Este documento describe los fármacos antitrombóticos y su mecanismo de acción. Explica que estos fármacos mantienen la luz vascular permeable, establecen un tapón hemostático en caso de lesión vascular y generan la lisis del coágulo de fibrina en caso de obstrucción vascular. Luego describe en detalle los mecanismos de hemostasia, coagulación y fibrinólisis, así como los factores que intervienen en cada uno de estos procesos. Finalmente, analiza fármacos antitrombótic

1. FARMACOS ANTITROMBOTICOS
Dr. JAIRO A. RODRIGUEZ FERNANDEZ
Cardiología HGZ 24 IMSS

2. 1.-Mantener
permeable la luz
vascular
2.- Establecer tapón
hemostático en caso
de
lesión vascular
3.- Generar la lisis del
coagulo de fibrina en
caso de
obstrucción vascular
Antitromboticos, ¿para qué?

3. Hemostasia:
• conjunto de
mecanismos aptos
para detener los
procesos
hemorrágicos
• capacidad que tiene
un organismo de
hacer que la sangre
permanezca en los
vasos sanguíneos
Coagulación:
• Proceso por el cual
la sangre pierde su
fluidez, tornándose
similar a un gel en
primera instancia y luego
sólida, sin experimentar
un verdadero cambio de
estado.

4. Mecanismos de la hemostasia
1.- Vasoconstricción capilar que reduce la perdida de la
sangre y disminuye el flujo sanguíneo por el sitio de la lesión.
2.- La adhesión y agregación de plaquetas en la
pared del vaso lesionado, que constituye la hemostasia
primaria.
3.- La activación de los factores de la
coagulación que provoca la formación de una red estable
de fibrina sobre el trombo plaquetario o hemostasia secundaria.
4.- Fibrinólisis.

5. Vasoconstricción
• Lesión directa sobre la capa
muscular vascular
• Reacción inmediata y
transitoria
• Mediada por factores
inflamatorios:
Vasoconstrictores
potentes(Serotonina
Tx A2).
• Varia según calibre arterial

6. Megacariopoyesis

7. • Factor estabilizador de fibrina.
• Factor crecimiento (células endoteliales y
fibroblastos.)
• Construir coágulo provisional
• Ante lesión
• Activación plaquetario
Adhesión: von Willebrand, glicoproteina Ib
Liberación: ADP,tromboxano A2
Agregación: Fibrinógeno fijado a GlicoproteinaIIb y I
Adhesión del
colágeno
ADP
Trombina
Adrenalina
Tromboxano A2

8. Adaptado de: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 329–34.
Agregación Plaquetaria
FIRM, BUT REVERSIBLE
ADHESION
IRREVERSIBLE
ADHESION
Scanning electron micrograph
of discoid, dormant platelets
Activated, aggregating platelets
illustrating fibrin strands
Flowing
disc-shaped
platelet
Rolling
ball-shaped
platelet
Hemisphere-shaped
platelet
Spreading
platelet

9. Empiezan a
hincharse en forma
irregular con seudópodos
Se adhieren al
colágeno del tejido
vascular y al factor
de von Willebrand
Segrega gran cantidad
de ADP, y sus enzimas
forman el Tromboxano A2
El ADP y Tromboxano A2
actúan en plaquetas
cercanas activándolas
y adhiriéndolas
formando así el..
TAPÓN PLAQUETARIO
Las plaquetas entran
en contacto con
la superficie vascular
dañada
Sus proteínas contráctiles se
contraen fuertemente liberando varios
factores activos de sus gránulos

10. Activación plaquetaria.
• Cambio de forma
• Agregación
• Liberación de gránulos alfa
y densos
• Liberación y oxidación de
Ácido Araquidónico
• Reorganización de
fosfolípidos de membrana

12. Adhesion
Mediadores de Adhesion, Activacion
y Agregación Plaquetaria
1. Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet
Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35.
INJURY
• vWF
• Thrombin
• Collagen
• Fibronectin
Shear Forces
vWF
ADP-receptor THROMBUS
Activation Aggregation
• Membrane changes
• Granule secretion
• GPIIb/IIIa expression
• Multiple agonists
• Feedback loops
• GPIIb/IIIa-mediated
• Fibrinogen
• vWF

13. Coagulación
• Sistema en cascada de proteínas, enzimas,
cofactores e inhibidores que van a formar
coágulos de fibrina
• Requiere de plaquetas y 15 factores
• Los pasos finales son:
Protrombina Trombina
Fibrinógeno Fibrina

