodos den resultados positivos para establecer el diagnostico de Chagas. En casos de discordancia, los test confirmatorios son en primer lugar el estudio RIPA, o WB o Inmunoblot, o finalmente IFI. La FDA de Estados Unidos ha aprobado 2 tests para screening tanto de sangre como para donantes/receptores de organos que tienen una S y E cercana al 100%
  17. Cuando se efectua tratamiento del Chagas en la fase aguda, las tasas de curacion pueden ser muy altas, entre 60 y100%. Cuando el paciente es detectado en la fase cronica, las tasas de curacion caen enormemente. Se calcula que las tasas oscilan entre el 20 y 60 % con los tratamientos disponibles actualmente en aquellos paciente s que adquirieron infecciones hasta 10 años antes del inicio del tratamiento en cuestion. Las tasas de curacion son inversamente proporcionales a la duracion de la infeccion.
  18. Las drogas disponible para tratar el Chagas son pocas y son tóxicas. Tanto el benznidazol como el nifurtimox se administran por via oral, por periodos de 2 meses para el benznidazol y 2 a 4 meses para el nifurtimox. La toxicidad suele estar vinculada a la edad del paciente. Los jovenes las toleran mucho mejor, y los mayores de 50 años suelen tener mayor frecuencia de toxicidad. Algunas de estas toxicidades, como la neuropatia periferica, la dermatitis purpurica, o la medulotoxicidad importante son indicaciones de discontinuar el tratamiento.
  19. Ambas drogas están contraindicadas en las insuficiencias hepatica y renal severa, un dato no menor cuando pensamos en el contexto del trasplante. No está claro el nivel de interaccion que estas drogas presentan con los inmunosupresores, por lo que es aconsejable el monitoreo estrecho de niveles de los mismos en los pacientes trasplantados que deben ser tratados con algunas de ellas.
  20. Finalizado este breve repaso de los aspectos generales del mal de Chagas, vamos a centrarnos en lo que sabemos hoy en dia de Chagas y trasplante. Repito que aunque el foco de esta exposición es el trasplante renal, es necesario conocer información generada en pacientes con trasplante de otros órganos solidos porque parte de esta información es extrapolable al trasplante renal, y por eso haré referencia a estos datos. Debemos considerar los casos en los que el mismo mal de Chagas genera la necesidad de trasplante por miocardiopatia terminal; El caso de los pacientes en fase indeterminada de Chagas que requieren trasplante de otros organos por otras enfermedades; comentar lo que sabemos acerca de los donantes chagásicos, y comentar brevemente la transmision de mal de chagas en areas no endemicas a partir de trasplantes de organos provenientes de donantes infectados.
  21. La miocardiopatia chagasica es la enfermedad de base para el 35% por los trasplantes cardiacos que se realizan en Brasil, y un 13% de los que se realizan en Argentina. Es interesante notar que en Estados Unidos, un pais no endemico, los pacientes con miocardiopatia dilatada no isquemica que nacieron o vivieron por mas de un año en regiones no endemicas, tienen tasas de seropositividad que llegan hasta casi un 20% en los Angeles. 28’’
  22. El estudio de cohorte mas riguroso publicado hasta la fecha es el del trabajo fundacional del grupo de Edimar Bocchi en Brasil, que publicó en 2001 en Annals of Thoracic Surgery datos sobre una cohorte de poco mas de 700 pacientes trasplantados, demostrando que la sobrevida de los pacientes trasplantados por miocardiopatia chagásica era mejor que la de aquellos que fueron trasplantados por miocardiopatia dilatada idiopatica o por miocardiopatia isquemica. Mas aun, la muerte por reactivacion de Chagas fue 1.7%., y las causas de muerte en los pacientes chagasicos trasplantados eran similares a las que presentaban los no chagasicos. (infeccion, rechazo). 41’’
  23. El riesgo de reactivacion en los pacientes con trasplante cardiaco oscila entre 30 y 50%, con periodos muy amplios de tiempo en los cuales la misma puede producirse. Se han descripto algunos factores de riesgo para la reactivacion, como la inmunosupresion intensa que implican los episodios de rechazo frecuentes, el uso de dosis altas de micofenolato, o la presencia de neoplasias. Godoy HL et al. Infections in heart transplant recipients in Brazil: the challenge of Chagas' disease. J Heart Lung Transplant. 2010 Mar;29(3):286-90 Fiorelli AI, et al Heart transplantation in 107 cases of of Chagas' disease.Transplant Proc. 2011 Jan-Feb;43(1):220-4.
