Seminario agentes citotóxicos Esteban Toro Vélez Estudiante Medicina (VII semestre) Universidad CES

1. Agentes Citotóxicos
Esteban Toro Vélez
VII semestre
Universidad CES
Rotación Toxicología

2. Historia
• 1900’s: Paul Ehrlich “quimioterapia” químicos tratar enfermedad
• 1943-1946: Goodman y Gilman WWI y WWI mostazas sulfuradas
agentes alquilantes
• Síntesis ácido fólico 1937
• 1947: Sidney Farber compuestos antifolatos, Aminopterina
• 1950’s: Heidelberger 5-FU
• 1955: Cancer Chemotherapy National Service Center CCNSC
DeVita VChu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Research. 2008;68(21):8643-8653.

3. • 1960’s
• “Venenos = quimioterapia”, no existía
oncología como especialidad
• Vincristina  VAMP  aumentando
remisión
• 1970’s  presente
• Terapia combinada: cirugía + fármacos
• 1973: Oncología como especialidad
• Terapia dirigida
• 1990: Incidencia y mortalidad disminuyeron
• 2007: Proporción de disminución se duplicó
DeVita VChu E. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Research. 2008;68(21):8643-8653.

4. Importancia
• Enfermedades autoinmunes y otras
• Tratamiento diferente   Individuo
diferente
• Comorbilidades
• Población especial
• Pueden ser irreversibles incapacitantes
muerte

5. Epidemiología
• 2012
• 104 morían/día
• 196 diagnosticadas/día
• 2015 muertes aprox. 43.804
• Hombres 21.516
• Mujeres.22.288
• Estomago 14.9%, pulmón 12.3%,
próstata 7.3%, mama 6.2%
Ospina ML, Huertas JA, Montaño JI, Rivillas JC. Observatorio Nacional de Cáncer Colombia. Rev. Fac. Nac. Salud Pública. 2015; 33(2): XXX. DOI:
http://dx.doi.org/10.17533/udea.rfnsp.v33n2a

6. Clases de fármacos
1. Agentes alquilantes
2. Antibióticos
3. Antimetabolitos
4. Antimitóticos
5. Complejos de coordinación de platinos

7. Agentes alquilantes
Mostazas
nitrogenadas
Clorambucil,
Cyclofosfamida,
Ifosfamida,
Mecloretamina,
Melfalan
Nitrosoureas
Carmustina,
Lomustina,
Semustina,
Estreptozocina
Alquilsulfonato
Busulfán
Etileniminas y
metilmelaminas
Altretamina,
Tiotepa
Triazenos
Dacarbazina,
Temozolomida
Metilhidrazinas
Procarbazina
Chabner, Bruce A., et al.. "Cytotoxic Agents." Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 12e. Eds. Laurence L. Brunton, et al. New York, NY: McGraw-Hill,
2011,http://accessmedicine.mhmedical.com.bdigital.ces.edu.co:2048/content.aspx?bookid=1613&Sectionid
=102164019.

8. Agentes alquilantes
• Mecanismo de acción
• Supresión ciclo celular
• Causa final de muerte celular se desconoce
• Leucemia 5%
• Mielosupresion 6-10 días, 14-21 días
• Neurotoxicidad (ifosfamida)
• Fibrosis pulmonar
Chabner, Bruce A., et al.. "Cytotoxic Agents." Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e. Eds. Laurence L. Brunton, et al. New York, NY: McGraw-Hill,
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9. Mostazas nitrogenadas
Ciclofosfamida
• Toxicidad renal
• Cistitis hemorrágica
• Esterilidad, teratogénesis
• Necrosis miocárdica
Ifosfamida
• Análogo de ciclofosfamida
• Más nefrotoxico, urotóxico
• Toxicidad en SNC
Se busca tener una buena diuresis
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10. Nitrosoureas
• Carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina
• Cruzan BHE
• Mielosupreion retardada, recuperación 4-6 semanas
• Toxicidad renal (semustina)
• Carcinogenicos y mutagénicos
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11. Busulfan
• Alquilsulfonato
• Mielosupresion, pancitopenia prolongada
• Impotencia, esterilidad, cistitis hemorragica
• Fibrosis pulmonar, daño a mucosa GI, enfermedad veno-oclusiva
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13. Antibioticos
• Dactinomicina
• Antraciclinas
• Danorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina
• Mitomicina C
• Bleomicina

