Este documento resume las características de la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune que resulta en la destrucción de las células beta pancreáticas que producen insulina. La diabetes tipo 2 es más común y resulta de la resistencia a la insulina y una producción inadecuada de insulina. Ambos tipos de diabetes se diagnostican mediante niveles elevados de glucosa en sangre.

1. Clase de Postgrado de DIABETES - Julio 2012
Dra. Natalia Morales
Dra. Rossina Bergalli
Dra. Lidia Torosian

2. Enfermedad crónica formada por un
conjunto de alteraciones que cursan:
Hiperglucemia
Alteración en metabolismo de:
• Proteínas
• Carbohidratos Resultado de un defecto
• Lípidos absoluto (DM1) o relativo
(DM2) y de la secreción y/o
acción de la insulina a nivel
periférico

3.  Hemoglobina glucosilada mayor o igual a 6,5% (por método
certificado y estandarizado por CDT: HPLC) *
o
 Síntomas clásicos de hiperglucemia o síndrome diabético precoz
(poliuria, polidipsia, polifagia, visión borrosa o adelgazamiento)
+ el hallazgo de glicemia al azar mayor o igual a 200 mg/dl
o
 Glicemia en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl (con por lo menos
8 horas de ayuno) *
o
 Glicemia a las 2 horas de la prueba de tolerancia oral a la glucosa
mayor o igual a 200 mg/dl (utilizando 75 mg de glucosa anhidra
disuelta en agua) *
*En ausencia de hiperglicemia inequívoca, dichos resultados deben ser confirmados
por pruebas repetidas. Por lo menos en dos oportunidades

4.  Glicemia alterada de ayuno (GAA) 100-125
mg/dl
 Intolerancia a glucosa (ITG) glicemia a las 2
horas de PTOG entre 140-199 mg/dl
 HbA1c  5,7-6,4 %

5.  IMC ≥ 25 kg/m2 y ≥ 1 FR:
• Sedentarismo
• AF de 1er grado de DM
• Etnia de riesgo (Africanos, Latinos, Americanos, etc)
• Hijo macrosómico (>4kg) o DMG
• HTA
• HDL < 35mg/dl o TG > 250 mg/dl
• SOP
• HbA1c ≥ 5,7%, ITG o GAA
• Otras situaciones de resistencia a insulina (acantosis nigricans)
• AP de Enfermedad Cardiovascular
 En ausencia de los criterios anteriores  > 45
años

6.  Se realiza con:
• Glicemia de ayuno
• HbA1c
• PTOG
 Si los resultados son normales  repetir a los 3
años

7.  Sobrepeso:
• IMC ≥ p 85 para edad y sexo
• Peso/talla > p 85
• Peso > 120% del peso ideal
 Sumado a 2 de los siguientes:
• AF de 1er o 2do grado de DM2
• Etnia de riesgo
• Signos de insulinoresistencia o condiciones asociadas a
insulinoresistencia:
 Acantosis nigricans
 HTA
 Dislipemias
 SOP
 PEG
• Historia de DM materna o DMG durante su gestación
Edad de inicio  >10 años o inicio de pubertad
Frecuencia  cada 3 años

8.  Diabetes mellitus tipo 1:
• 1A o Autoinmune:
 Genéticamente susceptibles
 Desencadenado por factor medioambiental
• 1B o Idiopática
 Diabetes mellitus tipo 2
 Diabetes mellitus gestacional
 Otros tipos específicos de diabetes
mellitus

11.  Representa 10-15% de diabetes
 Prevalencia  0,5-1%
 Destrucción autoinmune de las cél β
pancreáticas  déficit absoluto de insulina
 Síntomas clásicos  pérdida de 80% de cél β
del páncreas
 Edad de presentación  más frecuente entre
los 5 y 14 años

12.  Cetoacidosis diabética (15-67%)  más frec en <6 años
 Con síntoma y signos de descompensación metabólica que
incluyen deshidratación y compromiso del estado general
 Con síntomas y signos de hiperglicemia leves o moderados pero
clínicamente estable
• Síntomas de insulinopenia
 ↓peso, astenia, ↓ masa muscular y ↑ apetito
• Síntomas por diuresis osmótica
 poliuria, nicturia, enuresis, polidipsia, visión borrosa y
somnolencia
 LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult)
• Progresión lenta que al inicio puede no requerir insulina
(aprox 3 años)
• Se presenta a edades tempranas de la vida adulta  35-40
años
• Marcadores autoinmunes presentes

