Parte del curso de Endocrinología de la Reproducción, para entender la función de las hormonas esteroideas en sus tejidos diana y colegir los efectos clínicos y aplicabilidad terapéutica.
Caracterización del supresor tumoral DRO1 y su regulación transcripcional por...Juan Ferragud Montrull
El cáncer es una enfermedad de gran importancia puesto que es una de las principales causas de muerte en el mundo. Los principales factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad son la edad o el estilo de vida que promueve un índice de masa corporal elevado, ingesta reducida de frutas y verduras, falta de actividad física, consumo de tabaco y consumo de alcohol. Sin embargo, en la aparición del cáncer también se encuentran implicados otros factores como son la predisposición genética o la presencia de enfermedades como la obesidad o ciertos virus que pueden influir en el desarrollo del cáncer.
La causa de esta enfermedad es la acumulación progresiva de alteraciones genéticas que confieren a las células ventajas proliferativas. Además, hay genes cuyas mutaciones son más susceptibles de dar lugar a cáncer debido a que regulan procesos esenciales como la estabilidad cromosómica y reparación del DNA, la señalización celular, o el crecimiento y diferenciación celular. Dichos genes son los denominados protooncogenes y supresores tumorales. Los protooncogenes son genes cuyas mutaciones los activan, pasándose a denominar oncogenes y cuya expresión favorece los procesos que concluyen en un aumento de la proliferación y crecimiento celular. Por otra parte están los genes supresores tumorales. Éstos se encuentran inactivados en cáncer y al contrario que los oncogenes, disminuyen los procesos que favorecen la proliferación y crecimiento celular. En las células sanas existe un equilibrio entre estos procesos y, si este equilibrio se rompe, se producirían alteraciones fisiológicas que podrían concluir in cáncer. Concretamente, estas alteraciones fisiológicas pueden aportar a la célula una autosuficiencia en señales de proliferación o la insensibilidad a señales inhibitorias de la proliferación, así como la capacidad de evadir la apoptosis, de replicarse de forma ilimitada, de inducir angiogénesis o incluso de invadir tejidos.
Esta tesis aborda el estudio de las funciones biológicas de DRO1 y la implicación de AIB1 en su regulación. Por una parte, DRO1 es un supresor tumoral cuya expresión se ha observado disminuida en diferentes tipos de cáncer. Dicha expresión se encuentra regulada por hormonas esteroideas y por diferentes oncogenes. Además, DRO1 ha sido relacionado con diferentes procesos biológicos como la apoptosis, diferenciación celular y desarrollo, así como en metabolismo energético. Por otra parte, AIB1 es un oncogén que regula la expresión de genes reguladores de la proliferación y crecimiento celular y que se encuentra sobreexpresado en gran cantidad de cánceres. Como resultado de la expresión de los genes regulados por AIB1 las células poseen una mayor capacidad de proliferación y crecimiento y una mayor supervivencia y resistencia a la apoptosis. Además, AIB1 también se encuentra implicado en procesos metabólicos siendo necesario en la diferenciación adipocítica.
Caracterización del supresor tumoral DRO1 y su regulación transcripcional por...Juan Ferragud Montrull
El cáncer es una enfermedad de gran importancia puesto que es una de las principales causas de muerte en el mundo. Los principales factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad son la edad o el estilo de vida que promueve un índice de masa corporal elevado, ingesta reducida de frutas y verduras, falta de actividad física, consumo de tabaco y consumo de alcohol. Sin embargo, en la aparición del cáncer también se encuentran implicados otros factores como son la predisposición genética o la presencia de enfermedades como la obesidad o ciertos virus que pueden influir en el desarrollo del cáncer.
