Este documento describe el Síndrome Hiper IgE (HIES), caracterizado por abscesos cutáneos recurrentes, neumonías necrotizantes recurrentes, y niveles extremadamente elevados de IgE sérica. La mayoría de los casos son causados por mutaciones en el gen STAT3 y se heredan de forma autosómica dominante. El HIES causa inmunodeficiencia, anomalías esqueléticas y faciales distintivas, y otras complicaciones pulmonares y vasculares.

1. Sindrome Hiper IgE

2. Síndrome Hiper IgE
(HIES) es una afección poco común, caracterizada por la tríada clínica
clásica de:
- abscesos cutáneos estafilocócicos recurrentes
- neumonías necrotizantes recurrentes con formación de neumatocele
- elevaciones extremas de la IgE sérica.

3. Síndrome hiper IgE
La mayoría de los casos de HIES son autosómicos dominantes y son causados por mutaciones en
el gen STAT 3 (que codifica el transductor de señales y activador de la transcripción 3).
Se han encontrado niveles elevados de IgE en mutaciones autosómicas en TYK2 (tirosina quinasa
2 que codifica la citocinesis-8)

4. Historia
En 1966, Davis, Schaller y Wedgewood informaron de dos
chicas pelirrojas, de piel clara que tenían frecuentes infecciones
sinopulmonares, dermatitis grave y abscesos cutáneos
estafilocócicos. Por lo cual le denominaron el síndrome de Job.
En 1972 por Buckley, noto abscesos similares, neumonías, dermatitis
severa e infecciones micóticas de las uñas de dos niños con una
apariencia facial distintiva.
Informó que sus pacientes tenían niveles muy elevados de IgE, que
conducen al término "síndrome de Buckley", y demostró el efecto
beneficioso de la terapia sostenida oxacilina.
En 1974 Hill y Quie, mostró niveles elevados de IgE y un defecto
en la quimiotaxis de neutrófilos en las mismas dos niñas
publicadas previamente.

5. En 1999 un grupo de instituciones nacionales de Salud (NIH), la definió como el fenotipo multisistémico
de HIES con características autoinmunes y no inmunes.
Se estudio un grupo familiar y la presencia de algunas características de HIES, entre los 70 pacientes
(familiares), indicaron que el síndrome era heredable como un rasgo autosómico, y vínculo genético
subyacente.
En la actualidad se está claro que los defectos STAT3 causan AD-HIES.
Historia

6. CARACTERISTICAS CLINICAS DE AD-HIES
- Sistema inmunológico
- Tejidos conectivo, esquelético y vascular

7. CARACTERISTICAS CLINICAS DE AD-HIES
- Sistema inmunológico
Las características mas comunes de inmunodeficiencia y desregulación
inmunitaria en pacientes con AD-HIES son: eccema, abscesos,
neumonía, candidiasis mucocutanea, IgE sérica elevada y esosinofília.
Características clínicas y de laboratorio
de AD-HIES
Erupción cutánea durante la
1er semana de vida
Candidiasis crónica en mucosas
y lechos ungueales.
A. Paladar alto, B. dientes caninos retenidos con dientes permanentes ya erupcionados,
C. rx de pct de 15 años con 11 dientes no erupcionados debajo de las raíces

8. CARACTERISTICAS CLINICAS DE AD-HIES Características clínicas y de laboratorio
de AD-HIES
Un sello clínico de AD-HIES es la neumonía recurrente.
Los patógenos más comunes de la neumonía aguda son S. aureus, Haemophilus influenzae, y Streptococcus
pneumoniae.
Aproximadamente las tres cuartas partes de los pacientes desarrollan complicaciones pulmonares a largo plazo,
incluyendo neumatoceles y bronquiectasias.
Los ciclos de infección y destrucción progresiva de los pulmones son más exacerbado por la colonización y
superinfección de cavidades y pulmón bronquiectásico con Pseudomonas aeruginosa y Aspergillus fumigatus.
Vías respiratorias
bronquiectaticas
difusamente engrosadas y
dos quistes de
neumatoceles
- Sistema inmunológico