14. • La sangre cambia desde un estado
fluido a un estado de gel, como
consecuencia del paso de fibrinógeno a
fibrina:
FIBRINOGENO (soluble) FIBRINA (insoluble)
Coágulo blando Coágulo estable

18. • degradación de las redes de
fibrina formadas en el proceso
de coagulación sanguínea,
evitando así la formación de
trombos.
• Se produce simultáneamente a
la coagulación, produciéndose
así la regulación fisiológica de
ambos procesos.
• En el proceso de degradación
de las redes de fibrina tiene un
papel principal la plasmina, que
se encuentra de forma inactiva
circulando en el plasma
sanguíneo

20. Vitamin K
Synthesis of
Functional
Coagulation
Factors
VII
IX
X
II
Factores Vitamino K-dependientes

22. Vitamina K: Mecanismo de Acción

23. Proceso Trombótico– Fisiopatología
Trombina
Factor
VII
Factor
Xa
Prothrombin
Thrombin
(II)
Fibrinogen
Fibrin
Promotes:
 Tissue factors
 Adhesive molecules
 Smooth muscle
 Leukocyte activation
 Platelet aggregation
 Release reaction

24. Coagulación

26. PATOLOGIA DE LA COAGULACION
Trombosis y Enfermedad
Aterotrombótica
Angioplastía de las ilíacas comunes
Arteriogramas cortesia de A. Rangel

27. Mecanismos de la Trombosis
Factores Antiagregantes:
Ante ENDOTELIO INTACTO:
• PROSTACICLINA (antiagregante)
• OXIDO NITRICO (vasodilatador)
• Activador Pt (fibrinolítico)
• TROMBOMODULINA
(antitrombótico)

28. Mecanismos de la Trombosis
Factores Pro-agregantes:
• Daño Endotelial
• Adherencia, activación y
agregación plaquetaria y por
ende Vasoconstricción
• Cascada de la coagulación,
donde la Trombina producirá
Fibrina (esqueleto del trombo).

29. Risk Factors for Atherothrombosis
Atherosclerosis
Atherothrombotic Manifestations
(MI, Ischemic Stroke, Vascular Death)
AgeObesity
Diabetes
HyperlipidemiaHypercoagulable states
Hypertension
Genetics
Infection?
Homocysteinemia
Life-style (e.g.,
smoking, diet,
lack of exercise)
Gender
9
American Heart Association. Heart and Stroke Facts: 1997 Statistical Supplement; Wolf. Stroke 1990;21(suppl 2):II-4–II-6; Laurila et al. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 1997;17:2910-2913; Grau et al. Stroke 1997;28:1724-1729; Graham et al. JAMA 1997;277:1775-1781; Brigden. Postgrad Med 1997;101(5):249-262.

30. RUPTURA DE LA PLACA Y ATEROTROMBOSIS
Adaptado de: Falk E et al. Circulation 1995; 92: 657–71.
Macrophage Tissue factor
Fibrin
Aggregated platelets
BLOOD
FLOW

31. •EVC
C. ISQUEMICA
ENF ARTERIAL
PERIFERICA

33. Tratamiento de la Enfermedad
Aterotrombótica
Angioplastía de las ilíacas comunes
Arteriogramas cortesia de A. Rangel

34. Agentes Antitrombóticos :
Mecanismo de Acción
• Anticoagulantes: previenen la formación
y extensión del coágulo
• Agentes Antiplaquetarios: Interfieren
con la activación y agregación
plaquetaria
• Agentes Trombolíticos: Disolución de
los trombos existentes.

35. Warfarina
• Actúa inhibiendo la síntesis de
los factores de la coagulación
dependientes de la vitamina
K, entre los que se
encuentran los factores II,
VII, IX y X, y las proteínas
anticoagulantes C y S

36. WARFARINA
Farmacocinética
• Las dosis de warfarina disminuyen la cantidad
total de los factores de coagulación vitamina K-
dependientes.
• La vitamina K es un cofactor esencial para la
síntesis ribosómica de los factores de
coagulación vitamina K-dependientes.
• En consecuencia, el resultado es una depresión
secuencial de las actividades de los factores VII,
IX, X y II.