14. Dactinomicina-D
• 1er antibiótico
• Unión fuerte a ADN (C-G) formando complejo
• Inhibe transcripción RNA
• Pancitopenia marcada
• Alopecia, eritema, pigmentación con rayos X
• Extravasaciónnecrosis
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15. Doxorubicina
• Streptomyces peucetius var. Caesius
• Intercalarse con ADN  transcripción y replicación
• Radicales libres
• Topoisomerasa II
• Mielosupresion, trombocitopenia, anemia
• Reacciónes locales, necrosis
• Cardiotoxicidad
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16. Bleomicina
• Streptomyces verticillus
• Daño oxidativo a nucleotidos  fragmentacion cadenas ADN
• Acumulacion en G2 y daño a cromosomas
• Hiperpigmentación, hiperqueratosis, eritema, ulceración
• Fibrosis pulmonar
• Poca mielosupresion
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17. Mitomicina-C
• Streptococcus caespitosus
• Inhibe síntesis de ADN y ruptura en cadenas
• Pancitopenia marcada, 6-8 semanas después
• gastrointestinales
• Síndrome hemolítico urémico
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18. Antimetabolitos
Análogos purinas
Fludarabina,
Mercaptopurina,
Pentostatin,
Tioguanina
Análogos pirimidinas
Capecitabina,
Citarabina,
5-FU,
Gemcitabina

19. Análogos purinas

20. Análogos pirimidinas

21. 5-FU
• Se incorpora en DNA y RNA
• FdUMP inhibe TS, evita síntesis de TTP
• Mielosupresión, pico 9-14 días
• Mano-pie-boca
• Diarrea fulminante
• Vasoespasmo coronario

22. Metotrexate
• Inhibición DHFR, inhibe conversión de FH2 a FH4
• Se altera síntesis de dUMP a TMP  no hay síntesis de purinas
• Útil en fase S
• Intratecal
• Mielosupresion
• Teratogenesis, afecta gametogénesis
• Toxicidad hepática y renal (NTA)
• Fibrosis pulmonar
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24. Antimitóticos
Taxanes
• Docetaxel ,paclitaxel, nab-
paclitaxel
Alcaloides Vinca
• Vinblastina, vincristina,
vinorelbine, vindesine
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25. Alcaloides Vinca
• Unión a Beta-tubulina inhibiendo polimerización con alfa-tubulina
• Supresión en metafase
• Metabolismo hepático, excreción biliar 85%
• Vincristina>vinblastina>vinorelbine neurotoxicidad
• Vinorelbine: granulocitopenia, trombocitopenia, menor
neurotoxicidad
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26. Vincristina
• Mejor tolerado por niños
• Aumento de dosis igual respuesta  más EA
• Trombocitopenia, anemia, leucopenia
• Neurotoxicidad sensitiva  progresión a motora
• Gastrointestinales (constipación), alopecia 20%, SIADH
• Inyeccion en LCR es fatal, coma y convulsions
irreversibles
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27. Taxanes
• Unión a Beta-tubulina de microtubulos y
promueven polimerización
• Metabolismo hepático
• Reacciones de hipersensibilidad
(paclitaxel)
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28. Paclitaxel
• CYP 2C8-3ª4
• metabolismo no lineal
• Mialgias
• Neutropenia 8-11días15-21
• Neuropatía sensitiva
• fenitonia y fenobarbital
Docetaxel
• CYP 3ª4-3ª5
• Lineal
• Más neutropenia
• Menos neuropatía sensitiva
• Retención hídrica
• Neumonitis intersticial
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29. Complejos de coordinación de platinos
• Unión a sitios nucleofilicos de ADN (similar
a agentes alquilantes)
• Reacciones alergicas con urticaria,
hypotension, broncoconstriccion
• Neurotoxicos
• Mielosupresion y trombocitopenia
(carboplatino)
• Leucemia y fibrosis pulmonar

30. Cisplatino
• Nefrotoxicidad (prehidratacion y diuresis)
• Ototoxicidad (dosis dependiente)
• Nausea y vómito
• Neuropatía motora y sensitiva
• Hipomagnesemia, hipocalcemia, hipocalemia, hipofosfatemia
• Hiperuricemia, anemia hemolítica, anormalidades cardiacas (raras)
• LMA 4 años después
Chabner, Bruce A., et al.. "Cytotoxic Agents." Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e. Eds. Laurence L. Brunton, et al. New York, NY: McGraw-Hill,
2011,http://accessmedicine.mhmedical.com.bdigital.ces.edu.co:2048/content.aspx?bookid=1613&Sectionid=102164019.

31. Nauseas y vómito
• Dosis  vía de administración  antineoplásico
• Tardía: cisplatino, ciclofosfamida, carboplatino, doxorubicina
• 5HT-3, NK-1, dexametasona
Longo D, Navari R, Aapro M. Antiemetic Prophylaxis for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. New England Journal of Medicine. 2016;374(14):1356-1367.

