Fases de la farmacología. Farmacodinamia y farmadocinética. Fases de la farmacocinética. Métodos de señalización celular

1. FARMACOLOGIA
Dr. Iván Hernández Porras

2. Origen de
fármacos

3. Clasificación de fármacos según su finalidad

4. Pasos para estudiar la seguridad de un
fármaco

7. FARMACOCINÉTICA

8. •Penetración
•Distribución
•Eliminación
qué tan rápido y por
cuánto tiempo el
fármaco aparece en el
órgano blanco.

10. Plasma
Distribución a tejidos
Fármaco unido (prot)
Fármaco libre
Farmaco
Admin
(iv, vo, etc)
Absorción a Plasma
Almacén
en
Tejidos
Sitio de
Acción
Recept
Metabolismo (Hig, Pulm,
Sangre, Int Dlg etc.)
Eliminación
(Ren, Bil, Exhal, etc.)

12. Penetración
a)Difusión acuosa (Espacio intercelular)
b)Difusión lipídica (Membrana lipídica)
c)Transportadores especiales
d)Endo/Exocitosis

13. Factores de los que depende
• Solubilidad (lípidos)
• Gradiente de Concentración (fármaco libre)
• Superficie de área y Vascularidad (pulmón)

14. Liposolubilidad

15. • Ácido débil: mol neutral q se puede disociar
reversiblemente en un anión ( - ) y un protón (H+).
• Base débil: mol neutral que puede formar un catión ( + )
al combinarse con un protón (H+).
• LA FORMA SIN CARGA (neutral) ES LA MAS
LIPOSOLUBLE!

16. Biodisponibilidad
• Fracción del fármaco sin cambios que llega
a la circulación sistémica después de la
administración por cualquier vía.

18. Distribución

20. •GC + corriente sang regional + vol
hístico.
•Liposolubilidad + pH + Unión a Prot.
•Volumen de distribución (distr en tej :
plasma)

21. •Fracción plasmática del fármaco que
se unirá a prot:
• [fármaco].
• Afinidad por los sitios de unión.
• No. de sitios de unión.

22. •Fijación hística: deposición en > [tej]
que en sangre o LEC.
•Gralmente reversible.
•“Reservorio” … efectos adversos…

26. Barreras
especiales

29. Eliminación
•Excresión (clearance / depuración)
• Sin cambios.
• Metabolitos.

31. •Renal (+ importante).
•Biliar y fecal.
•Otras (sudor, saliva, lágrimas, leche).
Ionizados
Vs
No Ionizados

34. Free…
pH de Orina:
• Ácido  ↑ ionización de bases débiles  ↑
eliminación renal.
• Álkali  ↑ ionización de ácidos débiles  ↑
eliminación renal.

35. Vida media
• Es el tiempo necesario para reducir a la mitad la
cantidad de fármaco en el cuerpo durante la
eliminación (o durante la administración
constante).
• El cuerpo puede considerarse como un solo
compartimiento de igual tamaño al volumen de
distribución.

37. • Indica el tiempo necesario para alcanzar un edo
de equilibrio de 50%, o para disminuir a un edo
de equilibrio de 50%, después de un cambio en
la velocidad de administración del medicamento.

40. Biotransformación
• Evolución de plantas (toxinas para
sobrevivir).
• Generación de un sistema “detoxificador”
(sust int/ext).
• Hígado (centro principal metabólico).
• Otros organos poseen funx metabólica.

42. • Hay variabilidad entre grupos étnicos.
• Depende de exposición a estresores locales.
• Variabilidad genotípica es menos predecible
actualmente.
• Puede significar un obstáculo (impredecible).

43. Fase I
• Convierten al fármaco original en un metabolito
más polar mediante la introducción o exposición
de un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH), a
menudo inactivos.
• Sustancia polar  excreción facilitada.
• Retículo endoplásmico (citocromo p450 o
CYP450, otras enzimas como
OHdeshidrogenasa, Flavina monoxigenasa,
esterasa, amidasa, MAO).

48. • El CYP450 es multifuncional y metaboliza
indiscriminadamente alimentos y fármacos.
• 40 variaciones se han descubierto.
• 6 enzimas = 90% oxidación de fármacos.
• 1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, and 2E1
(Guengerich 1997).

50. CYP450 SUBSTRATO
1A2 Teofilina, cafeina, tamoxifeno
Paracetamol, warfarina
2C9 Fenitoina, ibuprofeno, losartán
Warfarina, celecoxib
2D6 Fármacos SNC + Cardiovascular
3A4 60% fármacos en PML
Pared Intestinal

52. •Inductores
(↑CYP450 = ↑Metab = ↓Farma)
•Inhibidores
(↓CYP450 = ↓Metab = ↑Farma)

56. Fase II (conjugación) – orina y heces.
• Realizan un enlace covalente entre el
metabolito de la Fase I y un derivado
endógeno.
• Ácido glucorónico, ac acético, ac sulfúrico
o un aa al gpo funx (conjugado polar).
• Citosol.

58. • No tan investigado como fase I.

59. FARMACODINAMIA

60. LIGANDOS
FARMACOLÓGICOS

61. Ligando
•Sustancia que al unirse con un
receptor, genera una respuesta.

62. Tipos de ligando
• Antagonistas.
• Competitivos
• No competitivos
• Agonistas
• Parciales
• Absolutos
• Alostéricos.
• Activadores
• Inhibidores

63. Antagonistas
•Al unirse con un receptor compiten
con otras moléculas e impiden su
unión con dicho receptor.
•Pueden contrarrestarse con aumento
de dosis del Agonista.
•Uniones muy fuertes con el receptor a
veces irreversibles (no depende de la
dosis del Agonista).

