Lecciones de ADVANCE en el control de glucosa e hipertensión

El mayor estudio de morbi-mortalidad
en Diabetes Mellitus tipo 2

Principales hallazgos del brazo reductor de glucosa

Evolución en el Tx de DM 2
•EVITAR COMPLICACIONES AGUDAS

•1922 •PREVENCIÓN DM 2

2010
•EVITAR COMPLICACIONES
CRÓNICAS

•1980-1990
•EVITAR PROGRESIÓN DE LA
ENFERMEDAD 2005

•LOGRAR UN BUEN CONTROL
METABÓLICO 2002-2003

•Para el manejo óptimo deberíamos
cubrir tres aspectos……
• Glucosa en Ayunas
GPP
Glucosa postprandial
• (80-120 mg)

(< 140 mg)
•GPA

HbA1c

El promedio de glucosa de tres meses previos

•(< 6.5 %)
•Beta-cell Response During a Meal Test. Diabetes Care vol 28,no 5,mayo 2005,1001-1007

A1C y riesgo relativo de complicaciones microvasculares:
DCCT, UKPDS, Kumamoto
Reducción del riesgo de complicaciones
•20
por cada 1% de reducción en la A1C media

•Reducción del riesgo (%)
•Retinopatía 50
•15 •43
•Nefropatía 40 •37
•Riesgo relativo

•13 •Neuropatía 30
•21 •21
•11 •Microalbuminuria 20 •14
•9
10

•7 0

•5 •
•Microvasc.Cualquier punto •Muerte •IM mortal •Amputación o
final relacionado relacionada
•3 con diabetes • y no mortal • muerte por
• con diabetes EVP
•DCCT, Diabetes Control and Complications Trial.
•1 •TODOS LOS EVENTOS CV
•6 •7 •8 •9 •10 •11 •12
•MORTALIDAD CV
•25 •25
•A1C (%)
• Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.
•20 •20

•Incidencia (%)

•Incidencia (%)
• DCCT. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
•UKPDS, United Kingdom Prospective Diabetes Study; •15 •15
• DCCT. Diabetes. 1995;44:968-983.
• IM: infarto de miocardio; •10 •10

•EVP, enfermedad vascular periférica. •5 •5

•Stratton IM et al. Br Med J. 2000;321:405-412. •0 •0
•<6.0 •6.1-7.9 •>8 •<6.0 •6.1-7.9 •>8

•HbA1c •HbA1c

DCCT/EDIC: el control glucémico reduce el riesgo de IM no-fatal, apoplejía o
muerte por ECV en diabetes tipo 1

•9
•Tratamiento convencional

•8
•HbA1C (%)

•Tratamiento intensivo

•7
•0
•1 •2 •3 •4 •5 •6 •7 •8 •9 •10 •11 •12 •13 •14 •15 •16 •17 •Años
•DCCT (periodo de intervención) EDIC (seguimiento observacional)
•0.06
de IM no-fatal, apoplejía
•Incidencia acumulada

•Reducción de riesgo de 57% en IM no-fatal, apoplejía o
o muerte por ECV

•0.04 muerte CV* •Tratamiento
(P = 0.02; IC 95%: 12–79%)
•convencional
•0.02 •Tratamiento

•intensivo
•0.00
• 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
•DCCT (periodo de intervención) EDIC (seguimiento observacional) •Años

•*Tratamiento intensivo vs convencional
• Adaptado de DCCT. N Engl J Med 1993; 329:977–986. DCCT/EDIC. JAMA 2002; 287:2563–2569.
•5/57

•El círculo vicioso de la “Memoria Metabólica”

•J Clin Endocrinol Metab. February 2009, 94(2):410–415

Historia Natural de la DM 2
•Obesidad-ATG-Diabetes-Hiperglucemia no controlada

•RESISTENCIA A LA INSULINA
•SxDMCV
•DISFUNCION ENDOTELIAL
•35
•Glucosa postcomidas
•Glucosa (mg/dl)

•30
0
•250 •Glucosa de ayuno
•200
•150
0
•100
•50
•- •-5 •0 •5 •10 •15 •20 •25 •30
•250
10 •Resistencia a la Insulina
•200
Relativa (%)
•Función

•150
•100
•Nivel de
•50 •Falla de célula- •MANIFESTACIONES TARDIAS
•0  insulina
•- •-5 •0 •5 •10 •15 •20 •25 •30
•Evolución de Diabetes
10
•Adaptado de: International Diabetes Center (Minneapolis, Minn.)