32. Livshits Z, Rao R, Smith S. An Approach to Chemotherapy-Associated Toxicity. Emergency Medicine Clinics of North America. 2014;32(1):167-203.

33. Longo D, Navari R, Aapro M. Antiemetic Prophylaxis for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. New England Journal of Medicine. 2016;374(14):1356-1367.

34. Longo D, Navari R, Aapro M. Antiemetic Prophylaxis for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. New England Journal of Medicine. 2016;374(14):1356-1367.

35. Toxicidad SNC
• Encefalopatía, convulsiones, síndrome cerebelar, PRESS, parálisis,
paresias, alucinaciones
• Descartar metástasis e infección
• Ifosfamida y vincristina
• Ocular (neuritis, conjuntivitis, hemorragia, compromiso cornea)
Miltenburg NBoogerd W. Chemotherapy-induced neuropathy: A comprehensive survey. Cancer Treatment Reviews. 2014;40(7):872-882.

36. Neuropatía
• Taxanes, alcaloides vinca, platinos y 5-FU
• Axonopatia y neuronopatia (raíz dorsal)
• Terminación  cuerpo
• Dosis dependiente
• Sensitiva > motora
• Dolor, paresias, parestesias, debilidad, mialigas
• Autonómica y compromiso de pares craneales
Miltenburg NBoogerd W. Chemotherapy-induced neuropathy: A comprehensive survey. Cancer Treatment Reviews. 2014;40(7):872-882.

37. Taxanes (paclitaxel)
• bilateral, distal, simétrica
• alteración propiocepción,
vibración, temperatura y
dolor, aquiliano
disminuido
Alcaloides Vinca
(vincristina)
• bilateral, distal, simétrica
> mialgias
• Temperatura y dolor >
vibración
• Autonómica
• Oculomotor >
mononeuropatias
• Dolor al suspender
• Neuronopatia (fibras
grandes)
• Parestesia, paresias,
dolor
• Poco motor
• Distal a proximal
• Temperatura y dolor
• Dolor al supsender (3-
6m)
Platinos (cisplatino)

38. Oxaliplatino
Agudo
• Parestesias y disestesias distales
• calambre y rigidez mandibular
• Inducidas por frio
• < 7 días
Crónico
• Simétricas distales
• Sensación y disestesias
• Mejoría progresiva
• Dosis dependiente
Miltenburg NBoogerd W. Chemotherapy-induced neuropathy: A comprehensive survey. Cancer Treatment Reviews. 2014;40(7):872-882.

39. Toxicidad Renal
Livshits Z, Rao R, Smith S. An Approach to Chemotherapy-Associated Toxicity. Emergency Medicine Clinics of North America. 2014;32(1):167-203.

40. Toxicidad cardiaca
• Falla cardiaca sistólica, arritmias,
HTA, isquemia miocárdica,
enfermedad tromboembolica
• Tipo 1: dosis dependiente,
irreversible (muerte)
• Tipo 2: dosis independiente,
reversible (disfunción)
Velásquez CA, et al. Cardiotoxicidad inducida por la quimioterapia desde las bases moleculares
hasta la perspectiva clínica. Rev Colomb Cardiol. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2015.10.002

41. Velásquez CA, et al. Cardiotoxicidad inducida por la quimioterapia desde las bases moleculares
hasta la perspectiva clínica. Rev Colomb Cardiol. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2015.10.002
Cardiotoxicidad
Aguda
2 semanas
después
Crónica
Temprana
1er año
finalización tto
Tardía
Años después

42. Definición cardiotoxicidad
• Síntomas de falla cardiaca
• Signos asociados a falla cardiaca, S3, taquicardia
o ambos
• Disminución de al menos 5% FE con valores
menores al 55% con signos o síntomas, o
disminución de al menos el 10%
• Disminución en la FVI global o más severa hacia
el septum
Velásquez CA, et al. Cardiotoxicidad inducida por la quimioterapia desde las bases moleculares
hasta la perspectiva clínica. Rev Colomb Cardiol. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2015.10.002

43. Toxicidad pulmonar
• Menos del 10%
• Tos, disnea, fiebre
• Hemoptisis, infección, TEP
• Neumonitis intersticial, derrame pleural,
fibrosis pulmonar
• Busulfan, clorambucil, melfalan, metotrexate
Livshits Z, Rao R, Smith S. An Approach to Chemotherapy-Associated Toxicity. Emergency Medicine

44. Conclusiones
1. Quimioterapia no hace referencia solo a cáncer
2. Conocer la clasificación por grupos de los agentes
3. Conocer los agentes más utilizados y sus posibles EA
4. Creer en la sintomatología de los pacientes