9. Los pacientes con el síndrome de HIES, tienen un riesgo significativamente mayor de varias
neoplasias malignas y otros tumores. Se han informado casos de LNH y de carcinoma de cel
escamosas metastásico de lengua.
También se han informado que ocurren enfermedades autoinmunes en pacientes con AD-HIES,
incluyendo LES, dermatomiositis, y vasculitis autoinmune.
CARACTERISTICAS CLINICAS DE AD-HIES

10. CARACTERISTICAS CLINICAS DE AD-HIES
Anomalías del tejido esquelético y conectivo
Las características extrainmunes y variadas,
que ayudan a distinguir esta afección de otros
trastornos con niveles elevados de IgE.
- Las facies en HIES, son a menudo
asimétricas, con una frente prominente y leve
prognatismo, aumento del ancho interalar de
la nariz, implantación ancha de los ojos,
engrosamiento del tejido blando de las orejas,
la nariz, las mejillas, y un paladar arqueado.
Los rasgos faciales no son evidente en los niños pequeños

11. CARACTERISTICAS CLINICAS DE AD-HIES
Anomalías del tejido esquelético y conectivo
Anomalías congénitas del esqueleto en AD-HIES puede afectar la columna vertebral, las
costillas y las extremidades. Se ha reportado Craneosinostosis y malformaciones de
Chiari tipo I, y ocurren en aproximadamente el 20% de los pacientes, pero son en gran
parte asintomáticos y no han requerido corrección quirúrgica.
La fracturas de hueso largos y costillas, ocurre en mas de las mitad de los pacientes con
trauma y causan poco dolor, por lo tanto, no son inmediatamente detectadas.
Las fracturas en bebés afectados por AD-HIES han llevado a que se investigara a los
padres de algunos pacientes, por abuso infantil. Aunque la osteopenia es común y
puede ser impulsados ​​por citocinas

12. CARACTERISTICAS CLINICAS DE AD-HIES
Anomalías del tejido esquelético y conectivo
La hiperextensibilidad de las articulaciones se presenta en un 70% de los pacientes.
La escoliosis en un 76%, y más de la mitad con una curvatura superior a 15°, y un tercio con una
curvatura superior a 20°.
La enfermedad degenerativa de los huesos, principalmente la columna, aparece con el aumento
de la edad y pueden presentar importantes dolores, que en algunos casos requiere fusiones
espinales.

13. CARACTERISTICAS CLINICAS DE AD-HIES
Dentinción y anomalías bucales
Reabsorción alterada del diente temporal a las raíces, se asocia con la retención prolongada de
los primeros dientes, lo que a su vez evita la erupción adecuada de los sucesores permanentes.
El mecanismo subyacente de esta anomalía única se desconoce. Los dientes primarios salen en
tiempo habitual en bebés con AD-HIES, y una vez retenido se extraen, y los dientes permanentes
proceden a erupcionar normalmente.
Se han detectado anomalías de la mucosa oral, incluidas las crestas centrales y las fisuras del
paladar, depresiones centrales de la lengua (que pueden ser relacionada con la candidiasis
crónica).

14. CARACTERISTICAS CLINICAS DE AD-HIES
Hallazgos vasculares
• Las anomalías vasculares se han vuelto cada vez más reconocidas en AD-HIES.
• Este hallazgo y otros casos reportados de aneurismas llevaron a obtener imágenes más sistemáticas
de las arterias coronarias, revelando que el 65% de los adultos con AD-HIES tienen Vasculatura
coronaria anormal, que incluye tortuosidad y dilatación, pero con menor frecuencia, aneurisma de
las arterias coronarias.
• También se han informado aneurismas en el cerebro, aunque estos casos no se han estudiado de
forma tan sistemática como las arterias coronarias.
• La resonancia magnética cerebral revela un aumento de infartos lacunares en una edad más
joven de lo esperado, así como hiperintensidades focales de etiología poco clara en el 70% de los
individuos afectados en todas las edades

15. CARACTERISTICAS DE LABORATORIO INMUNOLOGICO
El síndrome toma su nombre por elevaciones policlonales de IgE en suero, con una IgE superior a 2000 UI /
ml, y a menudo superior a 20.000 UI / ml.
Los niveles de IgE pueden normalizarse o disminuir significativamente en la edad adulta.
En los lactantes afectados, la IgE se eleva 10 veces por encima del límite del rango normal.
Se han observado fluctuaciones sustanciales en la IgE sérica de individuos afectados por AD-HIES a lo largo
del tiempo sin ninguna relación obvia con infecciones, eccema u otros parámetros clínicos.
La producción de IgE se ha atribuido a un mayor número de células B que producen niveles subnormales de
IgE, y al catabolismo de IgE potencialmente alterado. Sin embargo, la fuerza impulsora de esta anomalía aún
no está clara.

