2. AINES - HISTORIA
1899 – Felix Hoffmann sintetizó el AAS (Bayer
alemania)
1938 – Douthwaite y Lintott – Daños de mucosa
gastrica
1971 Sir John Vane demostro que los AINES inhiben
síntesis de prostaglandinas – Premio nobel de
medicina 1982.
1999 – F.D.A. Aprueba los AINES inhibidores de la
ciclooxigenasa2 (Cox2)
2000 – Nuevos inhibidores de la Cox2 – selectivos.
Colecoxib – Rofecoxib. Con papel selectivo en la
prevención – Tratamiento de la poliposis colonica
familiar, cancer de colon y alzheimer
3. AINES – EE.UU
13 millones consumen AINES regularmente.
103 mil son hospitalizados anualmente por
complicaciones.
5 a 10% mortalidad por sangrado
20 a 50% dispepsia por consumo de AINES.
16.000 muertes por año por AINES (= a VIH)
4. AINES – INJURIA SISTEMICA
30 mg de AAS ya suprimen sintesis de
PGS en mucosa gástrica.
Las P.G.S. Derivan del Acido Araquidonico
Este deriva de fosfolipidos de membrana
celular
Por acción de la fosfolipasa A2
El metabolismo del ácido araquidónico en
P.G.S. Y leucotrienos ocurre por la vía de
la Cox y la lipooxigenasa.
5. AINES
INJURIA SISTEMICA
– COX1 ENZIMA CONSTITUTIVA DE:
– Mucosa gastrica
– Plaquetas
– Riñones
– Efectos adversos de los aines
– Son mediados por inhibición de la Cox1
6. AINES
INJURIA SISTEMICA
– Cox2 – Enzima inducible por estimulo
inflamatorio.
– Macrófagos – Células sinoviales
– Acción antiinflamatoria de AINES
– Por inhibición de Cox2
7. Factores de Riesgo para las
AINES - complicaciones
Gastrointestinales
Edad avanzada
Antecedentes de ulcera
Uso concomitante de corticoides
Altas dosis de AINES
Uso concomitante de anticoagulantes
Enfermedades sistémicas serias
Factores de riesgo posible:
– H. Pylori
– Cigarrillo
– Alcohol
9. AINES - FARMACODINAMICA
ACCION ANTIINFLAMATORIA
Por inhibición de biosíntesis de
P.G.E. (Cox2)
Acción antirreumática
Artritis reumatoide
Disminuyen el dolor, tumefacción.
Rigidez articular
10. AINES – FARMACODINAMIA
Efectos Plaquetarios
Tienen acción antiagregante
plaquetaria.
Aumentando el tiempo de sangría y
Tiempo de protrombina (dosis altas)
Por inhibición de síntesis de
tromboxano
Suspender AINES, 1 semana antes
de las cirugías.
11. AINES – MECANISMOS DE
ACCION
Los AINES inhiben la Cox1
Que transforman el acido araquidonico en
el endoperóxido inestable prostaglandina
y prostaciclinas.
Las que desempeñan un papel esencial en
la inflamación.
El mecanismo esencial de los AINES
Es la inhibición de la biosintesis de
prostagandinas y prostaciclinas en los
focos inflamatorios.
12. AINES – FARMACODINAMIA
Inhibición de la conversión del ácido
araquidonico.
Al intermediario endoperóxido
inestable.
Prostaglandina
Reacción que es catalizada por la
ciclooxigenasa.
15. AINES – INFLAMACION
(FASES)
Inflamación Aguda
– Respuesta inicial a lesión tisular
– Mediada por liberación de
Eutacoides
• Histamina – Serotonina
• Bradicinina – Prostaglandinas
• Leucotrienos
16. AINES – INFLAMACION
(FASES)
Inflamación Inmunitaria
– Puede ser benéfica
– Fagocitosis o neutralización
– Microorganismos invasores
– Puede ser perjudicial
– Pasa a inflamación crónica
– Sin resolución del proceso de fondo.
17. AINES – INFLAMACION
(FASES)
Inflamación Crónica
– Implica liberación de mediadores
– Interleucinas
– Interferones
– Factor de necrosis tumoral
– Como en la artritis reumatoidea
18. AINES - CLASIFICACION
Derivados del ácido salicilico
– Salicilato de sodio
– AAS
– Salicilamida
Derivados del para aminofenol
– Paracetamol
– Fenacetina
D. Fenilpirazolona
– Aminopirina
– Dipirona
– Fenilbutazona
– Oxifenbutazona
19. AINES - CLASIFICACION
D. Acido anilantranilico
– Acido mefenamico
– Acido flufenamico
D. Acido aril propionico
– Ibuprofeno
– Ketoprofeno
– Diclofenaco sódico
– Naproxano
D. Indoles
– Indometacina (Indocid)
D. Oxicanos
– Piroxican
21. AINES – INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
Alcohol – Aumento de hemorragia
Fenitoina > la toxicidad de los AINES por
desplazamiento de P.P.