Prevalencia de Diabetes

•5%

•8% •3%

•14
%
•4%

DM2 en México

En menos de 4 décadas problema de salud
Primera causa de mortalidad en mujeres
Causa primaria de retiro del trabajador, de
ceguera y de insuficiencia renal crónica
En el 2025 se proyecta 11.7 millones
En el 2000, lugar 11 de internamiento, pero
segunda de mortalidad en hospitalización
DM 2 en niños desde 1995
Un 25 % de aumento en prevalencia en 7 años
40 % de pacientes son menores de 40 años
La mayor parte no logra objetivos control

•Arch Med Res. 2005 May-Jun;36(3):188-96.

•Prevalencia de Diabetes en México

• Región Dx Previo IC 95% Encuesta IC 95% Total

1. Norte 6.2 (4.7-7.7) 6.5 (5.1-8.0) 12.7
2. Centro 7.1 (5.3-9.0) 7.7 (5.8-9.6) 14.9
3. Occidente 10.2 (7.0-13.4) 8.1 (5.4-10.8) 18.3

4. Sureste 5.7 (4.3-7.2) 5.4 (4.0-6.9) 11.2
Nacional 7.34 (6.3-8.5) 7.07 (6.1-8.1) 14.42

•Los datos de ENSANUT (Cong. Nal. Salud Pública
2009) reportan un alarmante incremento en la
prevalencia de DM 2, con una prevalencia nacional
de 14% en promedio

•Prevalencia de DM2 según
grupos de edad

Reducción en la esperanza de
vida en DM 2
Edad de Marks & Krall Goodkin Panzram &
diagnóstico 1971 1975 Zabel-Langhenning
1981
10-15 (17) 27 -
15-19 16-17 23 -
20-29 12-14 16 -
30-39 10-11 11 -
40-49 8-9 10 7-8
50-59 6-7 6 5-6
60-69 4-5 5 3-4
70+ - - 3

•Panzram G. Diabetología 1987;30:123-31

Niveles de glucosa en ayunas
con la que se hace el
diagnóstico de DM 2.
<126mgs. 1.9% ¡El 49.1% de los
126-150mgs. 9.3%
pacientes con DM 2
150-200mgs. 19.4%

201-300mgs. 18.5% son diagnosticados
con
301-400mgs. 16.7%

401-500mgs. 22.2% cifras de glucosa

>500mgs. 10.2%
> 300 mg/dL !
•108 pacientes, Clínica Médica Universidad Tampico, Jun-2001 a Sep.2002

•Niveles de HbA1c en pacientes con diabetes,

mayores de 20 años, en México

¿Por qué fue diseñado ADVANCE?

Determinar los efectos de:
Tratamiento intensivo para el control glucémico
Objetivo HbA1c < o igual a 6.5%
Tratamiento rutinario con reductor de PA
Inhibidor de ECA + diurético.

En complicaciones vasculares mayores:
Macrovascular: infarto a miocardio, EVC, muerte
CV
Microvascular: Deterioro de enfermedad renal u
ocular.

ADVANCE es un estudio factorial, aleatorizado y controlado
11 140 pacientes con diabetes tipo II
215 centros clínicos en 20 países

Objetivo del Estudio
1. ¿Qué beneficios se obtienen de una estrecha
reducción de la PA con Periprandopil +
Indapamina en un amplio rango de pacientes,
incluidos no hipertensos?

2. ¿Qué beneficios se obtienen de un control
glucémico intensivo con Gliclazida MR
(HbA1c6.5%) vs. un control estándar?
Objetivo primario  eventos combinados micro-
macrovasculares
• micro: presentación o deterioro de enfermedad renal o de retina
•macro: infarto al miocardio, EVC, muerte por cualquier causa CV

Criterios de inclusión
Diabetes Mellitus tipo 2
Edad igual o mayor a 55 años
Factor de riesgo adicional para evento vascular
Edad, igual o mayor a 65 años.
Historia de enfermedad macrovascular mayor
Historia de enfermedad microvascular mayor
Más de 10 años de diagnóstico de Diabetes
Otro factor de riesgo mayor
Cualquier nivel de presión arterial
Cualquier nivel de glucosa pero sin indicación de requerir
insulina a largo plazo

Distribución de participantes

Registro
N = 12,877
6 semanas con
combinación fija
antihipertensiva.
Aleatorización
N = 11,140

Control Control Control Control
Glucémico Glucémico glucémico glucémico
intensivo intensivo estándar estándar
y y Y y
Disminución de Placebo Disminción de Disminución de
la TA la TA la TA
(N = 2,783) (N = 2,788) (N = 2,786) (N = 2,783)

Diseño del estudio
2x2 factorial, ensayo aleatorizado (2 brazos, 4 subgrupos)
– Brazo de disminución de la TA: Perindopril + Indapamida o placebo
a la actual terapia, incluyendo otros medicamentos para disminuir la TA.