16. CARACTERISTICAS DE LABORATORIO INMUNOLOGICO
Se ha observado que los títulos de IgE albicans son muy altos en HIES, pero se desconoce
cualquier relación con la gravedad de la enfermedad.
Además, también se observan títulos altos de IgE anti-estafilocócica en pacientes atópicos
y, no son útiles en el diagnóstico.
La anafilaxia y las alergias en general no son comunes en AD-HIES.
Los recuentos de leucocitos se encuentran típicamente en el rango normal, pero se ha
informado que oscilan entre 1.700 y 60.000 /μl.
También se ha observado leucopenia crónica, con neutropenia limítrofe en varios
pacientes.
Se observa eosinofilia en más del 90% de los pacientes con HIES. Los recuentos de
eosinófilos son generalmente al menos dos desviaciones estándar por encima de lo
normal; la eosinofilia puede fluctuar con el tiempo sin correlación con el grado de
elevación de IgE.

17. DIAGNÓSTICO CLÍNICO Y DIFERENCIAL DE AD-HIES
IgE alta
Abscesos cutáneos
(numero total)
Numonias (episodios
comprobados po RX
Anomalias pulmoraes
parenquimatosas
Otras infecciones graves
Infeccione fatal
Eosinofilos mas altos
Erupción del recién nacido
Ezcema (por etapa)
Sinusitis, otitis (numero de
veces en el año
Dientes primarios retenidos
Articulaciones hiperextensibles
Rostro caracteristico
Mayor ancho nasal
(distancia interalar)
Paladar alto arqueado
Anomalía congénita ( como
paladar hendidod, vertebral o
de la extremidad)
Corrección dela juventud
AD-HIES se considera muy probable si;
la puntuación total supera los 40,
poco probable si la puntuación es inferior a 20
Entre 20 y 40 puntos es una zona indeterminada;
los pacientes con estos puntajes, se les realiza
genotipo y se les realiza seguimiento a lo largo
del tiempo.
Otra alternativa para identificar a los pacientes
con probable mutaciones en STAT3, es que la
gran mayoría de pacientes presenten las
siguientes características:
- IgE >1000 UI/ml
- Mas cinco características (neumonía
recurrente, erupción cutánea del recién
nacido, fracturas óseas patológicas, cara
característica y paladar alto)

18. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
El diagnostico diferencial por niveles elevados de IgE y por infecciones recurrentes es muy amplio,
debido a que en la actualidad existen otras patologías que presentan las mismas alteraciones.
AD-HIES con defecto
STAT3
Deficiencia de
DOCK8 o AR-HIES
Deficiencia de Tyk2
Deficiencia de
prolidasa
Enf atópica severa
Furúnculos, neumatoceles, anormalidades
esqueléticas, dentales y vasculares
Infecciones virales de la piel, anomalías del SNC
Infecciones micobacterianas atípicas (IgE normal)
Inmunodeficiencia combinada, anomalías de
cabello y piel
Trombocitopenia ligada al cromosoma X, defectos
inmunitarios variables
Linfadenopatia, eritrodermia, infecciones invasivas
Defectos congénitos del corazón, linfopenia T
Aminoacidos elevados, ulceras cutáneas,
neumonías con cicatrización pulmonar
Dermatitis extensa , alergias alimentarias y asma