37. Warfarin
Synthesis of
Non
Functional
Coagulation
Factors
Antagonism
of
Vitamin K
Warfarin Mechanism of Action
Vitamin K
VII
IX
X
II

38. Warfarin Mechanism of Action

39. Contraindicaciones.
• La warfarina está contraindicada en casos
de tendencia hemorrágica o discrasia
sanguínea, cirugía reciente o próxima.
• Ulceraciones de los tractos digestivo,
genitourinario o respiratorio, hemorragias
cerebrales, aneurismas de aorta u otras
localizaciones, pericarditis y endocarditis
bacteriana.

40. Contraindicaciones Relativas
aquellas situaciones en las cuales la anticoagulación va a
depender, en cada paciente, de la balanza entre el riesgo
tromboembólico y riesgo hemorragico.
1. Hepatopatía crónica.
2. Ulcus gastroduodenal activo.
3. Hernia de hiato.
4. Esteatorrea.
5. Alcoholismo.
6. Gestación.
7. Edad avanzada.
8. Escaso nivel mental.
9. Pericarditis con derrame.
10. Alteraciones mentales, especialmente con tendencia
al suicidio.

41. Contraindicaciones absolutas
aquellas en la cuales no se debe anticoagular por el
grave riesgo hemorrágico existente:
1. Diátesis hemorrágicas congénitas o adquiridas.
2. Procesos hemorrágicos (ulcus gastroduodenal
sangrante,
neoplasia ulcerada, etc.).
3. Hipertensión arterial severa no controlable.
4. Retinopatía hemorrágica.
5. Aneurisma intracerebral.
6. Hemorragia intracraneal.
7. Hepatopatías y nefropatías graves.

42. Reacción adversa.
• Están incluidas las hemorragias en
cualquier tejido u órgano.
• En remotos casos hepatitis.
• Vasculitis.
• Ictericia.
• Fiebre

43. Anticoagulacion Oral:
Warfarina
• INR: Representa el TP de acuerdo al
reactivo de tromboplastina de
referencia.
• Se recomiendan 2 niveles:
– Dosis media:INR 2 a 3
– Dosis Alta : INR 2,5 a 3,5
(Circulation. 2003;107:1692–1711.)

45. N Engl J Med 2003;349:675-83.

46. Anticoagulacion Oral:
Warfarina
• T ½ 37 Hr
• 5 mg/d x 5d checando el TP diario hasta
alcanzar rangos terapéuticos. (usualmente 2
a 3 veces el valor del TP nl, o INR
recomendado)
• Luego checar TP semanalmente x 2 semanas.
• Efecto urgente: hasta 15 mg / dia
• Dosis de mantenimiento varía de 1-20mg
• Pts con ICC o IHC menos dosis.
(Circulation. 2003;107:1692–1711.)

47. Anticoagulacion Oral:
Warfarina
• Ajuste de dosis:
• En pacientes ancianos comenzar con
dosis de 3-4 mg
• Ajuste de 2-4 mg hasta estabilizar el
INR
– Paciente hospitalizado TP diario
– Paciente externo TP c3er dia o semanal
inciando con dosis convencionales .
(Circulation. 2003;107:1692–1711.)

48. ( )Patient’s PT in Seconds
Mean Normal PT in Seconds
INR =
ISI
INR = International Normalized Ratio
ISI = International Sensitivity Index
INR Equation
(Circulation. 2003;107:1692–1711.)

49. Anticoagulacion En Fibrilación Auricular Crónica
BMJ 1999;318:238–44

50. Sobreanticoagulación
• INR >4 sin sangrado: omitir una o varias
dosis
– 1 mg VO vit K, no en pacientes con protesis o
FA.
– Dosis mayores pueden ocasionar resistencia a
la anticoagulación.
Con sangrado
– Vit K es inadecuada, tarda 12- 24hrs
– Correccion con plasma o complejo
proptrombinasa en UI.
N Engl J Med 2003;349:675-83.

51. N Engl J Med 2003;349:675-83.

52. N Engl J Med 2003;349:675-83.

54. Heparina
• Actúa como cofactor de la antitrombina
III, es el inhibidor natural de la
trombina
• Su mecanismo de acción va dirigido a la
trombina .
• Acelera la formación de complejos
moleculares entre la antitrombina III y
los factores II(trombina), IX, X, XI, XII,
los cuales quedan inactivados
• Los factores más importantes que
quedan inactivados son el factor II y el
factor X.

55. Farmacocinética
• Se une a varias proteínas plasmáticas,
células endoteliales y macrófagos, lo
que contribuye a su complicada
farmacocinética.
• La fase saturable se debe a la unión de
la heparina a los receptores en las
células endoteliales y macrófagos.
• No es de absorción gastrointestinal.
• La vida media del fármaco depende de
la dosis administrada .