13.  Tipo 1A o Autoinmune:
• Más frecuente  5-10% de DM
• Pacientes genéticamente susceptibles ligado a grupos HLA
• Desencadenada por agentes medioambientales
• 80-90% presentan marcadores de destrucción de las cél β
 Tipo 1B o idiopática:
• Baja prevalencia
• Preferencia por grupos étnicos asiáticos y afroamericanos
• Sin mecanismo autoinmune asociado ni HLA  patogenia desconocido
• Carácter fuertemente hereditario
• Clínica: insulinopenia inicial, tendencia a la cetosis o cetoacidosis, puede
remitir completamente
TIPO DE DM AUTOANTICUERPOS GENETICA
DM TIPO 1A POSTIVOS > 90% 90%  DR 3 o DR 4
30-50% DR 3 y DR 4
<3% DQB1
DM TIPO 1B NEGATIVOS DESCONOCIDO

14.  Factores genéticos
 Factores ambientales
 Factores inmunológicos

15.  Genes asociados a predisposición para
desarrollo de DM1
• CMH clase II en cromosoma 6
 HLA-DR  90-95% tienen DR3 o DR4
 HLA-DQ
 Riesgo de desarrollo de DM en flia  50%
en gemelos monocigotos
 Tipos:
• Monogénica  gen AIRE  SPA tipo 1
• Oligogenética
• Poligénica

16.  Virus :rubéola, coxsakie, parotiditis,
Epstein Barr, citomegalovirus
 Alimentos: nitrosaminas, leche de vaca,
cereales
 Situación vital estresante
Asociación más fuerte entre
DM e infección viral
Rubéola congénita
Citomegalovirus congénito

17. Predomina Inmunidad celular
CD4 Th1 (Th2) Insulitis y
destrucción cél β
Mimetismo molecular
Proliferación no antígeno específica
de cél T
Proliferación de cél T mediada por
superAg
Unión de Ag a CMH permite
que éstos sean presentados a
los Ag de receptores de cél T
responsables de la
destrucción autoinmune

18. Insulitis:
Es un infiltrado inflamatorio crónico  CD8-CD4-
linfocitos B y MO
Perdida progresiva de masa cél β
Autoanticuerpos:
Ac antislotes pancreáticos (ICA)
• Presentes 60-90% DM-1 reciente diagnostico
Ac antidecarboxilasa del ácido glutámico (antiGAD)
• Presentes 75-80% DM-1 reciente diagnostico
• Fliar de 1º grado  marcador de desarrollo de DM Screening Pre-
DM1
Ac antitirosina fosfatasa like: (IA-2)
• Presentes 45-75% DM-1 reciente
Ac antinsulina (IA)

19. ENFERMEDAD AUTOANTICUERPOS PREVALENCIA
DE
ENFERMEDAD
(%)
TH o EGB 25% anti TPO o Tg 4
Enf celíaca 12% anti TG 6
Enf de Addison 1,5% anti 21OH 0,5
Anemia 21% anti cél parietal 2,6
perniciosa
Elisenbarth G., Polonsky K., Buse J. Diabetes mellitus tipo 1. William Tratado de Endocrinología. Decima
Edición. 2004;2(30):1599-1620

20. Fases de Desarrollo de DM1
Desencadenante ambiental
Genética de riesgo
Múltiples Anticuerpos
positivos
Masa de cél β
Pérdida 1º fase de respuesta insulina
Predisposición Insulitis
genética
Pérdida de péptido C
PreDM
DM
Tiempo (años) Nuevos diagnósticos

21. FASES PRE-DM COMIENZO REMISION DM
CLINICO O LUNA DE ESTABLECIDA
MIEL
AutoAc 85-100% 85-100% 40-60% 20-40%
↓ secreción + ++ + ++ o +++
de Insulina
↑ glicemia N o ITG o ↑ No↑ ↑ o ↑↑↑
GAA
Clínica Ausente Síntomas Ausente o Complicaciones
agudas y/o
agudos escasos crónicas
TTO con NO SI ↓ parcial o SI
insulina total de dosis

23.  90% de los DM
 Más frec en ♀
 Prevalencia  aumenta con la edad
 Al diagnóstico  pérdida de > 50% cél β
 Epidemia de DM (WHO)