19. Los pacientes que cumplen los criterios para el diagnóstico de HIES, a menudo parecen tener un
diagnóstico (AR). Estos pacientes con AR-HIES carecen anomalías del tejido conectivo, anomalías
dentales y esqueléticas asociadas con AD-HIES, pero tienen una mayor incidencia de infección viral
cutánea por HSV y molusco contagioso, alergias e infecciones graves y vasculitis del sistema nervioso
central, y a menudo con mortalidad temprana.
La mayoría de estos individuos tienen mutaciones de pérdida de función del gen DOCK8.
Las personas con defectos DOCK8 a menudo tienen un número bajo de células T y niveles bajos de
IgM en suero, a diferencia de la mayoría de los pacientes con AD-HIES.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

20. Se informó que un solo paciente con AR-HIES tenía deficiencia del gen Tyk2. Este paciente tenía niveles elevados
de IgE, eccema, infecciones sinopulmonares e infecciones virales, pero también tenía infecciones por el bacilo de
Calmette-Guerin. (BCG) y Salmonella, que se asocian clásicamente con defectos de la vía IL-12 / IFN-γ.
Un segundo paciente con deficiencia de Tyk2 tenía infección micobacteriana atípica e infecciones virales
cutáneas, pero no IgE elevada o infecciones bacterianas piógenas.
Otras inmunodeficiencias primarias que pueden demostrar niveles elevados de IgE, como el síndrome de
Wiskott-Aldrich, el síndrome de Netherton, el síndrome de Omenn y el síndrome de DiGeorge, tienen
características distintivas propias que hacen poco probable la confusión con AD-HIES
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

21. Etiología de AD-HIES
AD-HIES es raro, con una incidencia estimada en uno por millón de nacimientos, se desconoce
la incidencia exacta.
Se han publicado más de 300 casos no relacionados en diversos grupos étnicos, con igual
frecuencia entre hombres y mujeres, a pesar de la primera descripción en caucásicos de pelo
rojo. La mayoría de los casos de AD-HIES son causados ​​por mutaciones heterocigotos
dominantes negativas en STAT3. La mayoría de las mutaciones de STAT3 son cambios de un
solo nucleótido que dan como resultado la sustitución de un aminoácido, o eliminaciones o
inserciones breves en el marco.
Las mutaciones se concentran en los dominios de unión a ADN y SH2 de la proteína STAT3, con varios
puntos de mutaciones en cada región.
El dominio SH2 media en la unión de proteínas a proteínas y el dominio de unión a ADN media en las
interacciones entre proteínas y ADN.
A pesar de la diferencia en las funciones de las dos regiones, y algunas diferencias in vitro en sus efectos
sobre la señalización de STAT3, hasta la fecha no han surgido asociaciones de fenotipo genotipo
clínicamente significativas.
La transmisión es autosómica dominante, pero hay muchos casos esporádicos.
La identificación del locus de la enfermedad se vio inicialmente confundida por esta alta proporción de
casos esporádicos.
Las construcciones de laboratorio de proteínas mutantes STAT3 demuestran un efecto negativo
dominante por el alelo mutado expresado sobre la dimerización de STAT3, la translocación nuclear y la
unión al ADN.
Esta inhibición dominante explica la falta de alelos STAT3 nulos en humanos y contrasta con los ratones
previamente estudiados con disrupción dirigida de STAT3. Los ratones heterocigotos son fenotípicamente
normales, mientras que los homocigotos mueren en el útero.
Organización del
gen STAT3

22. Patogénesis de AD-HIES
Las características inmunológicas y no inmunológicas de AD-HIES sigue siendo poco conocida.
Los hallazgos inmunológicos más consistentes son IgE sérica elevada, eosinofilia, poblaciones de
células T y B de memoria disminuidas y producción ex vivo de células Th17 e IL-17 muy disminuidas.
STAT3 es miembro de una gran familia de transductores de señal que participan en la transmisión de
una serie de señales intracelulares con implicaciones para el desarrollo fetal, el cáncer, la
cicatrización de heridas, la angiogénesis y la inmunidad.

23. Patogénesis de AD-HIES
Muchas citocinas, incluidas IL-6, IL-10, IL-21, IL-22 e IL-23, señalan a través de STAT3, que tanto las
citocinas proinflamatorias como la IL-6, como las citocinas antiinflamatorias como la IL-10 señalan a
través STAT3.
Esto subraya la complejidad de equilibrar los efectos de estas señales y puede relacionarse con los
hallazgos clínicamente paradójicos de inflamación excesiva, que se encuentra en los abscesos, pero
también con la falta de signos constitucionales de enfermedad como temperatura elevada y reactantes
de fase aguda.

