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BASES MOLECULARES DE
LOS ESTEROIDES SEXUALES
JOSE LUIS PAZ IBARRA
MEDICO ENDOCRINOLOGO
HNERM - UNMSM
Eje Hipotálamo – Hipófisis – Gónadas
Vía endocítica
para la
captación del
colesterol
T.E. Willnow, A. Nykjaer / Molecular and Cellular Endocrinology 316 (2010) 93–102
Familia del receptor de LDL
T.E. Willnow, A. Nykjaer / Molecular and Cellular Endocrinology 316 (2010) 93–102
Margaret E. Wierman Adv Physiol Educ 31: 26–33, 2007
•Andrógenos: Testosterona,
prehormonas adrenales (DHEA-DHEAS)
•Estrógenos: Estradiol, estrona, estriol
•Progestinas: Progesterona
•Testosterona es una pro-hormona
•Convertida por 5 α reductasa a DHT
•Convertida por Aromatasa a E2
•DHEA es convertida a T y luego a DHT y/o E2.
Hormonas sexuales
(Ligandos de los Receptores)
Hormonas esteroideas
Estructura Química
Vías
convencionales
y las enzimas
asociadas de la
biosíntesis de
esteroides
humana:
culminando en DHT
y estrógenos
Vía alternativa a la DHT
ilustrada por la flecha discontinua con enzimas características y productos intermedios
Vías esteroidogénicas de la Unidad materno-feto-placentaria
C.B. Kallen / Obstet Gynecol Clin N Am 31 (2004) 795–816
E. Diamanti-Kandarakis et al. / Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 109 (2008) 242–246
Las vías intracelulares que afectan la
regulación de la síntesis de
esteroides ováricos
Los principales componentes de
la vía Androgénica en las de
células de Leydig del feto
humano y murino
El fondo amarillo muestra las vías preferidas de
la esteroidogénesis, que difieren entre humano y
murino; noten que existe todavía un grado de
flexibilidad en las vías que se pueden utilizar.
La X roja en el diagrama superior indica que
esta reacción no se produce en el ser humano.
Molecular and Cellular Endocrinology 301 (2009) 7–19
17β-HSDs son enzimas importantes en el metabolismo esteroideo.
Algunos miembros conocidos de esta familia de proteínas están bien caracterizados
sobre su papel en la regulación de la potencia biológica de las hormonas esteroideas,
pero hoy en día cada vez más la evidencia apunta a las contribuciones fundamentales
de estas enzimas en una variedad de vías metabólicas.
Últimas investigaciones dan nuevas pistas sobre la compleja interconexión
metabólica de las 17β-HSDs.
Esta revisión presenta las estrategias de descifrar el papel fisiológico de 17 β-HSDs y
la predisposición genética a las enfermedades asociadas.
Especificidad de sustrato de las 17β HSDs
Molecular and Cellular Endocrinology 301 (2009) 7–19
Localización subcelular de las 17β - HSDs
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Distribución
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Molecular and Cellular
Endocrinology 301 (2009)
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Asociaciones de polimorfismos en 17β-HSDs con enfermedades
Molecular and Cellular Endocrinology 301 (2009) 7–19
Ca de mama
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Margaret E. Wierman Adv Physiol Educ 31: 26–33, 2007
Blancos de las HS
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 Sistema reproductor femenino: útero, ovarios
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 Sistema vascular
 SNC
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sistema inmune piel, pulmón, riñón.
GR, glucocorticoid receptor; ER, estrogen receptor; PR, progesterone receptor; AR, androgen receptor; SR, steroid receptor; HRE,
hormone response element; GRE, glucocorticoid response element; PRE, progesterone response element; ERE, estrogen response
element; VDR, vitamin D receptor; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor; TR, thyroid hormone receptor; FXR, farnesoid X
receptor; RXR, retinoid X receptor; LXR, liver X receptor; RAR, retinoic acid receptor; PXR, pregnane X receptor; NGFI-B, nerve growth
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Familia de Receptores Nucleares
Acción de las Hnas Esteroideas
 La acción de los esteroides está mediada
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superponen en el caso de los Receptores de Esteroides
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Hsp90 que actúa como un facilitador y represor.
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TRENDS in Endocrinology and Metabolism Vol.17 No.6 Available online 27 June 2006
Vías de Ensamblaje – Desensamblaje de los complejos de receptores de esteroides
Los cambios en la forma del receptor de
esteroides indican cambios conformacionales
TRENDS in Endocrinology and Metabolism Vol.17 No.6
Available online 27 June 2006
Tipos de RE: α y β
Representación Esquemática Simplificada de la Activación de la Expresión Génica por los Receptores
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El proceso dinámico de la regulación de la transcripción incluye interacciones bien ordenadas proteína-proteína:
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CARM, coactivator-associated arginine
methyltransferase; HMT, histone
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Señalización
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Shc, adaptor; Ras, small G protein; Raf, Ser/Thr protein kinase; PP2, protein phosphatase 2. [Modified and
corrected, with permission, from Cato et al. (4).]
