Este documento describe las miopatías metabólicas, que son enfermedades musculares causadas por deficiencias enzimáticas. Se dividen en tres grupos: glucogenosis, que afectan el metabolismo del glucógeno; lipidosis, que afectan el metabolismo lipídico; y deficiencias mitocondriales. Las glucogenosis se subdividen en aquellas que causan debilidad muscular y aquellas que causan intolerancia al ejercicio. Las formas más comunes descritas son la enfermedad de Pompe, de Cori-Forbes

1. 14
Miopatías metabólicas
Carmen Navarro, Susana Teijeira, Beatriz San Millán
Complejo Hospitalario Universitario de Vigo
DEFINICIÓN Formas clínicas: Aunque clásicamente se han
considerado las formas infantil, juvenil y del
Las miopatías metabólicas son enfermedades adulto, actualmente se tiende a agruparlas en
que afectan exclusiva o predominantemente dos tipos, la infantil y la de inicio tardío, se-
al músculo esquelético, debidas a un déficit gún la edad de comienzo y la gravedad del
enzimático conocido, genéticamente deter- cuadro clínico.
minado y causante de la enfermedad.
Forma infantil
Se clasifican en tres grandes grupos:
Cuadro clínico. Edad de comienzo neonatal,
A) miopatías por alteraciones en el metabo- con gran hipotonía, debilidad muscular, he-
lismo del glucógeno (glucogenosis). patomegalia, cardiomegalia y macroglosia.
B) miopatías por alteraciones en el metabo- Muerte antes de los dos años, debido a fallo
lismo lipídico. cardiaco o insuficiencia respiratoria.
C) miopatías debidas a deficiencias de enzi- Datos paraclínicos. Creatín quinasa (CK)
mas de la cadena respiratoria mitocon- moderadamente elevada, enzimas hepáticos
drial. y lactodeshidrogenasa (LDH) elevados.
Electromiograma (EMG) miopático y des-
cargas pseudomiotónicas características. La
A) GLUCOGENOSIS MUSCULARES curva de ácido láctico y la respuesta a la ad-
ministración de glucagón y epinefrina son
Se dividen en dos grandes grupos, según cur- normales.
sen con debilidad muscular o con intoleran- Diagnóstico. La biopsia muscular y la cutá-
cia al ejercicio. nea son diagnósticas, aunque se requiere la
confirmación bioquímica del déficit enzi-
A 1) Glucogenosis que cursan con debili- mático. Se trata de una miopatía vacuolar
dad muscular severa con depósito de glucógeno intraliso-
somal, amilasa sensible, con aumento de la
1. Glucogenosis tipo II, déficit de maltasa
actividad de la fosfatasa ácida, indicador li-
ácida o Enfermedad de Pompe
sosomal. Ultraestructuralmente, se obser-
Es una enfermedad autosómica recesiva, pro- van acúmulos de glucógeno rodeados de
gresiva y a menudo fatal, debida al déficit de membrana, tanto en fibras musculares
la alfa-glucosidasa ácida que metaboliza el como en otras células del intersticio, fibro-
glucógeno lisosomal. El glucógeno se acumu- blastos, células endoteliales y pericitos,
la en el interior de los lisosomas en múltiples músculo liso de paredes vasculares y células
células y tejidos. perineurales. La biopsia cutánea muestra el
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2. 97 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica
mismo depósito en fibroblastos y otras célu- respiratoria, que requiere en ocasiones venti-
las dérmicas. lación mecánica.
Bioquímica en músculo y fibroblastos culti- La afectación cardiaca no es significativa. La
vados: se encuentra una disminución notable actividad de la GAA en fibroblastos cultiva-
de la actividad de la alfa-glucosidasa ácida, dos puede variar entre 10 a un 40% de los va-
generalmente menor del 1% del nivel de los lores normales.
controles.
Terapia. En formas de inicio tardío es útil la
Genética. Existe una gran heterogeneidad
dieta con alto contenido proteico y bajo en
genética, con más de 100 mutaciones descri-
carbohidratos, combinada con fisioterapia.
tas en la región codificante o zonas adyacen-
El empleo de soporte ventilatorio nocturno
tes del gen de la alfa-glucosidasa ácida
no invasivo mejora la hipoxemia nocturna y
(GAA, 17q23) en homozigosis o doble hete-
la hipercapnia diurna. Actualmente, la tera-
rozigosis.
pia con alfa-glucosidasa recombinante, apro-
bada en 2006, ofrece un nuevo campo de tra-
Formas de inicio tardío
tamiento, con resultados esperanzadores y
Tienen una progresión más lenta y mucho regresión de la sintomatología, especialmen-
mejor pronóstico. En el adulto, no suele ha- te en las formas de inicio tardío. Para que esta
ber afectación sistémica, y los pacientes de- terapia sea eficaz es necesario un diagnóstico
butan con debilidad muscular variable y len- temprano de la enfermedad. Entre los efectos
tamente progresiva, mayor afectación de adversos destaca el desarrollo de anticuerpos
cintura pelviana, y frecuente insuficiencia contra la enzima recombinante.