57. Mecanismo de accion de las heparinas

58. Heparina
• 1mg=100u, T ½ 1-3 hrs,
• Cuando se inyectan por vía IV 100, 400 y 800 U/kg de
heparina, la vida media de la actividad anticoagulante es de
alrededor de 1, 2.5 y 5 hrs respectivamente.
• El complejo heparina-proteína inhibe la
conversión de protrombina a trombina e
interfiere también con la acción de la
trombina sobre el fibrinógeno (se inhibe la
activación del factor estabilizador de la
fibrina).

59. • heparina se
combina con la
antitrombina III
(cofactor de
heparina)
inhibiendo la
trombosis por
inactivación de
los factores IX,
X, XI y XII

60. Anticoagulación Aguda
HEPARINA:
• Indicada en IAM, TEP, TVPA y
administrada IV por 4 - 5 días
mientras se espera el efecto de la
Warfarina VO.
• Existe HEPARINA sódica o cálcica.
• Se administra por vías: IV, infusión
intermitente o subcutánea.

61. Indicaciones de la Heparina:
• Infarto Agudo del Miocardio
• Angina Inestable
• Angioplastía Coronaria
• Trombosis Venosa Proximal
• Tromboembolia Venosa (TEV)
• Prevención de TEV
• Anticoagulación en el Embarazo

62. Dosis de Heparina:
• IAM: Bolo de 5000 U y después 1000 U
por hora en Trombolisis con APt, no
es necesaria ante SK.
• IC: 5 - 20,000 U. diluidas en D5%.
• A.Inestable: Bolo 5000 U y 1000 U/Hora
y la dosis se ajusta a TPT de 1.5-2.5
por 5 días (dar a la vez Aspirina).

63. Contraindicaciones.
• Hipersensilidad a la heparina y/o
componentes de la formula.
• Pacientes con trombocitopenia severa
• En aquellos en los que no se
determinen los intervalos adecuados el
tiempo de coagulación,
• Pacientes con sangrado incontrolable.

64. Reacción adversa.
• Náuseas.
• Vomito.
• Urticaria.
• Eritema.
• Hematoma.
• Hemorragia.
• Complicaciones
tromboembolicas
• Embolia pulmonar.
• Embolia cerebral.

66. Inhibidores Plaquetarios:
Actúan sobre los TROMBOS
ARTERIALES y pueden ayudar
a prevenir sus consecuencias:
Infarto Agudo del Miocardio y
Eventos Isquémicos
Transitorios.

67. Ácido acetilsalisilico
• Es un fármaco de la familia de los salicilatos.
• Se usa como antiagregante plaquetario indicado
para personas con alto riesgo de coagulación
sanguínea, principalmente individuos que han
tenido infartos agudos al miocardio.
• Produce una leve prolongación en el tiempo de
sangrado.

68. Farmacocinética
• 40 mg de ácido acetilsalisilico al día son
suficientes para inhibir una proporción adecuada
de tromboxano A2.
• No afecta la síntesis de prostaglandinas.
• La COX-1 de las plaquetas es más sensible que
la COX-1 del endotelio.
• La inhibición de la COX-1 plaquetaria ocasiona
una disminución de la agregación plaquetaria
con un aumento del tiempo de sangrado

69. • Con dosis muy altas, la aspirina también
ejerce un efecto inhibitorio sobre la
hemostasis dependiente de la vitamina
K, con lo que se altera la síntesis de
protrombina.

70. Inhibición Plaquetaria por la
Aspirina:
El ácido acetil salicílico
(Aspirina) acetila de
forma irreversible a la
ciclooxigenasa .
Interrumpe la
producción de
TROMBOXANO A2
y actúa como agente
antitrombótico
indirecto.

72. Indicaciones Clínicas de la
Aspirina
• Angina de Pecho
• Post-Infarto Agudo del
Miocardio
• Post-Eventos
Cerebrovasculares
• Post-Revascularización
coronaria
• Igual eficacia en Mujeres y
Hombres Sin distinción en DM
e Hipertensión

73. Contraindicaciones.
• Los pacientes con hipersensibilidad a la
aspirina desarrollan una reacción alérgica
en las 3 horas siguientes a la
administración.
• Los pacientes con urticaria crónica, asma
o rinitis muestran una mayor incidencia.
• En los pacientes asmáticos, la
hipersensibilidad se asocia a un
broncoepasmo frecuentemente asociado a
pólipos nasales.

