El documento resume la evolución histórica y clasificación de los antifúngicos. Describe los diferentes grupos químicos de antifúngicos sistémicos e tópicos, incluyendo azoles, poliénicos, alilaminas y otros. Explica sus mecanismos de acción, indicaciones y efectos adversos.

1. ANTIFÚNGICOS DRA. ANGELA RUIZ D. SERVICIO DE DERMATOLOGIA HUC

2. Primeras sustancias con actividad antifúngica Metales pesados (yoduro de potasio) 1903 Metaloides, Derivados azufrados, Sulfonamidas EVOLUCION HISTORICA

3. 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Anfotericina B Flucitocina Ketoconazol Fluconazol Itraconazol Caspofungina Voriconazol Ravuconazol Posaconazol Albaconazol Micafungina Anidulafungina Aminofungina otros Form. Lipídicas Anfotericina B EVOLUCIÓN HISTÓRICA DE LOS ANTIFÚNGICOS Griseofulvina Nistatina Alilaminas

4. ANTIFUNGICOS : CLASIFICACION POR GRUPOS QUIMICOS Análogos de precursores de ácidos nucleicos: 5-fluorocitosina Azoles: Imidazoles: miconazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, tioconazol, bifonazol, sertaconazol, eberconazol, oxiconazol, flutrimazol, etc .) Triazoles: Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol Posaconazol, Ravuconazol,Albaconazol Poliénicos: Nistatina, nistatina liposomal Anfotericina B y sus formulaciones lipídicas

5. ANTIFUNGICOS : CLASIFICACION POR GRUPOS QUIMICOS Alilaminas: Naftifina Terbinafina Butenafina Inhibidores de las proteínas: Sordarinas Aspiroclorinas Derivados de péptidos: Lipopeptídicos : Equinocandinas: Caspofungina, Anidulafungina, Micafungina Nucleosido Péptidos : Nikkomicinas, Polioxinas, Benzo-a-naftacenoquinonas : Benanomicinas, Pradimicina

6. Otros grupos: Compuestos catiónicos aromáticos (der. amidoxima ) Derivados de la morfolina : Amorolfina Derivados de la piridona : Ciclopiroxolamina Derivados del benzofurano: Griseofulvina Derivados del tiocarbamato: Tolnaftato Enzimas degradadoras: glucanasas, quitinasas. Otras estructuras: Alicina, glucolípidos. ANTIFUNGICOS : CLASIFICACION POR GRUPOS QUIMICOS

7. Antisépticos o desinfectantes: Tintura de Yodo, Pomada de Whitfield Tintura de Castellani, Violeta de genciana Permanganato de potasio ANTIFUNGICOS : CLASIFICACION POR GRUPOS QUIMICOS

8. Sobre el Núcleo : Sint. RNA defectuoso: 5 fluorocitosina Disrupción huso cromático: Griseofulvina Sobre la Membrana Plasmática : Integridad de la Memb .: Polienos: Anfotericina B / Nistatina Pradimicinas / Benamomicinas Sintesis del Ergosterol : Escualeno Epoxidasa: Alilaminas Tiocarbamatos 14 α demetilasa Lanosterol: Azoles 14 reductasa y 7-8 Isomerasa: Morolfinas Sobre fosfolipidos de Memb.: Ajoene ANTIFUNGICOS : CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN

9. ACETYL-CoA ESCUALENO LANOSTEROL FECOSTEROL ESCUALENO EPOXIDASA 14 α -DEMETILASA LANOSTEROL 14 α -REDUCTASA ERGOSTEROL 7-8 Δ ISOMERASA MOROLFINAS ALILAMINAS TIOCARBAMATOS AZOLES

10. Sobre la Pared Celular : Sintesis de Quitina : Nucleósido Péptidos Síntesis de Glucanos ( β 1-3): Lipopéptidos: Equinocandinas Glucopéptidos: Papulocandinas Sobre la Síntesis Proteíca : Sordarinas ANTIFUNGICOS : CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN

12. ANTIFÚNGICOS TÓPICOS : INDICACIONES: TIÑA CORPORIS TIÑA CRURIS TIÑA PEDIS INTERDIGITAL PITIRIASIS VERSICOLOR CANDIDIASIS CUTÁNEA Y MUCOSA INEFECTIVA: TIÑA CAPITIS TIÑA UNGUIS FORMAS EXTENSAS O INFLAMATORIAS PACIENTES INMUNOSUPRIMIDOS

13. ANTIFÚNGICOS TÓPICOS : POLIENOS Nistatina : 1951- Streptomyces noursei Integ. Membrana No se absorbe vía intestinal No se absorbe vía tópica o mucosa Excreción por heces Indicaciones: Candidiasis orofaríngea, mucocutánea, vulvovaginal. 400.000 /600.000 UI /QID Ungüento, gotas, crema tópica, talco crema vaginal, óvulos vaginales *Nistatina: formulación liposomal en vesiculas multilamelares