Sospecha clínica de ENFERMEDAD DE POMPE Determinación enzimática de
maltasa ácida en leucocitos,
fibroblastos cultivados o músculo
No déficit Déficit
Gen GAA
Biopsia muscular Secuenciación
Identificación de portadores
en la familia
Consejo genético
Diagnóstico prenatal
Diagnóstico preimplantacional
Figura 1. Diagrama de flujo para el estudio de Glucogenosis II.
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3. Miopatías metabólicas 98
2. Glucogenosis tipo III, déficit de enzima 3. Glucogenosis tipo IV, déficit de enzima
desramificante o Enfermedad de Cori- ramificante o Enfermedad de Andersen
Forbes
Cuadro clínico. Esta rara enfermedad es de co-
Cuadro clínico. La sintomatología es cam- mienzo típicamente neonatal, con hipotonía
biante a lo largo de la vida. En el niño, la hi- y debilidad muscular grave, hepatomegalia,
potonía es menos marcada y predomina la esplenomegalia, cirrosis hepática e hiperten-
hepatomegalia, crisis de hipoglucemia en sión portal. Miocardiopatía severa y afecta-
ayunas, retraso en el crecimiento, produc- ción de sistema nervioso central (SNC). La
ción de cuerpos cetónicos, convulsiones oca- muerte se suele producir en los primeros años
sionales e hiperlipidemia. Fibrosis o cirrosis de vida, generalmente por fallo hepático.
ocasional. Excepcionalmente, se ha descrito
Datos paraclínicos. La CK sérica está variable-
miocardiopatía hipertrófica. En la adolescen-
mente aumentada. El test del ácido láctico y
cia los síntomas hepáticos y la hepatomegalia
la respuesta al glucagón y a la epinefrina son
regresan y se hace más marcada la debilidad
normales. El EMG es miopático, inespecífico.
muscular progresiva, con distribución de cin-
turas y afectación distal en cuadros evolucio- Diagnóstico. El examen ultraestructural del
nados y en el adulto. Puede existir intoleran- músculo es diagnóstico por la estructura típi-
cia al ejercicio. La herencia es autosómica ca de los depósitos de glucógeno anómalo o
recesiva. amilopectina. Ópticamente, es una miopatía
vacuolar con depósito de glucógeno parcial-
Datos paraclínicos. La CK está discretamente
mente resistente a la digestión con amilasa.
elevada y los enzimas hepáticos tienen nive-
La biopsia hepática es también diagnóstica
les séricos variables. La curva de ácido lácti-
por microscopía electrónica.
co con ejercicio e isquemia del antebrazo es
anómala, con muy escaso aumento de lácti- Bioquímica: disminución notable o ausencia
co. El EMG es miopático, pudiendo observar- de la actividad del enzima ramificante en fi-
se descargas pseudomiotónicas. broblastos cultivados y músculo.
Diagnóstico. La biopsia muscular es muy su- Genética. Se han descrito escasas mutaciones
gestiva, especialmente en el adolescente o puntuales en la región codificante del gen
adulto, pero el diagnóstico se debe confirmar (GBE1, 3p12).
bioquímicamente. Se trata de una miopatía
vacuolar severa con depósito de glucógeno li-
bre, amilasa sensible, sin aumento de la acti- A 2) Glucogenosis que cursan con intole-
vidad de fosfatasa ácida. rancia al ejercicio y mioglobinuria
Bioquímica: disminución notable o ausencia 1. Glucogenosis tipo V, déficit de miofos-
de la actividad de la amilo-1,6-glucosidasa o forilasa o Enfermedad de McArdle
enzima desramificante del glucógeno, en fi- A diferencia de las anteriores glucogenosis,
broblastos cultivados y en músculo. ésta afecta exclusivamente al músculo esque-
Genética. Se han descrito escasas mutaciones lético.
en la región codificante o zonas adyacentes Cuadro clínico. Es la glucogenosis muscular
del gen de la amilo-1,6 glucosidasa (AGL, más frecuente y se hereda de forma autosómi-
1p21) en homozigosis o doble heterozigosis. ca recesiva. Los síntomas aparecen en la ado-
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4. 99 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica
lescencia o juventud, siendo raros en la in- glucógeno subsarcolémico amilasa sensible.