– Brazo de disminución de la glucosa:Terapia intensiva basada en
– Gliclazida MR con el objetivo de HbA1c ≤6.5% vs control estándar

11 140 pacientes

Control glucémico intensivo Control glucémico estándar
GLICLAZIDA MR STANDARD
Perindropil + Perindropil +
Placebo Placebo
Indapamida Indapamida
(mismo control TAl)

Rationale and design of the ADVANCE study. J Hypertens. 2001;19(suppl 4):S21-S28.
ADVANCE-baseline characteristics. Diabet Med. 2005;22:1-7.

Perfil del estudio
12877 registrados con
diabetes tipo 2
1737 salen en
el run-in

11140 Distribuidos
aleatoriamente

5571 asignados a control 5569 asignados a control
intensivo de glucosa estándar de glucosa

7 estatus vital 10 estatus vital
desconocido desconocido

Programado para seguimiento final: 5.0 años Programado para seguimiento final: 5.0 años
4828 (87%) evaluados en la visita final 4741 (85%) evaluados en la visita final

Tratamientos post- aleatorización
Brazo de disminución de glucosa en sangre

• Gliclazida MR
Control glucémico
 • Cualquier otro antidiabético oral  Objetivo
intensivo
(excepto sulfonliureas) HbA1c 6.5%
• Insulina
• Monitoreo de glucosa en casa,
seguimiento más frecuente, revisión de la
dieta…

• Cualquier antidiabético oral (excepto
Control glucémico Objetivos
 gliclazida) 
estándar
• Insulina locales
• Cuidado estándar

Por que se utilizó Gliclazida MR ?
Formula innovadora para un efectivo control de 24 horas con
una sola toma en el desayuno1

Efectivo y prolongado control glucémico2,3,4

Bien tolerado incluso a dosis altas,3

Propiedades antioxidantes y protección vascular directa5,6,7

Menor riesgo de hipoglucemia.

Menor ganancia de peso
1. Guillausseau PJ and Greb W. Diabetes Metab. 2001;27:133-137. - 2. Schernthaner G, et al. Eur J Clin Invest. 2004;34:535-542.
3. data on file. - 4. Satoh J, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2005;70:291-297. - 5. O’Brien RC , et al. J Diabetes Complications. 2000;14:201-206.
6. Katakami N, et al. Diabetologia. 2004;47:1906-1913. - 7. Johnsen SP, et al. Am J Ther. 2006;13:134-140.

Características basales
Grupo Intensivo Grupo estándar
Característica
(N=5571) (N=5569)
Edad (años) 66 ±6 66 ±6

Sexo femenino # (%) 2376 (42.6) 2357 (42.3)
Duración de la
7.9 ±6.3 8 ±6.4
diabetes(años)
Historia de enfermedad
1794 (32.2) 1796 (32.3)
cardiovascular #(%)
Historia de enfermedad
571 (10.3) 584 (10.5)
microvascular # (%)
Hemoglobina glucosilada
7.51 ±1.57 7.52 ±1.54
promedio, nivel no std. (%)

ADVANCE collaborative group. NEJM, published on line June 6th

Características basales II

Grupo Intensivo Grupo estándar
Característica
(N=5571) (N=5569)
Glucosa en ayuno promedio
153 ± 50 152 ± 49
(mg/dL)
Presión sistólica mm Hg 145 ± 21.7 145 ± 21.4
Presión diastólica mm Hg 80.8 ± 11 80.5 ±10.8
Peso Kg 78.2 ± 16.8 78.0 ± 16.8
Indice de masa corporal 28 ± 5 28 ± 5


Principales resultados
Disminución de Glucosa


Reducción de la HbA1c

10.0 Estándar
9.5 Intensivo (Gliclazida MR)
9.0
HbA1c media
HbA1c meses(%)

8.5 en la ultima
Δ 0.67% (95% CI 0.64 - 0.70); p<0.0001
8.0 visita

7.5
7.3 %
7.0
6.5 6.5%
6.0
5.5
5.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Seguimiento (Meses)