La causa de esta enfermedad es la acumulación progresiva de alteraciones genéticas que confieren a las células ventajas proliferativas. Además, hay genes cuyas mutaciones son más susceptibles de dar lugar a cáncer debido a que regulan procesos esenciales como la estabilidad cromosómica y reparación del DNA, la señalización celular, o el crecimiento y diferenciación celular. Dichos genes son los denominados protooncogenes y supresores tumorales. Los protooncogenes son genes cuyas mutaciones los activan, pasándose a denominar oncogenes y cuya expresión favorece los procesos que concluyen en un aumento de la proliferación y crecimiento celular. Por otra parte están los genes supresores tumorales. Éstos se encuentran inactivados en cáncer y al contrario que los oncogenes, disminuyen los procesos que favorecen la proliferación y crecimiento celular. En las células sanas existe un equilibrio entre estos procesos y, si este equilibrio se rompe, se producirían alteraciones fisiológicas que podrían concluir in cáncer. Concretamente, estas alteraciones fisiológicas pueden aportar a la célula una autosuficiencia en señales de proliferación o la insensibilidad a señales inhibitorias de la proliferación, así como la capacidad de evadir la apoptosis, de replicarse de forma ilimitada, de inducir angiogénesis o incluso de invadir tejidos.
Esta tesis aborda el estudio de las funciones biológicas de DRO1 y la implicación de AIB1 en su regulación. Por una parte, DRO1 es un supresor tumoral cuya expresión se ha observado disminuida en diferentes tipos de cáncer. Dicha expresión se encuentra regulada por hormonas esteroideas y por diferentes oncogenes. Además, DRO1 ha sido relacionado con diferentes procesos biológicos como la apoptosis, diferenciación celular y desarrollo, así como en metabolismo energético. Por otra parte, AIB1 es un oncogén que regula la expresión de genes reguladores de la proliferación y crecimiento celular y que se encuentra sobreexpresado en gran cantidad de cánceres. Como resultado de la expresión de los genes regulados por AIB1 las células poseen una mayor capacidad de proliferación y crecimiento y una mayor supervivencia y resistencia a la apoptosis. Además, AIB1 también se encuentra implicado en procesos metabólicos siendo necesario en la diferenciación adipocítica.
Heredamos de nuestros progenitores dos juegos de cromosomas, uno procedente del padre, y otro, de la madre. Todas las células somáticas del ser humano tienen 23 pares de cromosomas. Cada par contiene uno de los caracteres, una pareja de genes en posiciones análogas, aunque no necesariamente con las misma información. Esos dos genes portadores de la información para el mismo carácter se denominan alelos, y la pareja de cromosomas se conoce como par de cromosomas homólogos
Heredamos de nuestros progenitores dos juegos de cromosomas, uno procedente del padre, y otro, de la madre. Todas las células somáticas del ser humano tienen 23 pares de cromosomas. Cada par contiene uno de los caracteres, una pareja de genes en posiciones análogas, aunque no necesariamente con las misma información. Esos dos genes portadores de la información para el mismo carácter se denominan alelos, y la pareja de cromosomas se conoce como par de cromosomas homólogos
Enzimas encargados de la fosforilacion de proteinas , basicamente existen dos tipos dependiendo de su actividad fosfotransferasa que se manifiesta fosforilando proteinas en aminoacidos serinas/treonina.
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Actualización en el Manejo de las Enfermedades Tiroideas - 2016JOSE LUIS PAZ IBARRA
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Comunicació oral de les infermeres Maria Rodríguez i Elena Cossin, infermeres gestores de processos complexos de Digestiu de l'Hospital Municipal de Badalona, a les 34 Jornades Nacionals d'Infermeras Gestores, celebrades a Madrid del 5 al 7 de juny.
La predisposición genética no garantiza que una persona desarrollará una enfermedad específica, sino que aumenta el riesgo en comparación con individuos que no tienen esa predisposición genética.
3. Vía endocítica
para la
captación del
colesterol
T.E. Willnow, A. Nykjaer / Molecular and Cellular Endocrinology 316 (2010) 93–102
4. Familia del receptor de LDL
T.E. Willnow, A. Nykjaer / Molecular and Cellular Endocrinology 316 (2010) 93–102
5. Margaret E. Wierman Adv Physiol Educ 31: 26–33, 2007
•Andrógenos: Testosterona,
prehormonas adrenales (DHEA-DHEAS)
•Estrógenos: Estradiol, estrona, estriol
•Progestinas: Progesterona
•Testosterona es una pro-hormona
•Convertida por 5 α reductasa a DHT
•Convertida por Aromatasa a E2
•DHEA es convertida a T y luego a DHT y/o E2.