  24. Los paciente que reactivan pueden tener manifestaciones cardiacas, fundamentalmente trastornos de conduccion o disfuncion del aloinjerto, y la miocarditis chagasica puede ser dificil de diferenciar del rechazo en las biopsias endomiocardicas. Los pacientes pueden presentar tambien manifestaciones extracardiacas como fiebre, lesiones cutaneas, y raramente, encefalitis. 30’’ Kransdorf EP, et al. Heart transplantation for Chagas cardiomyopathy in the United States. Am J Transplant. 2013 Dec;13(12):3262-8. Godoy HL et al. Infections in heart transplant recipients in Brazil:the challenge of Chagas' disease. J Heart Lung Transplant. 2010 Mar;29(3):286-90
  25. En los pacientes que van a trasplante cardiaco, un protocolo de seguimiento riguroso puede permitir anticiparse a la reactivacion del Chagas y al daño del injerto o de los tejidos no cardiacos. En ese sentido, se ha sugerido que la evaluacion empiece por la exhaustiva evaluacion histopatologica del corazon explantado para evaluar la presencia de amastigotes, el grado de fibrosis, necrosis y miocitolisis y el grado y localizacion de infiltrados celulares inflamatorios. En general, es regla encontrar miocarditis, pero sólo un 17% de los casos tienen nidos de amastigotes. El uso de inmunohistoquimica y PCR en el tejido pueden ampliar la informacion con respecto a la carga parasitaria, pero aun no se ha definido la importancia que esto puede tener para estimar el riesgo de reactivacion. Todos los pacientes deben ser monitoreados periodicamente para detectar parasitemia y en busqueda de las manifestaciones clinicas de una posible reactivacion del mal de Chagas
  26. El grupo de Alejandro Schijman reportó por primera vez en el año 2000 la utilidad de la PCR desarrollada por su grupo para detectar precozmente la reactivacion de enfermedad de Chagas en un paciente con trasplante cardiaco. Posteriormente, el grupo de trasplante cardiaco de la Fundacion Favaloro en argentina, con la colaboracion de Alejandro Schijman, reportó la utilidad de utilizar dos modalidades de PCR, una amplificando ADN de los minicirculos del kinetoplasto del Trypanosoma, y otra amplificando secuencias de los genes lider empalmados, para la deteccion precoz de la reactivacion en 10 pacientes trasplantados pacientes que fueron monitoreados periódicamente con biopsia endomiocardiac, Strout y PCR. En esta tabla extraída del articulo original, vemos que 5 de los 10 presentaron reactivacion con manifestacion clinica concomitante con la parasitemia detectable por metodo de Strout, y que la PCR se positivizó hasta casi 3 meses antes que la aparicion de parasitemia. Es interesante señalar que en el unico paciente que presentó PCR positiva y no presentó ulteriormente parasitemia por Strout ni manifestaciones clínicas de Chagas, se cambió la inmunosupresión con la positividad de la PCR, rotándolo de MMF a AZA, y observandose luego la negativizacion de la PCR. Recordemos que trabajos de investigadores brasileños señalaron al MMF como un factor de riesgo para la reactivación. 1’’40
  27. Entremos ahora a analizar Chagas en trasplante renal
  28. Inicialmente, los reportes sobre Chagas y trasplante hicieron referencia a la transmisión inesperada de Chagas por medio del trasplante. Asi, en 1981 se publica el primer caso de transmision por trasplante renal, y en 2005 el primero por trasplante hepatico. Chocair PR, Sabbaga E, Amato Neto V, Shiroma M, de Goes GM. [Kidney transplantation: a new way of transmitting chagas disease]. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 1981 Nov-Dec;23(6):280-2. Barcán L, Luna C, Clara L, Sinagra A, Valledor A, De Rissio AM, Gadano A, García MM, de Santibañes E, Riarte A. Transmission of T. cruzi infection via liver transplantation to a nonreactive recipient for Chagas' disease. Liver Transpl. 2005 Sep;11(9):1112-6. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Chagas disease after organ transplantation--Los Angeles, California, 2006. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2006 Jul 28;55(29):798-800.
  29. En 2006 se publican los primeros casos de transmision en pais no endemico, en trasplantes cardiacos de donantes con antecedentes de viajes a area endemica o nacido en area endemica. En 2012, un receptor suizo con un donante suizo presentó parasitemia por Chagas al mes del trasplante. La revisión del caso mostró que el paciente había viajado mucho por Centro y Sudamerica, más de 10 años antes del trasplante.