fancia. Se han descrito casos excepcionales El examen estructural muestra acúmulos de
de una forma infantil con muerte precoz. Es glucógeno libre, no lisosomal, preferente-
característica la intolerancia al ejercicio, con mente subsarcolémico.
mialgias, calambres musculares y rigidez mus-
cular. Alrededor de un 50% de los casos pre- Bioquímica: disminución notable o ausencia
senta crisis de mioglobinuria tras el ejercicio de la actividad de la miofosforilasa en músculo.
intenso, y en la mitad de éstos puede desen-
cadenarse un fracaso renal agudo. Es típico el Genética. Hay un elevado grado de heteroge-
llamado «fenómeno del second wind» o recu- neidad genética con más de 70 mutaciones
peración parcial tras el reposo después de un descritas en la región codificante o zonas ad-
episodio de intolerancia.
yacentes del gen (PYGM, 11q13) en homozi-
Datos paraclínicos. Más del 90% de los casos gosis o doble heterozigosis. La mutación más
presentan CK moderadamente elevada en frecuente (R49X) es una mutación «nonsen-
periodos intercríticos y muy elevada tras las se» situada en el exón 1, con una frecuencia
crisis (hasta 100 veces o más el valor nor- alélica variable entre el 32 y 64% de los ca-
mal). El test del ácido láctico con ejercicio e sos, descrita en Europa y EEUU. La mutación
isquemia muestra una curva característica- “missense” G204S es la segunda en frecuencia
mente plana y discreto aumento del amonio. en países europeos (7-10%), mientras que en
España la W797R tiene una frecuencia del
La electromiografía muestra un patrón mio-
14%. Esta mutación no se ha descrito en
pático o normal en periodos intercríticos.
otros países. El estudio de estas 3 mutaciones
Diagnóstico. La biopsia muscular es siempre en pacientes españoles es positivo en el 54%
diagnóstica, ya que la actividad de la miofos- aproximadamente, por lo que algunos auto-
forilasa es nula. Esta reacción se puede deter- res recomiendan el estudio genético en lugar
minar histoquímicamente. Se trata de una de la biopsia muscular si la sospecha clínica
miopatía vacuolar moderada con depósito de de enfermedad de McArdle es alta.
Sospecha clínica de ENFERMEDAD DE McARDLE Test de ácido láctico y amonio
Curva de ácido láctico plana
Curva de ácido láctico normal Gen PYGM
RFLP: R49X, W797R, G204S
Negativo
1 alelo mutado
Secuenciación
Biopsia muscular
Figura 2. Diagrama de flujo para estudio de Glucogenosis V
RFLP: restriction fragment length polymorphism.
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5. Miopatías metabólicas 100
2. Glucogenosis tipo VII, déficit de fosfo- donde son metabolizados mediante la ß- oxi-
fructoquinasa o Enfermedad de Tarui dación, proporcionando la energía necesaria
al músculo. Además del músculo pueden es-
Cuadro clínico. Es similar al de la enfermedad tar afectados otros tejidos, especialmente el
de McArdle, con intolerancia al ejercicio, hígado, corazón y el SNC, dando lugar a cua-
mialgias, calambres y rigidez muscular, de ini- dros clínicos diferentes.
cio en la juventud, aunque se han descrito
variantes.
1. Déficit primario de carnitina muscular
Datos paraclínicos. CK elevada de forma in-
constante y EMG generalmente miopático. Clínica. Se trata de una enfermedad autosó-
mica recesiva por déficit de carnitina, encar-
Diagnóstico. La biopsia muscular es diagnósti- gada de transportar los ácidos grasos de cade-
ca por la negatividad histoquímica de la fos- na larga a la mitocondria. Se inicia en la
fofructoquinasa (PFK). Morfológicamente es infancia y cursa con cardiomiopatía progresi-
una miopatía vacuolar con depósito de glucó- va en el 50 % de los casos, fallo cardiaco y
geno subsarcolémico que se digiere parcial- miopatía con debilidad proximal y de tronco.
mente con la amilasa. Ocasionalmente puede haber encefalopatía.
Bioquímica: disminución notable o ausencia
Diagnóstico. La biopsia muscular es caracte-
de la actividad de PFK en músculo, que se pue-
rística y muestra numerosos acúmulos de lípi-
de determinar por métodos histoquímicos.
dos neutros, sobre todo en las fibras de tipo 1.
