Este documento describe los mecanismos de acción de los antipsicóticos convencionales y atípicos. Los antipsicóticos convencionales actúan principalmente como antagonistas del receptor D2, lo que puede causar síntomas extrapiramidales. Los antipsicóticos atípicos actúan como antagonistas serotoninérgicos y dopaminérgicos, uniéndose con mayor potencia a los receptores 5HT2A que a los D2, lo que reduce los síntomas extrapiramidales. También se describe la acción de varios subtipos de

1. ANTIPSICÓTICOS
ANDRÉS MAURICIO HENAO BUENO
RESIDENTE PSIQUIATRÍA

2. Antipsicóticos Convencionales
 Clásicos o típicos.
 El primer fármaco fue descubierto en 1950 cuando se comprobó el efecto
antipsicótico que tenía un antihistamínico (CLORPROMACINA) en
esquizofrénicos.
 Pronto demostraron “neurolepsis” y conducta indiferente en animales.
 COMPARTEN LA PROPIEDAD FARMACOLÓGICA DE SER ANTAGONISTAS D2.

3. Antipsicóticos Típicos

5. Neurolepsis
 Se cree que los receptores D2 de la vía mesolímbica no solo median los
síntomas positivos sino también el sistema normal de recompensa del
cerebro, en el que el nucleus accumbens es considerado el “centro del
placer” del cerebro.
 Si los receptores D2 son estimulados en algunas partes de la vía mesolímbica esto
puede afectar a la experiencia de placer (apáticos, anhedónicos, faltos de
motivación – parecido a los síntomas negativos).

7. Síntomas Extrapiramidales (SEP) y
Disquinesia Tardía
 Cuando un número sustancial de receptores D2 son bloqueados en la vía
dopaminérgica nitroestriatal.
 Si son bloqueados de manera crónica, puede producir disquinesia tardía
(movimientos faciales y linguales, protrusiones linguales, movimientos de los
miembros rápidos espasmódicos o coreiformes).
 5% de los pacientes que siguen tratamiento con antipsicóticos convencionales
desarrollan disquinesia tardía cada año.
 Neurléptico maligno ( asociada a rigidez muscular extremia, fiebre alta, coma).

9.  Figura 5-7.

10. Elevación de la Prolactina
 Los receptores D2 en la vía tuberoinfundibular también son bloqueados,
haciendo que la prolactina plasmática aumente – HIPERPROLACTINEMIA.
 Se asocia con GALACTORREA y AMENORREA.
 Otros problemas asociados son la disfunción sexual y el aumento de peso.

12. Propiedades de bloqueo colinérgico
muscarínico de los A. Típicos
 Algunos pueden bloquear receptores colinérgicos muscarínicos M1 (sequedad
bucal, visión borrosa, estreñimiento, enlentecimiento cognitivo).
 Aquellos agentes que causan más SEP son los que tienen propiedades
anticolinérgicas débiles. Parece que esto ocurre porque la dopamina y la
acetilcolina tienen una relación recíproca entre sí en la vía nigroestriatal.
 La dopamina normalmente inhibe la liberación de acetilcolina en las neuronas
colinérgicas postsinápticas de la vía nigroestriatal.

14. Otras propiedades farmacológicas
 Bloqueo de los receptores de histamina H1 – Ganancia de peso y somnolencia.
 Bloqueo de los receptores alfa 1 adrenérgicos – hipotensión ortostática y
somnolencia.

15. Antipsicóticos Atípicos
 Tienen acciones antipsicóticas equivalentes pero síntomas extrapiramidales
reducidos y menor hiperprolactinemia.
 Pueden ser definidos como antagonistas dopaminérgicos serotoninérgicos.

17. Síntesis de la serotonina y terminación
de la acción

18. Receptores 5HT 2A
 SON POSTSINÁPTICOS.
 Si están en las NEURONAS PIRAMIDALES CORTICALES – SON EXCITATORIOS –
Pueden reforzar la liberación de glutamato posterior (regula la liberación
posterior de dopamina.
 Los receptores 5HT 1A corticales también regulan la liberación posterior de
dopamina.

19. Receptores 5HT 2A
 La estimulación de 5HT 2A de las neuronas corticales piramidales por la
serotonina bloquea la liberación de dopamina posterior en el estriado. Lo
hace mediante estimulación de la liberación de glutamato en el tallo
cerebral que activa la liberación de GABA inhibitorio, así queda inhibida la
liberación de dopamina desde las neuronas en el estriado.

20. Receptores 5HT 2A
 El antagonismo 5HT 2 A de las neuronas corticales piramidales por un atípico
en el córtex estimula la liberación posterior de dopamina en el estriado. Lo
hace reduciendo la liberación de glutamato en el tallo cerebral, que por su
parte, no es capaz de activar la liberación de GABA inhibitorio en las neuronas
dopaminérgicas, la liberación posterior de dopamina desde las neuronas en el
estriado queda así desinhibida, lo que en teoría debería mitigar los SEP.