  30. Poco a poco, se fue acumulando experiencia en pacientes chagásicos trasplantados, o bien en pacientes que por distintos motivos habían recibido, siendo ellos no chagásicos, órganos provenientes de donantes chagásicos. La experiencia mas importante fue publicada en 1999 por el grupo de Adelina Riarte, en la cual describieron la evolución a largo plazo de un numero importante de pacientes con trasplante renal. Los pacientes fueron monitoreados sistematicamente con metodos directos, basicamente strout, en una epoca en la que no existia posibilidad de monitoreo con PCR. Los pacientes, algunos de los cuales recibieron induccion con globulina antitimocitica, tenian un esquema de inmunosupresion basado es ciclosporina, azatioprinia y esteroides. En este estudio Observaron que en 23 pacientes seropositivos para Chagas que recibieron trasplantes renales, la tasa de reactivación fue del 21.7%. Todas estas reactivaciones, parasitemia en 3 casos, y manifestaciones cutáneas en 2 casos, fueron tratadas de manera exitosa con benznidazol y no alteraron el curso clínico del trasplante. También observaron que en 16 pacientes que habían recibido órganos de donantes chagásicos, la transmisión de Chagas por el injerto ocurrió en 3 casos, y los mismos fueron manejados exitosamente con benznidazol. Voy a ser obvio y mencionar una vez mas la desproporción existente entre quienes se encuentran en lista de espera para un trasplante y la cantidad de pacientes que efectivamente se trasplanta: Esta publicacion dio un fuerte aval a la política de aceptar como posibles a donantes chagásicos como una manera de ampliar el pool de donantes disponibles, ya que los riesgos existentes de aceptar un donante chagásico resultan ser menores que el riesgo de mortalidad en lista de espera.
  31. En un periodo de tiempo de 11 años, nosotros hemos tenido la posibilidad de observar un numero similar de pacientes al que reporta el grupo de Riarte. En 1019 pacientes trasplantados en nuestro instituto entre 2000 y 2011, tuvimos 40 pacientes con riesgo de mal de Chagas. 10 pacientes eran seropositivos sin evidencia de enfermedad de órgano blanco, 27 pacientes seronegativos recibieron organos de un donante chagasico, y 3 pacientes chagasicos recibieron organos de donantes chagasicos.
  32. En pacientes con serologia positiva antes del trasplante, la tasa de reactivacion observada fue sólo un 10%. Entre los pacientes que, siendo negativos, aceptaron un donante seropositivo, la tasa de transmisión fue aún menor: 7,4%
  33. Esta viñeta clinica quiere ilustrar el manejo clinico. La reactivacion que observamos ocurrio en una mujer de 45 años que habia sido trasplantada por insuficiencia renal terminal por nefropatia lupica, con un triple inmunosupresion, y un curso clinico sin complicaciones a lo largo de 3 años. En ese momento, reactiva su lupus y recibe dosis altas de esteroides, y 3 meses despues, se presenta con las lesiones que pueden observar en la diapositivas. La paciente tuvo PCR positiva para Chagas tanto en la sangre como en la biopsia de las lesiones, que mostraron nidos de amastigotes. Recibió tratamiento con benznidazol por dos meses, con resolucion de las lesiones de piel en 10-15 dias, y negativizacion de la PCR. El strout fue negativo.
  34. En los casos en los que hubo transmisión, el monitoreo permitió en un caso el tratamiento anticipado con excelente resultado. En otro paciente, en un momento donde habia muy poca experiencia con la PCR, por lo que no estaba claro que hubiera que tratar al paciente solo con ese dato, 4 meses despues del trasplante el paciente presentó criptocosis meningea. El Strout fue negativo en sangre y LCR, pero se tomó la decision de jerarquizar la PCR positiva en sangre y LCR y se trato con benznidazol. El paciente ser recupero y negativizó la PCR; el paciente que recibió el otro riñon tambien en nuestro centro siempre mantuvo la pruebas negativas, y no presento transmisión de la enfermedad.
  35. El grupo de Federico Cicora, tambien en Argentina, publico recientemente la experiencia obenida en 6 años, en los cuales observaron que un % de sus pacientes estaban en riesgo de adquirir Chagas a punto de partida de donantes seropositivos. En un caso con donante vivo, lo trataron con benznidazol para reducir el riesgo de parasitemia. Efectuaron monitoreo con gota gruesa semanal por 3 meses, y luego mensual hasta el año, sin observar ninguna transmision.
  36. En el terreno del trasplante hepatico, en 2007 el grupo brasileño de D’albuquerque publico su experiencia con 6 pacientes receptores de órganos provenientes de donantes chagásicos. Ellos decidieron efectuar tratamiento profilactico con benznidazol en todos los receptores, y observaron que ningun paciente presentó transmision de la enfermedad.