Espironolactona – Antagonizan su acción.
Cloruro de Amonio – aumenta la
salicilemia por mayor absorción tubular.
Bicarbonato de Na+ < la salicilemia
Hipoglucemiantes orales > sus efectos por
desplazamiento de las P.P.
22. AINES – INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
Heparina y anticoagulantes orales – Peligro de
hemorragias.
Metotrexate > Su toxicidad por desplazamiento
de su unión a las P.P.
Paracetamol - > + AINES, hay riesgo de toxicidad
renal
Corticoides - > riesgo de ulceras y hemorragia.
Diureticos - < el efecto diurético
Acido valproico, dipiridamol, azlocilina,
carbenicilina, mezlocilina, dextrano, piperacilina,
ticarcilina.
– Inhiben la agregación plaquetaria
– Peligro de hemorragias
23. AINES – INTERACCIONES
MEDICAMENTOSAS
Cefamandol, cefoperazona
– Producen hipoprotrombinemia e
– Inhibición de agregación palquetaria
– Aumentan riesgo de hemorragias
– Compuestos de oro – Efectos renales
adversos
– Litio - > su concentración plasmática
– Nifedipino – Verapamilo > en concentración
plasmática.
24. AINES - DICLOFENACO
Derivado del acido arilacético
Inhibidor potente de la COX
Propiedades antiinflamatorias
Analgesicas y antipiréticas
Dolores musculo esqueleticas agudas.
Inflamaciones crónicas
Artritis reumatoidea y osteoartritis
25. AINES - DICLOFENACO
Toxicidad – 20%
Malestares Gastro intestinales
Hemorragia G I oculta
Ulceración Gastrica
26. AINES - PIROXICAN
De novedosa estructura
Derivado del Oxicam
V. Media: x2 a 76 horas 1 x día
Absorción gastro intestinal
Toxicidad:
– M. Gastrointestinales (20%)
– Ulcera gastroduodenal
– Desvanecimiento, tiniuts
– Exantomas y cefaleas
– Trat. De artritis reumatoidea
– Espondilitis anquilosante
– Osteoartritis
29. AINES - KETOPROFENO
Derivado del acido propionico
Inhibe la ciclooxigenasa y lipooxigenasa
V.M: 1 a 3 horas
U.P.P: 99%
Metaboliza en hígado
Efecto sobre prostaglandinas y
leucotrienos
Efectos adversos sobre S.N.C. Y G.I.
31. AINES - TOXICIDAD
INTOXICACION GRAVE
Dosis elevadas
Semejante a coma diabético
Estupor,convulsiones, inconciencia (coma)
Respiración Kusmane
Acidosis metabólica y respiratoria
Cuerpos cetanicos en orina
Fiebre – colapso- anuria – PA baja
Depresión y paro respiratorio mortal
20 a 30 gr ingeridos de una sola vez – Dosis
mortal.
32. AINES - TOXICIDAD
INTOXICACION –HIPERSENSIBILIDAD
ALERGICA
Urticaria, eritema escarlatiniforme
Purpura, edema angioneurótico cara,
lengua y laringe
Ataque de asma que puede ser mortal
36. AINES - TOXICIDAD
Medicación con dosis excedivas
Accidente (niños)
Tentativas de suicidios
FORMAS
Intoxicación leve (salicilismo)
Intoxicación grave (aguda)
Hipersensibilidad alérgica
37. AINES – CUIDADO NO
AINES
Con hepatopatia grave
Hipoprotrombinemia
Deficiencia de Vit. K
Hemofilia
Producen hemorragia
Por inhibición de hemostasis plaquetaria
38. AINES – INHIBIDORES COX2
INTRODUCCION
– La enzima Cox
– Dos zonas cataliticas:
• Ciclooxigenasa
• Peroxidasa
– Los Aines
• Inhiben la Cox
• No la peroxidasa
39. AINES – INHIBIDORES COX2
Tres Isoformas distintas
De ciclooxigenasa
– Cox1
– Cox2
– Cox3
catalizan
Las sintesis de prostaglandinas
A partir del Acido Araquidonico
40. AINES – INHIBIDORES COX2
La Cox1 (constitutiva)
– Se expresa en la mayoria de los tejidos
La Cox 2 (Inducible)
– Se expresa en los focos inflamatorios
– Neoplasias
LaCox 3 es constitutiva y no
inducida
41. AINES – INHIBIDORES COX1
La Cox1
– Se expresa constitutivamente en:
• Plaquetas
• Celulas endoteliales
• Tracto gastrointestinal
• Microvasculatura renal
• Glomerulos
• Tubulos colectores
Es responsable de regulacion:
– Flujo sanguíneo renal
– Excresión de sodio
– Protección de mucosa gastrica
42. AINES – INHIBIDORES COX2
La Cox2
– Es indetectable basalmente
– Participa en la inflamación
– Aparece en riñon y cerebro
– Mucosa colónica
– Neoplasias y osteoclastos
43. AINES – INHIBIDORES COX2
Efectos sobre el riñón:
– Disminuye en el filtrado glomerular
– Promueven retención de Na+ y K+
– Deterioro de función renal
– En insufiencia cardiaca
– Deplesión de volumen
44. AINES – INHIBIDORES COX2
Efectos gastrointestinales:
– Menor toxicidad gastrointestinal
– La Cox2 no se expresa en la mucosa
gastrica habitualmente.
