Aplasia medular adquirida y congenita
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Karen Gabriela Blancas Diaz R4H
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Aplasia medular adquirida y congenita
- 1. Aplasia medular congénita y adquirida Dra. Karen Gabriela Blancas Diaz Residente 4to año Hematología Dr. Carlos Hernández Medico de Base de Hematología Centro Medico Nacional Siglo XXI Luis Bernardo Sepúlveda
- 2. Epidemiologia La incidencia de anemia aplásica adquirida en Europa y América del Norte es de aproximadamente 2 a 3 / mill habitantes/ año. Incidencia 2-3 veces > Asia. Distribución bifásica 10 a 25 años y > 60 años (65 y 69). Hombres y mujeres = George B Segel. Marshall Aplastic Anemia: Acquired and Inherited cap. 34 Pagina 463 Williams Haematology 8va ed.
- 3. Definición La anemia aplásica se define como pancitopenia con una médula ósea hipocelular en ausencia de un infiltrado anormal y sin aumento de la reticulina. (Young et al, 2016). PANCITOPENI MEDULA HIPOCELULAR George B Segel. Marshall Aplastic Anemia: Acquired and Inherited cap. 34 Pagina 463 Williams Haematology 8va ed.
- 4. Clasificación etiológica Congénita Adquirida George B Segel. Marshall Aplastic Anemia: Acquired and Inherited cap. 34 Pagina 463 Williams Haematology 8va ed.
- 5. Presentación clínica No hay linfadenopatía o hepatoesplenomegalia (en ausencia de infección) y estos hallazgos sugieren fuertemente otro diagnóstico.
- 6. Criterios de severidad. George B Segel. Marshall Aplastic Anemia: Acquired and Inherited cap. 34 Pagina 463 Williams Haematology 8va ed.
- 7. Síndromes congénitos George B Segel. Marshall Aplastic Anemia: Acquired and Inherited cap. 34 Pagina 463 Williams Haematology 8va ed.
- 8. Anemia de Fanconi Aplasia medular congénita mas frecuente Manifestación entre 5 y 10 años Herencia AR Defecto en la estabilidad del ADN y su reparación. Alteración + F FANCA George B Segel. Marshall Aplastic Anemia: Acquired and Inherited cap. 34 Pagina 463 Williams Haematology 8va ed.
- 9. Manifestaciones clínicas Pancitopenia progresiva 1- trombocitopenia Malformaciones congénitas Hipoplasia del pulgar Ausencia o hipoplasia de radio Malformaciones renales en forma y localizacion Mayor riesgo de neoplasias malignas Estatura baja Manchas café con leche George B Segel. Marshall Aplastic Anemia: Acquired and Inherited cap. 34 Pagina 463 Williams Haematology 8va ed.
- 10. Disqueratosis congénita Sx Zinsser Cole Engman George B Segel. Marshall Aplastic Anemia: Acquired and Inherited cap. 34 Pagina 463 Williams Haematology 8va ed.
- 11. Triada clínica disqueratosis – Hiperpigmentación reticulada en cara, cuello, hombros – Uñas distróficas (1era década de vida – Leucoplaquias en mucosa oral (segunda década) *Aparición Tardía de anemia aplásica, en 50% casos aproximadamente (4ta-5ta década de la vida)
- 12. Sx Diamond Blackfan (eritroblastopenia Congénita) •Herencia AR, AD, de novo. •Disminución de precursores eritroides (anemia y reticulocitopenia) •Desarrollo antess de los 18 meses de edad •Anemia macrocítica, normocrómica, hiporregenerativa. •Se asocia a alteraciones cromosómicas y malformaciones faciales, esqueléticas y enanismo.
- 13. Aplasia pura de megacariocitos •Herencia AR •Trombocitopenia amegacariocítica grave en los primeros años, evoluciona a insuficiencia medular y pancitopenia •Niveles de TPO elevados
- 14. Agranulocitosis congénitas Sx Schwachmann •Herencia AR, mutación gen SBDS, cromosoma 7q11- induce apoptosis celular acelerada vía FAS •Neutropenia que se asocia a insuficiencia pancreática exocrina= esteatorrea •Anormalidades esqueléticas (displasia metafisaria)
- 15. Aplasia congénita serie blanca SX de Kostmann • Neutropenia severa congénita • Herencia AR • Alteración en gen2 de la elastasa (ELA2) • En la MO se observa celularidad conservada c/ausencia, disminución o detención de progenitores mieloides
- 16. Etiología y fisiopatología Virus Epstein barr. VIH Benceno Fármacos Radiación Quimioterapia Enf. Autoinmunitarias British Society of Inmmunology. Clininal and Experimental Immunology. The complex pathophisiology af acquired aplastic anaemia. Review article. 2016.