  37. En Argentina, el grupo de Lucas Mac Cormack comunicó su experiencia en 9 pacientes con falla hepatica terminal que recibieron órganos de donantes infectados con Chagas. A diferencia del grupo brasileño, optaron por no usar tratamiento profilactico, sino efectuar monitoreo con test de Strout según las recomendaciones de la Sociedad Argentina de Infectologia y la Sociedad Argentina de Trasplante. 1 paciente fallecio por sepsis 17 dias despues del trasplante, sin evidencias de transmision.
  38. De los 8 pacientes que siguieron en seguimiento, uno falleció a los 3 meses del trasplante por causa cardiaca, sin haber tenido parasitemia. De los 7 pacientes restantes, solo 2 presentaron parasitemia por metodo de Strout a los 3 y 4 meses respectivamente. Fueron tratados con benznidazole por 60 dias con buena tolerancia y resolucion de la parasitemia. La mediana de seguimiento de los 7 pacientes vivos fue de 15 meses
  39. En vista de toda la informacion previa, con respecto a los donantes, el riesgo de aceptar donantes infectados parece ser un riesgo controlable, y una opcion a considerar especialmente en aquellos organos que no tienen un tratamiento de sustitucion de su disfuncion terminal, como es el higado. El paciente debe firmar un consentimiento informado adecuado, explicandosele riesgos y beneficios de aceptar un donante chagasico. En el caso de los donantes vivos, una práctica comun es tratarlos con benznidazol por 30 dias para disminuir el potencial de transmision. No hay evidencia de la eficacia de esta practica, pero parece razonable emplearla. Es interesante el dato de que se ha observado, a partir de un unico donante fallecido con Chagas, que la transmisión puede ocurrir a sólo uno de los receptores, y no a todos. Aun no se conoce cuales son los mecanismos que determinan que algunos pacientes tengan transmision y otros no.
  40. En el caso de los pacientes con Chagas que van a ir a trasplante renal, es recomendable efectuar la busqueda de parasitemia, idealmente con metodos de alta sensibilidad como la PCR. Aunque no hay evidencia cientifica de calidad para fundamentarla, el consenso es que debe intentarse tratamiento para negativizar la parasitemia. En el caso de los pacientes con parasitemia negativa, se ha sugerido que en el grupo con menor riesgo de toxicidad, esto es menores de 50 años, podria considerarse el tratamiento. Sin embargo, no hay evidencia de que esta practica sea realmente eficaz y esta sugerencia es altamente controversial. Si el paciente es mayor de 50 años los riesgos de toxicidad exceden claramente a un eventual beneficio.
  41. La recomendación es entonces monitorear parasitemia con Strout y si se tiene disponible, idealmente con PCR. Las incertidumbres con la PCR es que aun contando con PCR cuantitativa no está establecido un punto de corte con valor predictivo positvo de enfermedad; hemos tenido pacientes que han negativizado espontaneamente la PCR, por lo que una recomendación sería repetir las determinaciones antes de tomar la decision de tratar. Los pacientes deben tambien ser evaluados en forma periodica para descartar compromiso miocardico o gastrointestinal. Cuando se detecta parasitemia, el tratamiento con benznidazol suele ser eficaz, y en nuestra limitada experiencia, bien tolerado en pacientes jovenes con buena funcion del injerto.
  42. Por lo que hemos visto, la experiencia existente indica que los pacientes con Chagas que necesitan un trasplante extracardiaco pueden trasplantarse con las medidas adecuadas de seguimiento y monitoreo, con excelentes resultados. Se ha discutido si el tratamiento previo con drogas tripanocidas podría disminuir estos riesgos, pero las fallas organicas terminales renal o hepatica hacen que este tratamiento tenga una toxicidad inaceptable. La recomendación es entonces monitorear parasitemia con Strout y si se tiene disponible, idealmente con PCR. Las incertidumbres con la PCR es que aun contando con PCR cuantitativa no está establecido un punto de corte con valor predictivo positvo de enfermedad; hemos tenido pacientes que han negativizado espontaneamente la PCR, por lo que una recomendación sería repetir las determinaciones antes de tomar la decision de tratar. Cuando se detecta parasitemia, el tratamiento con benznidazol suele ser eficaz, y en nuestra limitada experiencia, bien tolerado en pacientes jovenes con buena funcion del injerto.
  43. Para cerrar esta charla, podemos concluir que la evidencia disponible permite decir que el trasplante renal en pacientes con Chagas, o a partir de donantes chagasicas puede ser realizado en condiciones de seguridad con el monitoreo adecuado. Los riesgos eventuales deben ser comparados contra los riesgos de permanecer en lista de espera para trasplante, en la cual la mortalidad anual en la Argentina esta en torno al 7%. Con este concepto damos por terminada la exposicion. Muchas gracias.
  44. Con este concepto damos por terminada la exposicion. Muchas gracias.