Hormonas sexuales
(Ligandos de los Receptores)
8. Vía alternativa a la DHT
ilustrada por la flecha discontinua con enzimas características y productos intermedios
9. Vías esteroidogénicas de la Unidad materno-feto-placentaria
C.B. Kallen / Obstet Gynecol Clin N Am 31 (2004) 795–816
10. E. Diamanti-Kandarakis et al. / Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 109 (2008) 242–246
Las vías intracelulares que afectan la
regulación de la síntesis de
esteroides ováricos
11. Los principales componentes de
la vía Androgénica en las de
células de Leydig del feto
humano y murino
El fondo amarillo muestra las vías preferidas de
la esteroidogénesis, que difieren entre humano y
murino; noten que existe todavía un grado de
flexibilidad en las vías que se pueden utilizar.
La X roja en el diagrama superior indica que
esta reacción no se produce en el ser humano.
12.
13. Molecular and Cellular Endocrinology 301 (2009) 7–19
17β-HSDs son enzimas importantes en el metabolismo esteroideo.
Algunos miembros conocidos de esta familia de proteínas están bien caracterizados
sobre su papel en la regulación de la potencia biológica de las hormonas esteroideas,
pero hoy en día cada vez más la evidencia apunta a las contribuciones fundamentales
de estas enzimas en una variedad de vías metabólicas.
Últimas investigaciones dan nuevas pistas sobre la compleja interconexión
metabólica de las 17β-HSDs.
Esta revisión presenta las estrategias de descifrar el papel fisiológico de 17 β-HSDs y
la predisposición genética a las enfermedades asociadas.
17. Asociaciones de polimorfismos en 17β-HSDs con enfermedades
Molecular and Cellular Endocrinology 301 (2009) 7–19
Ca de mama
SOPQ
DM2
18. Margaret E. Wierman Adv Physiol Educ 31: 26–33, 2007
Blancos de las HS
Mama
Sistema reproductor femenino: útero, ovarios
Hueso
Sistema vascular
SNC
Otros: GU, Sistema reproductor masculino, TGI,
sistema inmune piel, pulmón, riñón.
19. GR, glucocorticoid receptor; ER, estrogen receptor; PR, progesterone receptor; AR, androgen receptor; SR, steroid receptor; HRE,
hormone response element; GRE, glucocorticoid response element; PRE, progesterone response element; ERE, estrogen response
element; VDR, vitamin D receptor; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor; TR, thyroid hormone receptor; FXR, farnesoid X
receptor; RXR, retinoid X receptor; LXR, liver X receptor; RAR, retinoic acid receptor; PXR, pregnane X receptor; NGFI-B, nerve growth
factor-induced B; SF-I, steroidogenic factor I; ERR, estrogenrelated receptor; RevERB, NR subfamily 1, group D, member 1.
Familia de Receptores Nucleares
20. Acción de las Hnas Esteroideas
La acción de los esteroides está mediada
principalmente a través de los receptores
nucleares intracelulares.
Estos receptores son factores de transcripción
inducidos por ligando que pertenecen a la super
familia de receptores nucleares y median diversas
acciones de los esteroides sexuales.
22. N-domain, NH2-terminus domain;
C, COOH-terminus domain.
Estructura Modular de los receptores de HS
Comparten tres dominios
funcionales comunes:
(i) Dominio amino-terminal
conteniendo función de
activación (AF)-1,
(ii) Dominio Central o de unión
al ADN (DBD) conteniendo 2
motivos zinc fingers,
(iii) Dominio carboxi-terminal
conteniendo dominio de unión
a ligando AF-2.
23. Plegamiento proteico y Transducción de señales se
superponen en el caso de los Receptores de Esteroides
Los receptores de esteroides son asistidos por el complejo chaperona
Hsp90 que actúa como un facilitador y represor.