- 17. Mecanismos de escape immune Seishi ogawa. Clonal hematopoiesis in cquired aplastic anaemia. Kyoto university. Review article. Blood. Julio 2016.
- 19. -7 +Y,+8 HPN–SMD H BH Reticulocitos AMO BH CITOGENETICA B12 B9 PFH PERFIL VIRAL AUTOINMUNE Funcionalidad Primarias Diagnostico
- 20. Tratamiento Terapia -TCPH Condicionamiento CY 200mg/kg >60 FLU Sup. Cordon s 45% Terapia -Inmunosupresora - Fact. Crecimiento (= sup = clonal) Respuesta 50-70% H Phizer vs Sanofi R Resp. 6 m 68 vs 37% Sup 3 años 96 a 76%
- 21. Diagnostico diferencial Citopenias refractarias Trastornos clonales 50% SMD citopenia+clonalidad (anomalias citogenéticas -7) ICUS CCUS AA HPN*
- 25. Gracias por su atención Conclusiones La quimiotaxis juega un papel clave como punto diana para terapias actuales. El microambiente juega un rol clave en la fisiopatología. Clonalidad ¿Aspecto Nuevo? Los mecanismos escape inmune citogenética El acceso a el Eltrombopag + GAT Aumenta el % de respuesta completa.
Notas del editor
- Buenos Días, mi nombre es Karen Diaz, el día de hoy les presentare el tema de aplasia medular congénita y adquirida, me coordina el doctor Carlos Hernandez.
- La anemia aplasica es un padecimiento hematológico raro, asociado con una importante morbilidad y mortalidad, epidemiológicamente es una patologia de mayor incidencia en regiones de Asia, Europa y America del Norte, con una incidencia superior 2 a 3 veces en el continente asiático, en cuanto al grupo etareo de presentación, cuenta con una distribución bifásica con un pico inicial entre los 10 y 25 años, y un segundo pico de presentación posterior a los 60 años de edad con un pico entre los 65 y 69, se presenta de igual forma entre hombres y mujeres, con un discreto balance hacia el genero masculino.
- Para empezar a hablar del tema es importante dar una definición concisa de la enfermedad, la anemia aplasica se define como la presencia de citopenias, en el contexto de una medula ósea hipocelular en ausencia de un infiltrado anormal en la medula, y sin presentar aumento en las fibras de reticulina.
- Etiologicamente se puede dividir en dos grandes grupos, siendo congénita por mecanismos principalmente genéticos, y adquirida principalmente dada por mecanismos inmunológicos.
- La presentación clínica es una gama de datos clínicos principalmente dados por el síndrome anémico, hemorragiparo e infeccioso, dependiendo de la citopenia predominante y su profundidad, en el caso de la presencia de anemia grave encontramos síndrome anémico leve a grave, con o sin datos de descompensación, que puede cursar con clínica de palidez, astenia, adinamia, cansancio, disnea, polipnea, taquicardia, hipotensión, dolor precordial, tinitus, hipotensión, lipotimia , sincope , bajo gasto, anuria, obnubilación, en el caso de trombocitopenia grave podemos encontrar síndrome purpúrico, y síndrome hemorragiparo, donde se debe valorar escrupulosamente la presencia de petequias, purpura tanto humeda como seca, asi como perdidas a otros niveles y en el caso de la neutropenia, en síndrome infeccioso, principalmente a expensas de patógenos oportunistas, micosis invasivas, neumonía e infecciones de vías urinarias y asociadas a tejidos blandos principalmente. En relación a las citopenias no es frecuente la presencia de linfadenopatia, o megalias como hepatoesplenomegalia dado que por la base fisiopatológica de la patologia no hay precursores suficientes que permitan la hematopoyesis extramedular compensatoria, y estos hallazgos sugieren fuertemente otro diagnostico.
- Una vez que se detecta la presencia de citopenias con trasfondo de medula ósea hipocelular, se debe estadificar a la patologia según los criterios de severidad de Camitta, dividiendo a la enfermedad en no grave, grave y muy grave, para determinar que la enfermedad es no grave se requiere la presencia de anemia con hb menor a 10 gramos por decilitro, plaquetopenia menor a 50,000, y neutropenia o neutrófilos menores a 1500 y mayores a 500, los criterios de severidad o gravedad es una celularidad menor o igual al 25% de la celularidad esperada para la edad, y 2 de los 3 siguientes puntos, 1) cuenta de neutrófilos menor a 500, plaquetas menores a 20,000 y reticulocitos menores a 20,000, el punto que define criterios de anemia aplasica muy grave es la cuenta de neutrófilos menor a 200.