14. POLIENOS ANTIFÚNGICOS TÓPICOS : Natamicina : Streptomyces natalensis Integ. Membrana Usos: hongos filamentosos y levaduriformes Penicillium, Fusarium, Aspergillus, Cándida Mínima absorción GI Indicaciones: Infecciones micóticas oculares Gotas 0,5 % /4-6 veces día/ 14-21 días

15. ANTIFÚNGICOS TÓPICOS : Lipofílicos Fungistáticos Biosíntesis Ergosterol Citocromo P-450 IMIDAZOLES Levaduras género Cándida Levaduras género Malassezia H. Dermatofitos H. Dimórficos H. Filamentosos Bacterias Gram + Cremas, gel, solución, polvo, champú 2 aplicaciones día /2-3sem 1-2%

16. IMIDAZOLES CLOTRIMAZOL: Canestén ,Clortilén, Imazol, Ipalat, Polik ® MICONAZOL: Daktarin, Daktozim ® ISOCONAZOL: Icaden ® KETOCONAZOL: Ketazol, Nizoral, Micosept, Noractin ® ECONAZOL: Miconax, Pevaryl ® FENTICONAZOL: Mycofentin ® BIFONAZOL: Mycospor ® OXICONAZOL: Oxistat ® TIOCONAZOL: Tralén ® SERTACONAZOL Zalaín ® Triazol Tópico : Terconazol / Fungistat ® /uso vaginal

17. ANTIFÚNGICOS TÓPICOS : ALILAMINAS Fungicidas Biosíntesis Ergosterol Acumulación Escualeno (tóxico) No dependiente Citocromo P-450 Amplio espectro in vitro Levaduras Dermatofitos Hongos filamentosos Hongos dimórficos Crema, derm- gel, solución 1%

18. ANTIFÚNGICOS TÓPICOS : MOROLFINAS Fungicidas Biosíntesis Ergosterol Amplio espectro Sin eficacia sistémica Levaduras Dermatofitos Hongos dimórficos Hongos dematiáceos Crema 0,25%, laca para uñas 5% 1 aplic. día / 2 sem 1-2 aplicaciones sem 3-6 m

19. ANTIFÚNGICOS TÓPICOS : CICLOPIROXOLAMINA Derivado Piridona Fungicida Amplio espectro Mínima absorción sistémica Excreción por orina Levaduras Dermatofitos Hongos dimórficos Bacterias Gram+ / Gram – Actinomicetos Micoplasmas Clamidias Trichomonas Crema 1% laca para uñas 8%,champú 1 aplic. día / 2 sem 1-2 aplicaciones sem 3-6 m

21. ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : INDICACIONES: TIÑA CAPITIS TIÑA DE LA BARBA ONICOMICOSIS INMUNOSUPRIMIDOS FORMAS INFLAMATORIAS INDICACIONES RELATIVAS: COMPROMISO MUY EXTENSO FORMAS CRONICAS O RECURRENTES FALLA DE TERAPIA TOPICA

22. ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : GRISEOFULVINA Der. Penicillium griseofulvum Acción sobre núcleo Lipofilico, proteínas plasmáticas Mala absorción GI Metabolismo hepático Exc. heces y orina E. adv. GI,cefalea,fotosensibilidad Teratogénica Dermatofitos Tiña Capitis Tabletas250-500 mg Suspensión 90 mg/5 cc

23. ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : 5-FLUOROCITOSINA Der. Fluorado citosina 5fluor fluorouracilo (Sint.ADN) Biodisponibilidad oral 80% Poca unión proteínas plasmáticas Amplia dist. SNC, humor vitreo, peritoneo, articulaciones Metabolismo hepático Exc. Orina sin metabolizar 60-80% E.A. Leucopenia, trombocitopenia, GI, Tox. Hepática, eosinofilia, rash Cándida albicans Cryptococcus n Aspergillus Penicillium Zigomicetos 37,5 mg/kg/6h v. oral

24. ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : ANFOTERICINA B: Producida a partir de Streptomyces nodosus Insoluble en agua (desoxicolato) Oxidación (luz, temperatura, oxígeno) < actv. Antifúngica Fungistática / Fungicida > Afinidad ergosterol de los hongos / colesterol Absorción oral mínima (5%) Unión a proteínas plasmáticas (90-95%) Altas conc. hígado, bazo, pulmón, riñón

25. ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : ANFOTERICINA B: Poca penetración LCR, atraviesa placenta, ?leche materna Metabolismo hepático, exc. biliar ( < 15% ) y orina Eliminación inicial 24 h / lenta 15 días Reacciones Adversas: Inmediatas : Fiebre, escalofrios, temblores (infusión),cefalea vómitos, hipotensión (Premedicación) Dosis / Tiempo dependientes: Nefrotoxicidad, hipopotasemia, Hipomagnesemia. Anemia normocitica,normocrómica. Tromboflebitis.

26. ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : ANFOTERICINA B: Administración: EV rápida(-60 min) arritmias-paro cardíaco Infusión EV / Sol. Glucosada (5%), lenta 2-6h Concentración 0,1 mg/ml Dosis y tiempo dependientes del tipo de Anfo B. ABD: 0,3-1mg/kg/d (4 grs) ABCL:5mg/kg ABL:1-5 mg/kg Combinación de zidovudina con AnfB Nefrotoxicidad y mielotoxicidad.

27. ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : ANFOTERICINA B: Formulaciones : Mejor tolerancia, menor nefrotoxicidad ABL: Anfotericina B liposomal: (1991) Fosfatidilcolina hidrogenada, liposomas Uso EV 3-5 mg/kg/día infusión ABCL: Anfotericina B complejo lipídico: (1995) Matriz fosfolipídica (Fosfatidilcolina-fosfatidilglicerol) ABCL:2,5- 5 mg/kg ABDC:Anfo B dispersión coloidal AMB-IL:AnfoB intralipídica ABHC; Conjugado de anfotericina B

28. ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : KETOCONAZOL: Primer imidazol oral, fungistático Mala absorción oral ( > medio ácido) 99% unión proteínas plasmáticas Capa córnea glánd. sudoríparas, sebo Metabolismo hepático Exc. Biliar (20-65%),orina (2-4%) Inh. Cp-450 Atraviesa placenta, leche materna Teratogénico Niños: 3-5mg/kg/dia Tabletas 200mg, suspensión200mg/10ml crema, champú Cándida albicans Dermatofitos Pitiriasis versicolor

29. ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : ITRACONAZOL: Triazol, uso oral Buena absorción oral ( > m. ácido) 99% unión proteínas plasmáticas Lipofílico Tej. queratinizados 3-10 v >plasma 3-4 sem piel / 3-4 m uñas “E.Reserv” Metabolismo hepático Exc. heces(54%), orina (35% ) Inh. Cp-450 (CYP3A4) Teratogénico Cándida albicans Dermatofitos Malassezia Aspergillus H. Dimorfos-Dematiáceos Niños: 3-5mg/Kg./dia Cápsulas 100mg, Susp.ciclodextrina

30. ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : FLUCONAZOL: Triazol, uso oral-EV Buena absorción oral 11% unión proteínas plasmáticas Altamente hidrosoluble LCR(50-90%),esputo,liq.peritoneal, vagina, piel, uñas, sudor No metabolismo hepático Exc. orina (80% ) Afinidad esteroles memb. 10.000 Teratogénico Cándida albicans Dermatofitos < Malassezia H. Dimorfos Niños: 6mg/kg/dia Cápsulas 50, 150, 200 mg Amp. 200 mg/100 ml

31. ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : VORICONAZOL: Triazol, der. Fluconazol (160) Uso oral, EV Buena absorción oral 58% unión proteínas plasmáticas LCR(50-90%) Metabolismo hepático (Cp450) Exc. orina (85% )-heces (25%) Teratogénico EA. Visuales 30-45% Cándida spp Aspergillus, Fusarium Scedosporium, Histoplasma Blastomyces, Coccidioides Comprimidos 50, 200 mg Polvo suspensión IV 200 mg/10mg/ml 6mg/kg/BID- 4mg/kg/BID

32. ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : TERBINAFINA: Alilamina uso tópico y oral Fungicida Buena absorción oral (70-80%) Lipofilico 99% unión proteínas plasmáticas Metabolismo hepático No dependiente de Cp450 Exc. orina (80%) No usar en embarazadas Se excreta leche materna Difusión rápida piel, conc. estrato córneo, folic.piloso ,pelo, piel sebor. 2-3 sem/piel y 9 m/uñas

33. ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : TERBINAFINA: EA. Gastrointestinales, ageusia, alt. hepáticas, EM/NET, agranulocitosis Exacerbación Lupus- Lupus like Buena absorción oral (70-80%) Comprimidos 250 mg 62,5 mg/125mg/250mg Dermatofitos Piedra Negra Hongos Dimorfos Hongos Dematiáceos < Actv. Cándida /Malassezia Protozoarios

34. CASPOFUNGINA: ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : Equinocandina: bloqueo sintesis de glucano pared celular fúngica. (-) ß 1,3 glucano sintetasa. Absorción oral escasa Uso infusión EV lenta 97% unión proteínas plasmáticas Metabolismo hepático lento: acetilación, hidrólisis Exc. orina 1,4% droga activa Distribución amplia tejidos: higado, bazo, pared intestinal. Poca penetración LCR

35. CASPOFUNGINA: ANTIFÚNGICOS SISTEMICOS : No usar en embarazo o lactancia No usar en menores 18 años E.Adv.: gastrointestinales, flebitis fiebre, escalofrios, exantemas, prurito, taquicardia, disnea. Cándida albicans, sp Cándida dubliniensis Pneunocystis carinii Aspergillus, Fusarium Scedosporium, Histoplasma Blastomyces, Coccidioides, Alternaria, D.carga 70 mg iv/D. mant.50 mg iv Infusión 1 hora / sol. sin glucosa Fco.amp.polvo liof. 70.50 mg

36. GRACIAS