Genética. Gran heterogeneidad, con diversas Se puede encontrar depósitos en corazón e
mutaciones descritas en el gen (PFKM, hígado. El diagnóstico de certeza requiere la
12q13.3) en homozigosis o doble heterozigosis. determinación de los niveles de carnitina en
músculo.
3. Otras glucogenosis musculares menos
frecuentes El déficit primario de carnitina está causado
por mutaciones en el gen SLC22A5 (solute
Déficits de fosforilasa b quinasa o glucogeno- carrier family 22 member 5), también denomi-
sis VIII, fosfoglicerato quinasa (IX), fosfogli- nado OCTN2, localizado en 5q31. La mayo-
cerato mutasa (X) y lactato deshidrogenasa ría de las mutaciones descritas son nonsense y
(XI). Son formas leves, con intolerancia al producen ausencia de actividad transporta-
ejercicio y mialgias, de inicio en la adoles- dora de carnitina. Las mutaciones missense
cencia o juventud. La biopsia muscular no es identificadas mantienen una actividad trans-
específica y el diagnóstico se realiza con las portadora de carnitina residual. No se ha des-
determinaciones bioquímicas pertinentes en crito correlación genotipo-fenotipo.
músculo.
2. Déficit sistémico de carnitina
B) MIOPATÍAS LIPÍDICAS Clínica. Es una enfermedad de herencia auto-
sómica recesiva. Se inicia en la infancia y
Estas enfermedades se caracterizan por la al- cursa con hipotonía, debilidad muscular,
teración en el transporte de los ácidos grasos miocardiopatía, encefalopatía hipoglucémi-
de cadena larga al interior de la mitocondria ca, retraso en el crecimiento y anemia.
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6. 101 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica
Diagnóstico. El diagnóstico es bioquímico, cientes, es la 413delAG. Existe controversia
con niveles de carnitina reducidos en fibro- entre los diferentes autores en cuanto a la co-
blastos cultivados y en otros tejidos como hí- rrelación fenotipo-genotipo.
gado, corazón y riñón.
Hay formas de deficiencia de carnitina sisté- 4. Otras formas de déficit de Carnitina
mica secundaria a síndrome de Fanconi, de- Palmitoil Transferasa
fectos de la cadena respiratoria mitocondrial
o insuficiencia renal aguda. Se distingue una forma neonatal fatal que
cursa con crisis severas de hipoglucemia, es-
teatosis generalizada y muerte a los pocos días
3. Déficit muscular de Carnitina Palmitoil
de vida. Característicamente los niños pre-
Transferasa (CPT II)
sentan múltiples malformaciones orgánicas
Clínica. De herencia autosómica recesiva, se como displasia renal quística, nefromegalia,
inicia en la primera o segunda década de la microgiria, hemorragia subaracnoidea y dis-
vida. Los síntomas se desencadenan por el morfismo facial.
ejercicio prolongado y consisten en crisis de
mialgias, calambres, debilidad muscular y ri- La forma infantil presenta crisis de hipoglu-
gidez con mioglobinuria, y en casos severos cemia, letargia, convulsiones, hepatomega-
fracaso renal agudo. Las crisis se favorecen lia, fallo renal, cardiomegalia y arritmia, con
con el ayuno, la fiebre, el frío o el «stress». daño cerebral secundario.
Característicamente cuando se desencadena
una crisis no se puede frenar su evolución. El diagnóstico se realiza mediante la determi-
nación de la actividad de la CPT II, que sue-
El aumento de CK en las crisis es muy eleva- le menor del 10 % de la normal.
do, pudiendo llegar a cifras de 100 veces lo
normal o más.
Diagnóstico. La biopsia muscular es inespecí- C) MIOPATÍAS MITOCONDRIALES
fica y en los periodos intercríticos suele ser
normal. Si la biopsia se realiza tras una crisis, La mayor parte de las enfermedades mito-
se encuentra necrosis, miofagia y ocasional- condriales son de herencia materna debido
mente infiltrados inflamatorios que pueden a mutaciones en el ADN mitocondrial, aun-
dificultar el diagnóstico correcto. que se han descrito casos de herencia auto-
El diagnóstico se realiza mediante la determi- sómica por mutaciones en el ADN nuclear
nación de la actividad de la CPT en múscu- que codifica proteínas mitocondriales. En el
lo, leucocitos o fibroblastos, o por genética caso de mutaciones en el ADN mitocon-
molecular. drial, la gran heterogeneidad clínica que
existe viene determinada por la diferente
El gen CPT2 está localizado en 1p32. Se han proporción de ADN normal y mutado que
identificado más de 20 mutaciones diferen- hay en las células y tejidos (heteroplasmia).
tes, siendo la más frecuente la Ser113Leu que Es necesaria una cantidad mínima de ADN
se encuentra en el 60% de los alelos mutados. mitocondrial mutado (efecto umbral) para
La segunda mutación más frecuente, identifi- causar patología en determinado tejido o in-
cada en aproximadamente el 20% de los pa- dividuo.