74. Reacción adversa.
• Pérdida de oído y vértigos indican que se
han alcanzado unos niveles de salicilatos
iguales o superiores a los tóxicos.
• Pueden ocurrir reacciones dermatológicas
después del ácido acetilsalicílico pero
estas son muy poco frecuentes.

75. LINEAMIENTOS PARA ADMINISTRACION DE ASPIRINA
¿CUANDO SI Y CUANDO NO?

76. Antagonistas de Receptores de
Fibrinógeno (IIb/IIIa):
• Anticuerpos Monoclonales:
Reopro Abciximab
(C7E3), Tirofiban
• Péptidos Cíclicos
• Péptidos Modificados
• Agentes Orales:
Xemilofibam, Lefradafiban,
Lamifiban

77. Inhibidores de Ciclo-Oxigenasa:
• Triflusal
(DISGREN)
• Indobufen
(IBUSTRIN)
• Trapidil
• Trombodipina

78. Antagonistas de Receptores de ADP:
• Clopidogrel
(PLAVIX, ISCOVER)
• Ticlopidina
(TICLID)

79. Antagonistas de Receptores de
Serotonina (5HT):
• Ketanserina
• Sarprogelate

80. Inhibidores del Tromboxano
A2:
• Satigrel
• Sulotroban

81. Inhibidores de la Sintetasa del
Tromboxano A2:
• Rolafagrel
• Camonagrel
• Isbogrel

82. Agentes Antiplaquetarios
alternos:
• DIPIRIDAMOL
• SULFINPIRAZONA
• TICLOPIDINA
• VARIOS:
Indometacina, Inh. ECAs,

83. Dipiridamol:
• Vasodilatación coronaria
• Inhibición de adherencia plaquetaria
• Potenciación de la Prostaciclina
• Fomenta la formación de AMPcíclico y
disminuye el Ca++ plaquetario
-a dosis supraclínicas-.
• Menor antiadhesivo y antiagregante
plaquetario que el AAS

84. Ticlopidina:
Inhibe de forma irreversible la
transformación del receptor
IIa/IIIb GP a su forma activa,
previene la interacción
interplaquetaria inducida por el
Fibrinógeno. Existe riesgo de
neutropenia y agranulocitosis.
Indicaciones: Prevención de EVC
ante intolerancia a la aspirina.

85. •in systematic reviews and meta-analyses that
have looked at different doses of aspirin, the
25% reduction in adverse events is seen with
75 mg and with 325 mg of aspirin
•there is somewhat less bleeding with the
lower dose
– physicians will be more likely to use a drug that
has fewer adverse effects
•with the advent of combination therapy, the
safety of antiplatelet agents becomes
important
www.atherothrombosis.org
Mark A Creager

86. • in patients with atherosclerosis, there is
evidence that combining anticoagulant agents
with antiplatelet agents may give additional
benefit, particularly in acute coronary
syndromes
• still to be determined
– the efficacy of long-term use of anticoagulant
agents in many chronic atherosclerotic conditions
– the efficacy of anticoagulant agents in
combination with antiplatelet drugs
Mark A Creager

87. Inhibidores Directos de la Trombina
Union Hirudina-Trombina
Mecanismos de Inhibición de la
Trombina
Thrombin Thrombin Thrombin
Substrate
Recognition Site
Fibrin Binding Site
Catalytic
Site
Hirudin
ATIII/
Heparin
Rihal, Flather, Hirsh, Yusuf, 1995

88. Cirugia y Embarazo Durante Terapia
Antitrombotica
• La intensidad de anticoagulación debera
disminuirse (INR <1,5) y luego
reiniciarse con heparina x 24 h tan
pronto pasen 8 a 12 hrs despues del
acto.
• Efectos teratogenos. Heparina NF 1er
trimestre, warfarina sem 12-36, parto
suspender heparina 4-6 hrs antes.

89. N Engl J Med 2003;349:675-83.
Duracion Del Tratamiento
Antitrombotico

90. Duracion Del Tratamiento
Antitrombotico
N Engl J Med 2003;349:675-83.

91. 8th Edition)
Evidence-Based Clinical Practice
Guidelines
American College of Chest Physicians
Antithrombotic and Thrombolytic
Therapy* :
http://chestjournal.chestpubs.org/content/1
33/6_suppl/110S.full.html