- Dependiendo de la edad de presentación, es posible sospechar sobre una etiología congénita o adquirida, siendo frecuente durante la niñez una etiología congénita, como podemos observar en la tabla, vamos a comenzar la clase abordando los síndromes congénitos de falla medular, siendo el mas frecuente la anemia de Fanconi, con 1200 casos reportados y un patron de herencia Autosomico recesivo, seguido de la anemia de Blackfan Diamond, con 1000 casos reportados de herencia esporádica predominantemente,
- La anemia de Fanconi es la aplasia medular congénita mas frecuente, con un promedio de casos reportado en la literatura de alrededor de 1500
- Figura 5. Mecanismo putativo de escape inmune de clones 6pUPD-positivos. (A) Un diagrama esquemático de 6pUPD, que se cree que es el resultado de una recombinación entre 2 cromosomas homólogos, invariablemente implica 6pter distalmente. (B) Mapeo del punto de corte de 6pUPD en diferentes pacientes, que muestra un grupo de punto de corte prominente dentro de la región HLA de clase I. Los puntos de corte en casos críticos se muestran con flechas. (C) Las células HSC 6pUPD-positivas (1) pierden permanentemente la molécula HLA de clase I relevante requerida para la presentación del antígeno putativo y, por lo tanto, se cree que escapan a la destrucción por CTL. El mecanismo mediado por 6pUPD para el escape inmune en AA también está respaldado por la presencia de múltiples clones 6pUPD independientes que afectan al mismo alelo HLA parental en algunos pacientes.
- Figure 1 Mesenchymal stem cell function. Mesenchymal stem cells (MSCs) play a role in hematopoiesis, cell differentiation, and immune modulation. MSCs secrete cytokines that stimulate proliferation of hematopoietic progenitor cells and stimulate the production of the supportive extracellular matrix. MSCs inhibit proliferation of T-cells, B-cells, and NK-cells and stimulate differentiation to T-regulatory cells (Tregs). MSCs also have the ability to differentiate into other cell types including chondrocytes, adipocytes, and osteoblasts, and can self-proliferate. For example, when MSC function is impaired, HPCs cannot adequately proliferate, activated T-cells are not suppressed, and the bone marrow architecture changes which may help explain the clinical symptoms seen in patients with aplastic anemia. IDO: Indoleamine 2,3-dioxygenase; TGFβ: Transforming growth factor β; HGF: Hepatocyte growth factor.
- Para el diagnostico de AA, inicialmente las citopenias o pancitopenia persistentes, arregenerativa o con cuenta de reticulocitos corregida baja, debe orientar al siguiente paso diagnostico; el AMO con biopsia de hueso, en la histología de la biopsia de hueso Y amo se busca valorar la presencia de displasia y la presencia de blastos, o células ajenas al ambiente hematológico, para exluir SMD, leucemia y canceres metastáticos a medula, en este punto se busca valorar la celularidad, identificando en el hueso la presencia de hipoplasia o aplasia esperando para realizar el diagnostico una celularidad menor al 25% de la celularidad esperada para la edad, posteriormente con la muestra de medula ósea se recomienda la realización de estudios de inmunofenotipo para descarte de leucemia, y de ser posible le realización de estudios de citogenética para identificar anormalidades cromosómicas , existen ciertas alteraciones citogenéticas de buen o mal pronostico, siendo de buen pronostico la ganancia del y y la ganancia del cromosoma 8, y de mal pronostico la deleción del 7. En el estudio de sangre periférica es importante valorar la gravedad de la neutropenia para determinar la severidad en base a los criterios de camitta, en pacientes idealmente jóvenes o con clínica sugerente de anemia de Fanconi, se recomienda el test de fragilidad cromosómica, descartas etiología mediada por anticuerpos como ciertas enfermedades autoinmunes reumatológicas; con estos test es posible dar el diagnostico de anemia aplasica, el siguiente paso es valorar si el paciente cuenta con donador HLA compatible, y elegir un tratamiento, ya sea tratamiento con GAT Ciclosporina, o trasplante de medula ósea.