Control glucémico intensivo y progresivo

Medicamentos para el control de la
glucosa
Al final del seguimiento

Tratamiento aleatorio
Intensivo Estándar
(n=4828) (n=4741)
Gliclazida MR 90% 2%
Otra sulfonilurea 2% 57%
Metformina 74% 67%
Tiazolidinedionas 17% 11%
Acarbosa 19% 13%
Glinidas 1% 3%
Insulina 40% 24%

70% con 120 mg/día

Principales resultados
Principales hallazgos


Objetivo primario
Eventos macro o microvasculares

Estándar
Intensivo

Reducción de riesgo
Incidencia Acumulativa (%)

relativo
10%: 95% CI: 2 to 18%
p=0.013

Glicazida MR protege a los pacientes de
complicaciones serias

Seguimiento (meses)

ADVANCE collaborative group. NEJM, publicado on line Junio 6, 2008

Objetivo Primario
Eventos mayores micro o macrovasculares

Número de pacientes con evento
Intensivo Estándar Favorable Favorable Riesgo relativo
(n=5,571) (n=5,569) Intensivo Estándar reducción (95% CI)

Combinados macro+micro 1009 1116 10% (2 to 18) †

Macrovascular 557 590 6% (-6 to 16)

Microvascular 526 605 14% (3 to 23) ‡

0.5 1.0 2.0
Hazard ratio

†P=0.013
‡P=0.015


Eventos microvasculares mayores

Número (%) de pacientes con evento
Intensivo Estándar Favorece Favorece Riesgo realtivo
Microvascular 526 (9.4%) 605(10.9%) 14% (3 to 23) *
Presentación o deterioro de retinopatía 332 (6.0%) 349 (6.3%) 5% (-10 to 18)

Presentación o deterioro nephropatía 230 (4.1%) 292 (5.2%) 21% (7 to 34)**

0.5 1.0 2.0
Hazard ratio

Gliclazida MR protege en particular al riñón
*2P=0.014
**2P=0.006


Eventos renales

Intensivo Estándar Favorece Favorece Riesgo relativo

Microalbuminuria 1318 (23.7%) 1434 (25.7%) 9% (2 to 15)*

Macroalbuminuria 162 (2.9%) 231 (4.1%) 30% (15 to 43)**

0.5 1.0 2.0

Hazard ratio *2P=0.018
**2P<0.001

La albuminuria es bien reconocida como un
marcador de enfermedad renal y es predictiva de
incremento en riesgo CV


Eventos macrovasculares mayores

Reducción de riesgo
relativo
6%: 95% CI: -6 to 16%
p=0.3

Tendencia positiva en reducción de
Follow-up (months)

mortalidad CV (12% RRR, p=0.12)

Seguridad
Hipoglucemia y ganancia de peso

ADVANCE collaborative group. NEJM, publicado on line Junio 6, 2008

Hipoglucemia

Intensivo Estándar Favorece Favorece Riesgo relativo
Hipoglucemias 2931 (52.6%) 2102 (37.7%) -57% (-66 to -49)
Hipoglucemia leve 2898 (52.0%) 2077 (37.3%) -57% (-66 to -49)
Hipoglucemia Severa 150 (2.7%) 81 (1.5%) -86% (-144 to -42)

0.5 1.0 2.0
Hazard ratio

Menor tasa de hipoglucemias severas
• 1/4 vs UKPDS
• No hubo hipoglucemias fatales en el brazo intensivo


Peso

80 Standard
Intensive

79
0.75 Kg (95% CI 0.56, 0.94); p<0.0001

78
Weight (Kg)

77

• No hubo variación de peso contra valores basales en el
76
brazo de Gliclazida MR
75 • Ligera disminución en el 42 48 estándar
0 6 12 18 24 30 36
brazo 54 60
Follow-up (Months)


Efectos por historia de enfermedad y tratamiento concomitante
Objetivo primario combinado