21. Receptores 5HT 2A
 La estimulación del receptor por la serotonina en la sustancia nigra, bloquea
la liberación de dopamina en el estriado.
 Por otro lado, el antagonismo del receptor por un antipsicótico atípico en
estas mismas zonas estimula la posterior liberación de dopamina en el
estriado. Esa liberación de dopamina en el estriado debería mitigar los SEP.

22. Receptores 5HT 2A
 El resultado de este aumento de liberación de dopamina es que esta compite
con los antagonistas del receptor D2 en el estriado y reduce la unión del
receptor D2 en este punto por debajo del 80% hasta en torno al 60%,
suficiente para eliminar los síntomas extrapiramidales.

24. Receptores 5HT 2A
 La dopamina inhibe la liberación de prolactina a través de la estimulación de
receptores D2 y la serotonina promueve la liberación de prolactina a través
de la estimulación de los receptores 5HT 2A.

26.  ¿Cuáles se unen con mayor potencia?
 ¿A cuál receptor se unen con mayor
potencia?

27. Receptores 5HT 1A
 La estimulación del receptor en el córtex estimula la posterior liberación de
dopamina en el estriado, reduciendo la liberación de glutamato en el tallo
cerebral, que a su vez no logra activar la liberación de GABA inhibitorio en las
neuronas dopaminérgicas de esta zona. Esto provoca la liberación de
dopamina en el estriado y mitiga así los SEP.

28. Receptores 5HT 1A
 Cuando la serotonina ocupa un autorreceptor 5HT1A sometodentrítico
presináptico en el rafe mesencefálico, las neuronas serotoninérgicas quedan
desactivadas. Las vías serotoninérgicas desde el rafe hacia la sustancia nigra y
el estriado quedan así apagadas en presencia de la serotonina en los
receptores 5HT1A presinápticos; como consecuencia, la serotonina no es
liberada en los receptores 5HT2A postsinpápticos de las neuronas
nigroestriatales, cuya activación normalmente inhibiría la liberación de
dopamina en el estriado.

29.  ¿Cuáles se unen con mayor
potencia y a cuál receptor?

30. Receptores 5HT 1B/D
 También llamados autorreceptores terminales.
 La ocupación serotoninérgica de este receptor ocasiona un bloqueo de la
liberación de 5HT.
 Los medicamentos que bloquean este autorreceptor pueden fomentar la
liberación de 5HT y esto podría permitir acciones antidepresivas.

32. Receptores 5HT 2C
 Son postsinápticos. Regulan la liberación de dopamina y de norepinefrina.
 Estos suprimen la liberación de dopamina, curiosamente más desde la vía
mesolímbica que desde la nigroestriatal, presentando un excelente perfil
preclínico concretamente, un antipsicótico sin SEP.
 VABICASERINA – en ensayos clínicos para el tratamiento de esquizofrenia.
 LORCASERINA – aprobado para el tratamiento de obesidad.
 El bloqueo de estos estimula la liberación de dopamina y norepinefrina en el
córtex prefrontal y tiene acciones procognitivas, y especialmente
antidepresivas, en ensayos con animales.

33. 

34. Receptores 5HT 3
 Son postsinápticos y regulan las interneuronas GABA inhibitorias en diversas
áreas que a su vez regular la liberación de una serie de neurotransmisores,
serotonina, acetilcolina, norepinefrina, dopamina e histamina.
 Participan en el vómito de procedencia central y nauseas.
 Los periféricos del intestino regulan la motilidad intestinal.
 La mirtazapina y la vortioxetina (experimental) son potentes antagonistas y
esto puede contribuir a acciones antidepresivas, especialmente en
combinación con la inhibición de recaptación de serotonina, NA o dopamina.

35. Receptores 5HT 6
 Son postsinápticos y podrían ser reguladores clave de la liberación de
acetilcolina y de los procesos cognitivos.
 El bloqueo de este receptor mejora el aprendizaje y la memoria en ensayos
en animales.
 Algunos son potentes antagonistas (clozapina, olanzapina, asenapina).

36. Receptores 5HT 7
 Son postsinápticos, son importantes reguladores de la liberación de
serotonina. Cuando son bloqueados, la liberación de serotonina queda
desinhibida, especialmente cuando el antagonistmo 5HT 7 es combinado con
inhibición de recaptación de serotonina.
 Se cree que los nuevos antagonistas selectivos de este serían reguladores del
ritmo circadiano, del sueño y del humor, apartir de ensayos de animales.

38. El agonismo parcial D2 hace que un
antipsicótico sea atípico
 Los agonistas parciales de dopamina teóricamente se unen al receptor D2 de
una forma que no es ni tan antagonizante como un antipsicótico
convencional. Ni demasiado estimulante como un estimulante o la propia
dopamina.