24. Patogénesis de AD-HIES
La inmunodeficiencia de los defectos de STAT3 se explica en parte por la diferenciación deficiente de los
linfocitos T en células Th17, con la consiguiente baja producción de IL-17, que se encuentra en linfocitos.
Las células epiteliales pulmonares y los queratinocitos de la piel requieren la acción sinérgica de las citocinas
Th17 y las citocinas proinflamatorias clásicas para producir defensinas y quimiocinas que brinden protección
local contra la infección bacteriana.
Esto podría explicar por qué los pacientes con AD-HIES, que tienen una producción alterada de Th17 pero una
producción normal de citocinas proinflamatorias.

25. Tratamiento de AD-HIES
El cuidado agresivo de la piel y el tratamiento oportuno de las infecciones son pilares del
tratamiento de AD-HIES.
La dermatitis eccematoide por S. aureus, hace que el tratamiento con antibióticos sea a
largo plazo o el uso continuo de antibióticos profilácticos.
También son útiles las cremas hidratantes tópicas y los esteroides tópicos.
En pacientes con bronquiectasias o neumatoceles, puede ser necesario ampliar la
cobertura antibacteriana y las exacerbaciones agudas pueden requerir lavado bronquial y
cultivos para guiar el tratamiento.

26. Tratamiento de AD-HIES
La candidiasis mucocutánea, típicamente se manifiesta como onicomicosis, candidiasis oral o vaginitis.
Los antifúngicos orales, como el fluconazol, son eficaces para controlar la candidiasis mucocutánea y de
forma continua como profilaxis.
Los antifúngicos anti-Aspergillus, como voriconazol, posaconazol e itraconazol, deben considerarse para
personas con neumatoceles porque las infecciones secundarias de las lesiones cavitarias son una causa
importante de morbilidad y mortalidad.

27. Tratamiento de AD-HIES
Uno de los problemas más difíciles en el tratamiento de esta afección es que incluso en
presencia de evidencia auscultatoria y radiográfica obvia de neumonía, los pacientes no se
sienten mal y pueden estar enfermos.
Las secreciones espesas suelen taponar los bronquios ectásicos y son tenaces y difíciles de
eliminar con solo toser. Pueden ser necesarios antibióticos intravenosos en dosis altas o
antibióticos orales para erradicar la infección y prevenir la formación de neumatoceles,
fístulas broncopleurales y bronquiectasias.
Los quistes pulmonares y las bronquiectasias que se presentan de forma característica
después de la resolución de las neumonías agudas sirven como focos de colonización para
Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus y otros hongos y micobacterias no tuberculosas.

28. Tratamiento de AD-HIES
El papel de los inmunomoduladores en HIES no está probado. El levamisol se probó en
un ensayo inicial, doble ciego, controlado con placebo, y produjo peores complicaciones
infecciosas en comparación con ningún tratamiento.
La terapia con inmunoglobulina, ya sea por vía intravenosa o subcutánea, ha dado lugar
a una mejoría anecdótica en algunos pacientes y se ha observado que reduce la
recurrencia de la neumonía.

29. Otro tratamiento que se ha considerado para ADHIES es el trasplante alogénico de células
hematopoyéticas, basado en el concepto de que la inmunodeficiencia se debe principalmente a un
deterioro intrínseco a los leucocitos derivados de las células madre de la médula ósea.
Tratamiento de AD-HIES
El trasplante exitoso se informó en dos niños con AD-HIES debido a mutaciones en STAT3. Ambos pacientes
habían desarrollado linfoma no Hodgkin de alto grado además de otras características del síndrome.
Después del acondicionamiento mieloablativo, ambos recibieron médula ósea hermana HLA idéntica.
Inicialmente, se produjo una enteritis hemorrágica adenoviral grave, que cesó después de que se logró un
injerto estable. El paciente durante más de 10 a 14 años, continúan con niveles séricos de IgE normales,
resolución de infecciones cutáneas, pulmonares y normalización de la densidad ósea baja.