Número de pacientes con evento
Intensivo Estándar Favorable Favorable Riesgo relativo
(n=5,571)(n=5,569) Intensivo Estándar reducción (95% CI)
Historia de enfermedad macrovascular
No 591 678 14% (4 to 23)
Si 418 438 4% (-10 to 16)
Historia de enfermedad microvascular
No 799 892 11% (2 to 19)
Si 210 224 4% (-16 to 21)
Tratamiento con cualquier anti hipertensivo
No 199 222 11% (-7 to 27)
Si 810 894 10% (1 to 18)
Tratamiento con IECAs
No 495 537 14% (3 to 24)
Si 514 579 5% (-7 to 16)
Tratamiento con Estatinas
No 746 815 10% (1 to 19)
Si 263 301 10% (-6 to 24)
Tratamiento con anticoagulantes
No 485 541 9% (-2 to 20)
Si 524 575 11% (0 to 21)
Todos los participantes 1009 1116 10% (2 to 18)
0.5 1.0 2.0
Indice de riesgo

P: homogenea Todos > 0.1

Efectos por edad, sexo, PS y control de glucosa
Cualquier causa de mortalidad

Intensivo Estándar Favorable Favorable Riesgo Relativo
(n=5,571) (n=5,569) Intensivo Estandar reducción (95% CI)
Edad (años)
< 65 111 119 7% (-20 to 28)
 65 387 414 6% (-8 to 18)
Sexo
Male 350 360 2% (-13 to 16)
Female 148 173 15% (-6 to 32)
PS (mmHg)
< 140 168 203 17% (-1 to 33)
 140 330 330 -0% (-17 to 14)
HbA1c (%)
< 7.2 206 214 3% (-17 to 20)
 7.2 289 317 9% (-7 to 22)
Glucosa en ayunas
< 142 mg/dL 225 263 15% (-2 to 28)
 142 mg/dL 272 270 0% (-19 to 15)
Todos los participantes 498 533 7% (-6 to 17)

0.5 1.0 2.0
Indice de riesgo

P homogéneo todos >0.1

La estrategia intensiva basada en
Glicazida MR en ADVANCE:
1. Va mas allá de la evidencia existente (UKPDS++)
2. Lleva a un control glucémico excelente y seguro a
dosis máxima

3. Protege a los pacientes de complicaciones serias, en
particular eventos renales
4. Muestra una tendencia positiva en reducción de la
mortalidad CV en menos de 5 años

Resultados del brazo reducción de presión arterial
Objetivos primarios combinados
Eventos macro o microvascular mayores
20 Placebo
Perindopril /Indapamida

10

Reducción Relativa del
Riesgo
9%: 95% CI: 0 to 17%
p=0.041
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Follow-up (months)

Resultados brazo reducción de presión arterial
Muertes
Cardiovasculares No-cardiovasculares
5% 5%
Placebo Placebo
Perindopril/Indapamida Perindopril/Indapamida

Reducción relativa del Reducción relativa del
riesgo riesgo
18%; p=0.027 8%; p=0.41

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Seguimiento (meses) Seguimiento (meses)

Resultados brazo reducción de presión arterial

Favorable
Terapia actual Favorable Reducción
+ Perindopril/ Terapia actual Relativa
Indapamida + Placebo del Riesgo
(n=5569) (n=5571)

Muerte Cardiovascular  18% P=0.03

Total eventos coronarios  14% P=0.02

Total eventos renales  21% P=0.0001

Objetivo primario  9% P=0.04
(Eventos macro + microvascular combinados)

0.5 1.0 2.0
Hazard ratio

5. ADVANCE trial. Lancet. Published online Sep 2, 2007

El tratamiento de los pacientes con DM2
basados en Perindopril/Indapamida
ofreció:
 -14% de mortalidad total

-18% de muerte cardiovascular
 -9% de eventos vasculares mayores
 -14% de eventos coronarios totales
 -21% de eventos renales totales

Los beneficios son similares en todos los
subgrupos. Tratamiento bien tolerado, con
pocos efectos secundarios.

Efecto de la combinación
Perindopril/Indapamida con Glicazida MR
Los resultados estadísticos (modelos Cox) confirman que los
efectos de los 2 tratamientos son totalmente independientes uno
del otro para todos los datos clínicos (p>0.1 para todos)
Beneficio muy importante del tratamiento combinado: nephropathy
New or worsening
‒ 24% de muerte cardiovascular (P=0.004)
‒ 18% de mortalidad total (P=0.004) Preterax Preterax

‒ 33% de nefropatía (P=0.005)
+ +
Standard DIAMICRON 30
0

-5

Reduction of nephropathy
-10

-15

-20
- 18%
-25
X 1.8
-30

-35
- 33%
p=0.005

GRACIAS
Dr. Ismael Javier Chavira López

Chaviraloisja@hotmail.com

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