64. Agonistas
•Se unen al receptor y lo activan de
alguna manera, lo cual induce el
efecto en forma directa o indirecta.

65. Alostéricos
•Se unen con la misma molécula
receptora, pero no impiden la unión
del agonista.
• Intensifican,
• Inhiben (No dependen de dosis del
Agonista).

68. Dosis - Concentración
Concentración – Efecto

69. •Profármaco (precursor químico
inactivo que se absorbe y distribuye
con facilidad).

71. •Receptores
•Eficacia “Emax que puede producir un
fármaco”
•Potencia “Cant de fármado necesario
para causar un efecto”

74. • Emax = Efecto máximo.
• EC50 o ED50 =

77. Receptor-Efector-Receptorde
reserva
DosismasaltadeAntag.

80. MECANISMOS DE
SEÑALIZACION Y ACCIÓN
FARMACOLÓGICA

81. • La mayor parte de la señalización
transmembrana se realiza mediante unos
cuantos mecanismos moleculares distintos.
• Cada mecanismo está mediado por familias de
proteínas.
• Receptores de superficie.
• Receptores intracelulares.
• Enzimas.
Generar, Amplificar,
Coordinar, Terminar
mediante segundos
mensajeros químicos
en el citoplasma.

82. • Se conocen bien 5 mecanismos de
señalizacion transmembrana.
• Ligando liposoluble (receptor intracel).
• Proteina receptora transmembr (reg alost).
• Receptor transmembr (estim tyr cinasa).
• Conducto iónico transmembr (act ligando).
• Prot recept transm (estim prot G).

83. Ligando liposoluble (receptor intracel).
Proteina receptora transmembr (reg alost).
Receptor transmembr (estim tyr cinasa).
Conducto iónico transmembr (act ligando).
Prot recept transm (estim prot G).

85. Ligando liposoluble
• Esteroides:
• Glucocorticoides.
• Mineralocorticoides.
• Hormonas sexuales.
• Vitamina D.
• Hormona tiroidea.
• Estimulan la transcripción de genes al
unirse con secuencias específicas de
ADN cercanas al gen cuya expresión
debe regularse.

88. • Efectos en >30min (hrs)  síntesis
proteinas (no alivian síntomas agudos).
• Efectos persisten horas o días después
que el agonista se reduce a cero.

89. Proteina receptora transmembrana
• Estos receptores son polipéptidos con un dominio
extracelular para unión con la hormona y un dominio
enzimático citoplásmico, que puede ser una proteína
tirosina cinasa, una serina cinasa o una ciclasa de guanililo.
Hormonas polipeptídicas:
Insulina.
Factor de crecimiento epidérmico (EGF).
Factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF).
Pértido auricular natriurético (ANP).
Factor transformador de crecimiento P
(TGF-P)
Otras hormonas tróficas.

90. Factor de crecimiento epidérmico

92. • Usos antineoplásicos (señalización excesiva por
factores de crecimiento)
• Inhibidores de la tirosin cinasa: anticuerpos
monoclonales (trastuzumab, etuximab) se unen con el
dominio EC e interfieren con la unión del factor.
• Compuestos químicos de “molecula pequeña”
permeables en la membrana (gefitinib, erlotinib) inhiben
act de tirosincinasa.

93. *Receptores de citocinas

95. Conducto iónico transmembrana
• Muchos de los fármacos
más útiles en la medicina
clínica actúan mediante
simulación o bloqueo de
las acciones de los
ligandos endógenos que
regulan el flujo de iones a
través de los conductos
de la membrana
plasmática.

96. • Ligandos endógenos son ACh, serotonina, GABA
y glutamato.
• Son transmisores en las sinapsis (↑conductancia
transmembr).
• Los conductos iónicos activados por voltaje no se
unen en forma directa con neurotransmisores,
sino que se controlan por el potencial de
membrana (verapamilo en canales de Ca++
mediados por voltaje – corazón).

98. Proteinas G.
• Ligando EC en receptor de superficie celular.
• Se desencadena la activación de una proteína G situada
en la cara citoplásmica de la membrana plasmática.
• La proteína G activada cambia la actividad de un
elemento efector (enzima o conducto iónico).
• Cambia [segundo mensajero] IC.

99. • Prot acopladas a prot G “siete-transmembr”
(7-TM) o “serpentinos”

101. • Usan un mecanismo molecular que implica
unión e hidrólisis de GTP.
• Este mecanismo permite que se amplifique
la señal transmitida (no depende de la
unión del ligando-receptor, depende de la
vida de GTP)

108. Gs
Gi1, Gi2, Gi3
Golf
Go
Gq
Gt1, Gt2

109. SEGUNDOS
MENSAJEROS

110. •AMPc.
•Calcio y Fosfoinositidas.
•GMPc.
*Todos realizan en mayor o menor grado FOSFORILACIóN.

111. AMPc
Fosfodiesterasas
Adenilciclasas
Subunidades
reguladora y
catalítica de
PKA (protein
Kinasa)

112. Calcio y
fosfoinositidas
4,5·bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2).
Diacilglicerol
Inositol 1,4,5-trifosfato
Fosfolipasa C
proteína cinasa C

113. GMPc
• Muy parecida a AMPc.
• En poblaciones celulares específicas.
• Músculo liso de intestino y vasos sanguíneos.

115. BIBLIOGRAFIA
• Katzung; FARMACOLOGIA BASICA Y CLINICA;12ª ed.
pg 15-35; 37-51; 53-68.
• Guyton&Hall; TRATADO DE FISIOLOGIA MEDICA; 12ª
ed. pg 886-891.