- La anemia adquirida grave o muy grave , cuenta con un importante rol de la destruccion inmunologica de las celulas madre hematopoyeticas en su pathogenesis, por lo que un adecuado tratamiento con agentes inmunosupresores puede llevar al paciente a la independencia transfusional en una proporcion importante de pacientes. De manera mas reciente se han agregado Factores de crecomiento a la terapeutica combinada con inmunosupresion, como lo son los analogos de trombopoyetina. El problema limitante del uso de la terapia inmunosupresora es la falla de la respuesta y el Desarrollo de padecimientos clonales tardios. El trasplante de medulla osea relacionado HLA Compatible es otra opcion terapeutica, otras opciones son el tmo de sangre de cordon o donadores haploidenticos. La edad de los pacientes es un predictor fuerte para el porvenir de la respuesta a la terapia inmunosupresora, y debe ser considerada para el diseño de las estrategias terapeuticas, el diagnostic temprano e incio de tratamiento, con monitoreo a largo plazo son pasos cruciales para el exito del tratamiento de la anemia aplasica. Entonces lo primero es valorar si el paciente cuenta con donador HLA compatible, si el paciente cuenta con menos de 40 años idealmente debe postularse para trasplante, en caso de ser mayor de 40 a 60 en condiciones FIT, se puede valorar el trasplante u optar por gat ciclosporina y en caso de no tener respuesta al dia 120 del ciclo valorar Trasplante de medulla. En el caso de los pacientes sin posibilidad de donador hla compatible menores de 20 años, se recomienda tmo de donador no relacionado o cordon, en caso de no tenerlo gat ciclosporina, y en los pacientes mayores de 60 añps se recomienda gat ciclosporina, si no hay respuesta a los 3 meses valorar 2do ciclo, valorar terapia con esteroides y factores de crecimiento como los analogos de la trombopoyetina como el eltrombopag. Los factores predictivos para respuesta a GAT son edad joven, padecimiento no grave, cuenta reticulocitaria mayor a 25,000 , cuenta linfocitaria mayor a mil, en citogenetica la ganancia del 8, delecion del brazo largo del cromosoma 13, la presencia de clona HPN, aunque la longitude de los telomeros no es predictive de respuesta, se ha observado que paciente con longitude mayor de los telomeros presenta una sobrevida global exelente despues de la terapia inmunosupresora. La respuesta a 1 Segundo ciclo de GAT es del 35% para AA Refractarias y 55 a 60% para AA Recaridas.
- Figura 6. Clonalidad y diagnóstico de MDS en AA y otras citopenias refractarias. (A) La clonalidad (naranja) es común (.50%) en AA cuando se evalúa mediante mutaciones genéticas y otras lesiones genéticas, como anormalidades citogenéticas, usando genómica avanzada. Sin embargo, la evolución clonal no necesariamente significa el desarrollo de enfermedades, especialmente malignas, como MDS. De acuerdo con los criterios actuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los pacientes con AA tienen un SMD cuando existe citopenia y la clonalidad se evidencia por anomalías citogenéticas específicas del SMD, como la monosomía 7, incluso en ausencia de displasia o aumento del recuento de blastos (círculo rosa). Su tamaño de clon no es relevante siempre que se encuentren en metafases de $ 2. Por otro lado, no toda la clonalidad está asociada con el diagnóstico de MDS (y viceversa). Por ejemplo, las anomalías aisladas de trisomía 8, del (20q) y -Y, no se consideran evidencia suficiente del diagnóstico de SMD sin evidencia morfológica o aumento del recuento de blastos, porque estas lesiones aisladas se pueden encontrar en individuos normales y no es probable para correlacionar con imágenes MDS típicas. De forma similar, sin otra evidencia de SMD, las mutaciones somáticas, incluidas las que afectan a objetivos comunes de neoplasias malignas mieloides, no se consideran evidencia de evolución clonal maligna por sí mismas. De hecho, en muchos casos de AA, las mutaciones somáticas u otra clonalidad pueden ser compatibles con los recuentos sanguíneos normales o casi normales. Por el contrario, los pacientes con mutaciones desfavorables (círculo azul) son más propensos a mostrar un mal pronóstico y cumplir los criterios de la OMS para MDS / AML durante su evolución clínica que los pacientes con otras mutaciones. (B) También se encuentra una relación paralela en la citopenia inexplicada en la población general. De acuerdo con los criterios de la OMS, los criterios de clonalidad (citogenética) de los SMD se reservan para las lesiones específicas de MDS, que son suficientes para el diagnóstico de SMD, incluso sin evidencia de displasia o aumento del recuento de blastos. Aquellos pacientes con citopenia refractaria inexplicada que no tienen evidencia de MDS (entre círculos rojos y azules) se designan como ICUS. Algunos pacientes con ICUS muestran evidencia de evolución clonal (CCUS), y los informes recientes han sugerido cierta similitud entre CCUS y MDS (ver texto principal), para lo cual se necesita confirmación adicional. CCUS, ICUS clonal.