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7. Miopatías metabólicas 102
A menudo, la biopsia muscular es muy carac- mento de proteínas en líquido céfalo-raquí-
terística, con fibras “ragged-red» o «rojo ras- deo. Puede haber alteraciones endocrinas
gadas» (FRR) y aumento de la actividad de la asociadas. Es fatal en la segunda o tercera dé-
succino deshidrogenasa (SDH) indicativas cada de la vida. La mayoría de los casos son
de proliferación mitocondrial, y fibras cito- esporádicos.
cromo oxidasa (COX) negativas.
La biopsia muscular muestra FRR, fibras
La gran mayoría se manifiesta en la edad COX negativas, y anomalías morfológicas ul-
adulta, aunque los siguientes cuadros clínicos traestructurales con frecuentes inclusiones
pueden aparecer en la infancia o en la adoles- paracristalinas en las crestas mitocondriales.
cencia:
Genética. El 90 % de los pacientes presenta
reordenamientos del ADN mitocondrial (de-
1. Oftalmoplejia externa progresiva (PEO)
leciones, duplicaciones o ambas), siendo la
Clínica. De inicio en la adolescencia o juven- mutación más frecuente la deleción de 4977
tud, cursa con miopatía ocular aislada, ptosis pares de bases, también identificada en pa-
palpebral bilateral y debilidad de los múscu- cientes con PEO.
los extraoculares. Es frecuente la debilidad
muscular proximal, con intolerancia al ejer- 3. Epilepsia mioclónica con fibras ragged-
cicio. Se puede asociar encefalopatía y reti- red (Myoclonic Epilepsy with Ragged
nopatía. Red Fibers, MERRF)
La biopsia muscular muestra FRR y fibras Clínica. De inicio en la juventud tardía o en
COX negativas. el adulto, cursa con epilepsia mioclónica,
ataxia y debilidad muscular, aunque existe
Genética. En el 50% o más de los casos se ob-
una gran heterogeneidad clínica, incluso in-
servan grandes deleciones o duplicaciones (o
trafamiliar. Se han descrito casos con demen-
ambas) del ADN mitocondrial, generalmen-
cia, neuropatía periférica, sordera, atrofia óp-
te esporádicas. Se han descrito mutaciones
tica, talla corta, lipomas múltiples y
puntuales en el gen del tRNALeu de herencia
paraparesia espástica.
materna, también asociadas a cuadros de
MELAS (acrónimo de MyoEncephalopathy, Puede haber aumento del ácido láctico sérico
Lactic Acidosis and Stroke-like episodes). y en LCR.
Menos frecuentemente, la herencia puede ser La biopsia muscular presenta, aunque no
autosómica recesiva o dominante, debido a siempre, FRR y fibras COX negativas.
deleciones múltiples del ADN mitocondrial
secundarias a defectos en genes nucleares. Genética. El 80 % de los casos está asociado a
la mutación puntual A8344G del gen mito-
2. Síndrome de Kearns-Sayre condrial tRNALys, aunque se han descrito
otras mutaciones en los genes del tRNALys y
Clínica. De inicio en la niñez o adolescencia, del tRNASer, esta última asociada a un sín-
se caracteriza por oftalmoplejia externa pro- drome similar al MERRF. Es frecuente en-
gresiva, retinitis pigmentaria, ataxia, retraso contrar cuadros superpuestos entre MERRF y
en el crecimiento, sordera neurosensorial, al- MELAS con una mutación característica en
teraciones de la conducción cardiaca y au- el gen del tRNASer.
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8. 103 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica
Historia clínica. Datos paraclínicos
Biopsia muscular
Laboratorio Miopatología
M/E Congelación Banco de Tejidos
Cortes criostato Extracción de ADN Banco de ADN
Histoquímica Wb PCR multiplex
Inmunohistoquímica Bioquímica RFLP
Secuenciación
Otras
DIAGNÓSTICO Consejo genético
Figura 3. Diagrama de flujo para biopsia muscular.
M/E: microscopía electrónica: Wb: Western blot ; PCR: Polymerase Chain Reaction; RFLP: restric-
tion fragment length polymorphism.
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