24.  Asintomática:
• Más frecuente
• Diagnóstico se realiza por estudios de laboratorio
 Síntomas metabólicos clásicos:
• Poco frecuente (más frec en DM1)
 Síntomas no metabólicos:
• Infecciones a repetición  IU, respiratorias, periodontales,
micosis o dermopatía diabética
• Complicaciones micro o macrovasculares
 Complicaciones Agudas:
• CAD
• CHHNC  más frecuente en DM2
• Acidosis láctica

25.  Multifactorial  interviniendo factores genéticos y
ambientales
 Poligénica múltiples genes implicados
 Fuerte predisposición genética ↑ riesgo 2-4 veces en
fliar de 1º grado
 Se presentan 3 alteraciones de forma constante:
• Resistencia a la insulina a nivel periférico
• Secreción alterada de insulina en respuesta al estimulo de la glucosa
• Producción aumentada de glucosa endógena por el hígado
 Mecanismos fisiopatológicos:
• Resistencia a la Insulina
• Insulinopenia
• Inadecuada regulación de síntesis de glucagón
• Déficit de producción y/o acción de incretinas

26.  Factores genéticos
 Factores ambientales
RESITENCIA A INSULINA

27.  2 tipos:
• Monogénicas:
 La presencia solo del gen
produce la enfermedad
 Edad de presentación  30-40
años
 2 mecanismos:
 Resistencia a la insulina
 Defecto en la secreción de
insulina  MODY
• Poligénicas:  DM2
 Tanto los genes como el
ambiente participan en la
patogenia de enfermedad

28.  MODY (diabetes juvenil de comienzo en la madurez)
• Proteínas asociadas a MODY son factores de
transcripción ( salvo MODY2 ligado a gen
glucoquinasa)
• 6 tipos MODY 1, 2, 3, 4 ,5 y 6
• Prevalencia 1-3% de DM
• Herencia autosómica dominante
 AF de DM en > 3 generaciones
• Edad de presentación  ~ 25 años
• Ausencia de obesidad
• No causa cetosis
• Causada  defecto primario de la función de cél
β

29.  Involucran genes como:
• Glucoquinasa
• GLUT-1
• GLUT-4
• Hexoquinasa II
• Fosfofrutoquinasa
• Glucogeno-sintetasa
• Calpaina 10 del receptor de insulina
 Estos genes codifican proteínas implicadas
en las señales posreceptor y para enzimas
claves del metabolismo intermediario

30.  Edad:
• 10-15% en los mayores de 65 años
• 20% en los mayores de 80 años
• En relación con la ↓ progresiva de la sensibilidad a
la insulina
 Obesidad  s/t de tipo central
• Patogenia intervienen:
 AGL
 Leptina que regula la ingesta alimentaria y la RI a
nivel muscular
 Adiponectina reduce la RI a través de la oxidación
de los AGL
 Resistina que se opone a la acción de la insulina

31.  Dieta:
• Rica en colesterol y grasas saturadas
• Alto índice glucémico
• Alto valor calórico
 Actividad física:
• Puede mejorar la RI a través de la regulación del
transporte de la glucosa en el musculo por ↑ de
GLUT 4
• ↓ el riesgo de desarrollar DM2  mejora el
metabolismo lipídico y ayuda a perder y mantener
el peso

32.  ↓ de la capacidad de la insulina
endógena y exógena para ejercer sus
acciones biológicas en los tejidos diana
 Alteración situada a nivel del receptor
de insulina  más frecuente a nivel
posreceptor
 Existe varios años antes del inicio de DM

33.  Puede producir alteraciones en distintos niveles de la
cascada de fosforilización:
• Defecto en la señalización de la cinasa de PI-3-K  ↓
transposición de GLUT 4 a la membrana plasmática
• Antagonismo a la acción de la insulina por
adipocitocinas derivadas del tejido adiposo como
leptina, adiponectina, resistina y TNF-α
• Antagonismo por sustratos circulantes: AGL o de
ácidos grasos no esterificados
• ↑ del estrés oxidativo asociado a la disfunción
endotelial
• Alteraciones del metabolismo de la glucosa
(glucolísis)

