medicine

1. Pre- and post-natal melatonin affects pulmonary vascular function and structure in chronic hypoxic neonates.
Alejandro González-Candia1, Marcelino Véliz1, Santiago Ramirez1, Camilo Montt1, Germán Ebensperger1, Roberto Reyes1,2, Aníbal Llanos1,2, Emilio A. Herrera1,2.
1Laboratorio de Función & Reactividad Vascular, Facultad de Medicina, 2International Center for Andean Studies (INCAS); Universidad de Chile. Salvador 486, Providencia, Santiago, Chile. email: eherrera@med.uchile.cl.
Introduction & Aims. Developmental chronic hypoxia induces neonatal pulmonary hypertension and cardiopulmonary remodeling. This is associated with pulmonary vascular impairment, increased oxidative stress and altered nitric oxide function. Melatonin is a neurohormone with antioxidant properties; therefore, therapeutic administration of melatonin could reverse the postnatal cardiopulmonary dysfunctions in chronically hypoxic neonates. We aimed to determine whether pre- or post-natal melatonin treatments revert the effects of chronic hypoxia in cardiopulmonary responses to oxygen changes and if melatonin can ameliorate the adverse effects of hypoxia on pulmonary vasculature structure and eNOS expression.
Material & Methods. Fifteen high-altitude (HA) lambs were gestated, born and studied at Putre, Chile (3,600 m). Five were kept as controls (CN), five treated with oral maternal melatonin during the last third of gestation (MM, 10mg.d-1) and five treated with postnatal oral melatonin for 7 days (MN, 1mg.kg-1.d-1). At postnatal day 10, the neonates were submitted to graded oxygenation experiments (FiO2 changes), while cardiovascular variables were recorded. Correlation curves were plotted between PaO2 vs pulmonary and systemic arterial pressure and resistance, cardiac output (CO), and heart rate. At 11 days old, lambs were euthanized (Thiopenthone, 100 mg/kg) and lung tissue was extracted for eNOS protein expression and histological analyses.
Results & Conclusions. Pre and postnatal treatment with melatonin improved pulmonary arterial pressure at low PaO2. However, MM animals increased CO at any PaO2 relative to CN. Further, MM markedly increased eNOS pulmonary expression relative to CN and MN. In addition, MN decreased wall:lumen ratio, indicating antiremodeling effects. In contrast, prenatal melatonin increased vascular media thickness and induced spots of pulmonary fibrosis. Melatonin, either pre- or post-natal, improved pulmonary vascular function under hypoxic conditions. However, a remodeling reversion was only seen in postnatal treatment. In fact, prenatal melatonin has detrimental effects in cardiopulmonary function and structure. Careful should be taken when proposing perinatal treatments with melatonin.
Supported by FONDECYT 1110595, 1120655 & 1130424.

2. Melatonina pre- y post-natal alteran la función y estructura vascular pulmonar en neonatos hipóxicos crónicos.
Alejandro González-Candia1, Marcelino Véliz1, Santiago Ramirez1, Camilo Montt1, Germán Ebensperger1, Roberto Reyes1,2, Aníbal Llanos1,2, Emilio A. Herrera1,2.
1Laboratorio de Función & Reactividad Vascular, Facultad de Medicina, 2Centro Internacional de Estudios Andinos (INCAS); Universidad de Chile. Salvador 486, Providencia, Santiago, Chile. email: eherrera@med.uchile.cl.
Introducción y Objetivos. Hipoxia crónica durante el desarrollo induce hipertensión pulmonar neonatal y remodelamiento cardiopulmonar. Esto se asocia a disfunción vascular pulmonar, estrés oxidativo aumentado y función óxido nitrérgica alterada. La melatonina es una neurohormona con propiedades antioxidantes, por lo tanto, su administración terapéutica podría revertir las alteraciones cardiopulmonares en neonatos crónicamente hipóxicos. El objetivo fue determinar si melatonina como tratamiento pre- o post-natal puede revertir los efectos de hipoxia crónica en la respuesta cardiopulmonar a cambios de oxígenación y si melatonina puede mejorar los efectos de la hipoxia en la estructura vascular y la expresión de eNOS pulmonar.
Materiales y Métodos. Quince corderos de altura (HA) fueron gestados, nacidos y estudiados en Putre, Chile (3600 m). Cinco se utilizaron como controles (CN), cinco fueron tratados con melatonina materna por vía oral durante el último tercio de la gestación (MM , 10mg.d-1) y cinco tratados con melatonina postnatal vía oral durante 7 días (MN, 1mg.kg-1.d-1). Al día 10, los recién nacidos fueron sometidos a experimentos de oxigenación graduada (cambios FiO2). Curvas de correlación se trazaron para PaO2 vs presión y resistencia arterial pulmonar y sistémica, gasto cardíaco (GC), y frecuencia cardíaca. Al día 11 de edad los corderos fueron eutanisados (Tiopental, 100 mg.kg-1) y se extrajo tejido pulmonar para analizar la expresión de eNOS e histología.
Resultados y Conclusiones. Los tratamientos pre y postnatal con melatonina mejoran la presión arterial pulmonar a bajas PaO2. Sin embargo, los animales MM aumentaron el GC comparado con CN. Además, MM aumentó la expresión de eNOS pulmonar relativo a CN y MN. MN disminuyó la relación pared/lumen, lo que indica procesos antiremodelantes. En contraste, la melatonina prenatal aumenta el espesor de la capa media vascular e induce focos de fibrosis pulmonar. Melatonina, ya sea pre- o post- natalmente, mejora la función vascular pulmonar en condiciones de hipoxia. Sin embargo, sólo se observa una reversión del remodelamiento con el tratamiento postnatal. De hecho, melatonina prenatal es perjudicial en la función y la estructura cardiopulmonar. Es necesaria precaución al proponer tratamientos perinatales con melatonina.
Financiamiento FONDECYT 1110595, 1120655 & 1130424.