– Si en la fase cicatrizal de la U. peptica
– Hay niveles elevados de Cox2 en:
• Seno de ulcera gastrica
• Por Helicobacter Pylori
• Retrazan la cicatrizacion
45. AINES – INHIBIDORES COX2
Efectos en cancer colorectal:
– La Cox2 aumenta en las neoplasias
colonicas.
– Contribuyendo al crecimiento tumoral
47. AINES – INHIBIDORES COX2
Interacciones
– No con anticoagulantes
– No con digitalicos
– No alteran la agregación plaquetaria
– No alteran concentracion plasmatica de
esteroides
– No alteran anticonceptivos orales
50. AINES – INHIBIDORES COX3
Fue identificada en el 2002.
Su papel es:
– A nivel de producción de fiebre
– Del dolor a nivel central.
– No a nivel de la inflamación.
– Propiedades:
• Es constitutiva como la Cox1
• Y es no inducida como la Cox2
51. AINES – INHIBIDORES COX3
La Cox 3:
– Distribución:
• Su mayor concentración es:
– A nivel vascular del sistema nervioso central
– Más específicamente en el endotelio de los plexos
coroideos.
• En el encéfalo:
– Está en los astrocitos, oligodendrocitos, pericitos,
hipotálamo, hipocampo, cerebelo y médula espinal.
• También hay Cox 3 en:
– Corazón, aorta y tracto gastrointestinal
56. AINES ACTUALES
INHIBIDORES DE LA COX2
FARMACOCINETICA
– Logran suficiente concentración encefálica.
– Para ejercer efecto analgésico central.
– Disminuyendo la formación de
prostaglandinas en las articulaciones
inflamadas.
57. AINES ACTUALES
INHIBIDORES DE LA COX2
– FARMACOCINETICA
• 90 % se ligan a las proteínas Plasmáticas.
• Concentración plasmática de 1 a 4 hrs.
• Vida media:
– 2 a 6 hrs. Lulmiracoxib
– 6 a 12 hrs. Colecoxib – Valdecoxib
– 15 a 18 hrs. Rofecoxib
– 20 a 26 hrs. Etoricoxib
58. AINES ACTUALES
INHIBIDORES DE LA COX2
– INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
• Con el metropolol
– Inhiben su metabolismo (colecoxib)
• Antidepresivos Triciclicos
• Agentes Neurolépticos
• Antiarritmicos
• Teofilina (rofecoxib)
• Warfarina sódica (rofexocib – valdecoxib)
• Antihipertensivos (limitan su eficacia)
59. AINES ACTUALES
INHIBIDORES DE LA COX2
– USO CLINICO
• Alivio del dolor de extracción dentaria.
• Alivio del dolor en osteoartritis.
• Alivio del dolor en artritis reumatoidea.
• Quimioprevención
– Poliposis colónica (colecoxib)
OJO
• Pueden producir
– Hipertensión arterial
– IAM
– AVC
60. AINES ACTUALES
INHIBIDORES DE LA COX2
– COLECOXIB (Celebrex)
FARMACOCINETICA
– Niveles máximos a las 2 a 4 hrs.
– Vida media 11 horas.
– 1 a 2 veces al día (100 mg)
– Metabolismo hepático (glucoronido)
– Excresión renal
– Interactua:
• Fluconazol
• Litio