El ligando hormonal desencadena la finalización del plegamiento y la
maduración, empujando el equilibrio hacia la transducción de señales.
TRENDS in Endocrinology and Metabolism Vol.17 No.6 Available online 27 June 2006
24. Vías de Ensamblaje – Desensamblaje de los complejos de receptores de esteroides
Los cambios en la forma del receptor de
esteroides indican cambios conformacionales
TRENDS in Endocrinology and Metabolism Vol.17 No.6
Available online 27 June 2006
26. Representación Esquemática Simplificada de la Activación de la Expresión Génica por los Receptores
Nucleares
El proceso dinámico de la regulación de la transcripción incluye interacciones bien ordenadas proteína-proteína:
dimerización del receptor y la interacción con las diferentes clases de cofactores individuales, de complejos de
cofactores multicomponentes, los factores de transcripción generales y la RNA polimerasa II.
NR, nuclear receptor;
GTF, general transcription factor.
27. Representación esquemática de las Pr coactivadoras importantes y
complejos multiproteícos coactivadores que actúan directa e
indirectamente con un homodímero de RA unido al ADN
http://androgendb.mcgill.ca/
29. bHLH, basic helix-loop-helix; PAS, Per-Arnt-Sim;
HAT, histone acetylase;
CARM, coactivator-associated arginine
methyltransferase; HMT, histone
methyltransferase.
Dominios estructurales
de coactivadores p160
Dominios estructurales
de correpresores
SMRT, small modulator of repression of thyroid
hormone;
NCOR, nuclear component of repression;
mRPD3, mouse RPD histone acetylase.
30. El reclutamiento
de coactivadores
o correpresores
media la
activación o la
represión de la
transcripción
SRC, SR complex;
CBP, CREB binding protein;
pCAF, p300/CBP-associated
factor;
TFII-B, transcription factor;
TBP, transcription binding
protein;
RNA pol, RNA polymerase.
36. E2, estradiol; MMP, metalloproteinase; HB-EGF, heparin-bound EGF; Sos, GTP exchange factor; Grb2, adaptor;
Shc, adaptor; Ras, small G protein; Raf, Ser/Thr protein kinase; PP2, protein phosphatase 2. [Modified and
corrected, with permission, from Cato et al. (4).]
Efectos No genómicos de los Estrógenos vía
Receptores acoplados a Proteínas G (GPCRs)
37. La Palmitoilación en cisteína 447 del REα promueve la asociación del RE con Caveolina 1.
El dominio de anclaje de caveolina-1 (aa 80-100) luego facilita el desplazamiento de la caveolina y
RE a las caveolas en la membrana. Luego el RE se asocia con un complejo proteíco grande,
cambiando en la naturaleza, dependiendo de la célula y el contexto de la señal, para efectuar la
activación de la proteína G y las vías señalización a la biología celular.
Translocación de
REα a la
membrana
plasmática
39. Los esteroides ejercen sus acciones a través de varias vías.
La vía genómica clásica, que implica la unión de los esteroides a los receptores y la modulación
posterior de la expresión génica, la cual está bien caracterizada.
Además de esto, las acciones rápidas de los esteroides se ha demostrado que existen. Desde hace 30
años, la investigación sobre las acciones rápidas de los esteroides es un campo emergente de la ciencia.
Hoy en día, los efectos rápidos de los esteroides están bien establecidos, y se demuestra la
existencia con cada tipo de esteroide. Los receptores de esteroides clásicos están involucrados en
acciones rápidas, pero también hay una fuerte evidencia de que estructuras no relacionadas median
estos efectos. A pesar de aumentar el conocimiento sobre los mecanismos y estructuras que intervienen
en estas acciones, todavía no hay una aceptación unánime de esta categoría.
La Comisión organizadora de la VI Reunión Internacional sobre las respuestas rápidas a las
hormonas esteroides de 2009.
45. Los glucocorticoides ejercen
efectos neurotóxicos.
La testosterona tiene efectos
neurotóxicos.