34. Condicionantes Resistencia a Insulina Factores Ambientales
genéticos
Páncreas Adipocito Músculo Hígado
Mecanismo
compensador
↓ captación ↑ producción
↑ secreción de ↑ AGL de glucosa
de glucosa
insulina por cél (neoglucogé
β nesis y gluco
LIPOTOXICIDAD genolísis)
Agotamiento
funcional de cél β GLUCOTOXICIDAD Hiperglicemia
Alteración de secreción
de insulina

35. GLUCOTOXICIDAD LIPOTOXICIDAD
↑ Lipólisis
Toxicidad Toxicidad
de la cél β de tej ↑ AGL
periféricos
↓ actividad GLUT4 ↓ secreción ↑ RI en ↑ neo
< utilización de glucosa insulina por músculo glucogéne
páncreas sis
hepática
HIPERGLICEMIA
↓ secreción ↑ RI
de Insulina

36.  La función de la cél β se deteriora
progresivamente por el depósito de amiloide
secretado por la propia cél, los AGL y las
alteraciones metabólicas
 La sensibilidad a la insulina permanece estable
 aparece ≠ grados de hiperglicemia a pesar de
la hiperinsulinemia compensadora
 Las causas ↓ masa de cél β se desconoce 
desequilibrio entre apoptosis y regeneración 
mecanismos genéticos y ambientales

37.  GAA, ITG
 Dislipemia: ↑ TGL Y LDL , ↓ HDL
 Disfunción Endotelial : ↓de la vasodilatación dependiente del
endotelio, ↑ de la adhesión de células mononucleares
 Factores Procoagulantes: ↑fibrinógeno y PAI -1
 Cambios Hemodinámicos: ↑actividad SRA y retención renal
de sodio.
 Marcadores de Inflamación: ↑PCR
 Alteración del metabolismo del ácido úrico  hiperuricemia
 Trastornos del sueño

38.  Normalmente la sobrecarga de glucosa por v/o
produce una secreción de insulina mayor a la
producida por i/v  la insulina es liberada por
factores GI independientes de glucosa:
• GLP-1 (peptido-1 similar a glucagón)
• GIP (polipéptido inhibidor gástrico)
EFECTO INCRETINA ↓ en DM
50% del total de la insulina segregada por glucosa v/o

39.  Sintetizado y secretado por cél L en íleon
y colon en respuesta a ingesta de
nutrientes
 Se inactivan mediante la enzima DDP4
(dipeptidil peptidasa 4) y su eliminación
es renal
 Se unen a receptores en cél α, β del
páncreas, SNC, corazón, riñón, TGI y
pulmón

40. Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV- 1er parte.
Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-51

41.  Secretado por las cél K del intestino
proximal en respuesta a estímulos neurales,
hormonales y nutricionales (CHO y grasas)
 Se inactiva por acción enzimática de DPP4
 Los receptores se expresan principalmente
en las cél α y β del páncreas
 Acción sobre cél β:
• ↑ secreción de insulina cuando los niveles de
glucosa son > 8mmol/lt
• ↑ masa de las cél β  estimula proliferación y
previene la apoptosis

43.  Esta ↓ por ≠ causas:
• ↓ secreción de GLP-1
• ↓ sensibilidad a GLP-1se normaliza con
cantidades suprafisiológicas de GLP-1
• ↓ severa de la secreción de GIP
• ↑ de la actividad de DPP4
< 20% de secreción de insulina por glucosa v/o

44. Edad
Efecto incretina Genética
Depósito de amiloide Resistencia a Insulina
Lipotoxicidad
Glucotoxicidad AGL

45. ↓ secreción insulina
↓ del efecto incretina
↑ reabsorción de glucosa
HIPERGLICEMIA
Disfunción de neurotransmisores Resistencia Insulina
↑ secreción hepática de glucosa ↑ lipólisis
↑ secreción glucagón

46. Kendall DM et al, Am J Med 2009; 122(6Suppl):S37-50

47. 1-González E., Hinojosa M.C., Inglada L. Diabetes mellitus tipo 1 y 2: etiopatogenia,
formas de comienzo, manifestaciones clínicas, historia natural. Medicine.
2008;10(17):1091-101
2-Standards of Medical Care in Diabetes 2012. Diabetes Care, January 2012; 35 (1):
S11-S63
3- Elisenbarth G., Polonsky K., Buse J. Diabetes mellitus tipo 1. William Tratado de
Endocrinología. Decima Edición. 2004;2(30):1599-1620
4- Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV-
1er parte.Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-51
5-Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV-
2da parte.Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-51