NEUROPROTECCION vs. NEUROTOXICIDAD DE LOS ESTEROIDES
46. Steroids 76 (2011) 1223–1231
Mecanismo hipotético de las acciones
neuroprotectoras de DHEA
Diagrama esquemático que muestra los eventos involucrados en los
efectos anti-apoptóticos de la testosterona (T) y 17β-estradiol (E2) en
C2C12 células musculares C2C12.
49. SERMS:
Utilidad clínica
Cáncer de mama:
– Prevención
– Tto coadyuvante del carcinoma ductal in situ
– Tto del cáncer de mama con metástasis
– Tto coadyuvante del cáncer de mama
Osteoporosis: Prevención y Tratamiento
Tto de la miomatosis uterina
Tto de la ginecomastia.
Inducción de la ovulación.
La mayor parte son compuestos no esteroides con estructura
terciaria, que les permite interactuar con el RE para poder
equiparar los efectos del E2 sobre algunos tejidos, mientras
muestran efectos anti-estrogénicos sobre otros.
50. SERMs…
Las acciones nucleares específicas de los E2 y los SERMs están
determinadas por:
– Su estructura,
– La isoforma del RE al que se unen,
– Los cambios conformacionales del RE inducidos por el ligando,
– Las características del gen promotor activado, y
– El equilibrio de coactivadores y correpresores que modulan la respuesta
transcripcional final.
Cuando un agonista estrogénico se une al RE, recluta a su vez
proteínas coactivadoras que permiten al receptor trasmitir su
información al aparato transcripcional; pero, por contraste,
cuando el RE es ocupado por un antagonista, se reclutan
proteínas correpresoras.
52. Modos de unión de 19a en el sitio de unión del REβ
(serie de benzonaftofuranos/tiofenos)
Los agonistas REβ constituyen un grupo interesante de nuevos compuestos con
potencial utilidad en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la
inflamación, la disfunción prostática, desórdenes del sistema inmune y
depresión
56. RA y cáncer de próstata
Representación esquemática de la biosíntesis de los andrógenos en el epitelio prostático humano desde el
DHEA circulante. Tanto las células basales y luminales están involucrados en la producción de DHT que
interactúa con los RA expresadas en las células luminales que son el sitio de desarrollo del cáncer de próstata.
59. •El hirsutismo puede depender de una elevación de los niveles
de andrógenos circulantes o de una mayor sensibilidad de los
folículos pilosos a la acción de aquéllos. Esta sensibilidad es
variable, por lo cual la intensidad del hirsutismo no siempre se
correlaciona con los niveles de andrógenos.
•El exón 1 del gen que codifica RA contiene un polimorfismo
microsatélite consistente en repeticiones del tándem CAG (N°
normal: 11 y 31 – x: 20) lo más frecuente.
•El número de repeticiones está inversamente relacionado con
la transactivación y la actividad de este receptor.
•La inactivación del alelo con mayor número de repeticiones
puede favorecer la actividad del receptor.
60. Conclusiones
Nuestra comprensión actual de los efectos tejido-específicos de
los esteroides sexuales ha evolucionado en la última década.
Al abordar una posible respuesta basada en el sexo o el objetivo
específico, hay que tener en cuenta primero la disponibilidad de
ligando, es decir, el estrógeno, progestina o andrógenos.
Entonces, hay que preguntarse cuáles son los perfiles de
expresión de receptores de esteroides para ese tejido.
En cada célula, la respuesta específica del promotor se define
por la organización del promotor.
Nueva investigación está caracterizando el complemento de
correguladores en células normales y estados de enfermedad.
61. Conclusiones (2)
Probablemente existen correguladores específicos de células.
Así como, el complemento de las proteínas o su estado de
activación se altera en la transición de normal a estados de
enfermedad.
La información sobre el rol no genómico de los esteroides, y de
múltiples vías de señalización intracelular, sugiere que nuestra
verdadera comprensión de los efectos de esteroides sexuales
todavía no es completa.
Esperamos con entusiasmo el desmoronamiento aún más de
las complejidades de la acción de esteroides sexuales en la
fisiología normal y estados de enfermedad y la idea que esta
investigación provea nuevas opciones terapéuticas en el futuro.