Efectos No genómicos de los Estrógenos vía
Receptores acoplados a Proteínas G (GPCRs)
La Palmitoilación en cisteína 447 del REα promueve la asociación del RE con Caveolina 1.
El dominio de anclaje de caveolina-1 (aa 80-100) luego facilita el desplazamiento de la caveolina y
RE a las caveolas en la membrana. Luego el RE se asocia con un complejo proteíco grande,
cambiando en la naturaleza, dependiendo de la célula y el contexto de la señal, para efectuar la
activación de la proteína G y las vías señalización a la biología celular.
Translocación de
REα a la
membrana
plasmática
Las
Progestinas y
andrógenos
regulan la
señalización de
la MAPK y la
proteína G
Los esteroides ejercen sus acciones a través de varias vías.
La vía genómica clásica, que implica la unión de los esteroides a los receptores y la modulación
posterior de la expresión génica, la cual está bien caracterizada.
Además de esto, las acciones rápidas de los esteroides se ha demostrado que existen. Desde hace 30
años, la investigación sobre las acciones rápidas de los esteroides es un campo emergente de la ciencia.
Hoy en día, los efectos rápidos de los esteroides están bien establecidos, y se demuestra la
existencia con cada tipo de esteroide. Los receptores de esteroides clásicos están involucrados en
acciones rápidas, pero también hay una fuerte evidencia de que estructuras no relacionadas median
estos efectos. A pesar de aumentar el conocimiento sobre los mecanismos y estructuras que intervienen
en estas acciones, todavía no hay una aceptación unánime de esta categoría.
La Comisión organizadora de la VI Reunión Internacional sobre las respuestas rápidas a las
hormonas esteroides de 2009.
Acciones rápidas fisiológicamente relevantes de los
esteroides
ALGUNAS APLICACIONES CLINICAS
(J Clin Endocrinol Metab 95: 4133–4160, 2010)
Los glucocorticoides ejercen
efectos neurotóxicos.
La testosterona tiene efectos
neurotóxicos.
NEUROPROTECCION vs. NEUROTOXICIDAD DE LOS ESTEROIDES
Steroids 76 (2011) 1223–1231
Mecanismo hipotético de las acciones
neuroprotectoras de DHEA
Diagrama esquemático que muestra los eventos involucrados en los
efectos anti-apoptóticos de la testosterona (T) y 17β-estradiol (E2) en
C2C12 células musculares C2C12.
Funciones fisiológicas reguladas por el RE
Los moduladores selectivos de
los receptores estrogénicos
(SERMs)
SERMS:
 Utilidad clínica
 Cáncer de mama:
– Prevención
– Tto coadyuvante del carcinoma ductal in situ
– Tto del cáncer de mama con metástasis
– Tto coadyuvante del cáncer de mama
 Osteoporosis: Prevención y Tratamiento
 Tto de la miomatosis uterina
 Tto de la ginecomastia.
 Inducción de la ovulación.
 La mayor parte son compuestos no esteroides con estructura
terciaria, que les permite interactuar con el RE para poder
equiparar los efectos del E2 sobre algunos tejidos, mientras
muestran efectos anti-estrogénicos sobre otros.
SERMs…
 Las acciones nucleares específicas de los E2 y los SERMs están
determinadas por:
– Su estructura,
– La isoforma del RE al que se unen,
– Los cambios conformacionales del RE inducidos por el ligando,
– Las características del gen promotor activado, y
– El equilibrio de coactivadores y correpresores que modulan la respuesta
transcripcional final.
 Cuando un agonista estrogénico se une al RE, recluta a su vez
proteínas coactivadoras que permiten al receptor trasmitir su
información al aparato transcripcional; pero, por contraste,
cuando el RE es ocupado por un antagonista, se reclutan
proteínas correpresoras.
Moduladores selectivos de los subtipos de los RE
(SERSMs)
Modos de unión de 19a en el sitio de unión del REβ
(serie de benzonaftofuranos/tiofenos)
Los agonistas REβ constituyen un grupo interesante de nuevos compuestos con
potencial utilidad en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la
inflamación, la disfunción prostática, desórdenes del sistema inmune y
depresión


RE
AF-1
AF-2
AF-1
E2
Tamx
RE
AF-1
AF-1
AF-2
E2
Tamx
Tejido mamario:
Útero, hueso y SCV:
Receptor de ANDROGENOS
•Testículo Feminizante.
•Fenotipo de SOPQ.
•Cáncer de Próstata.
•Etc…
Estructura del Dominio de unión al ligando (LBD) del RA
RA y cáncer de próstata
Representación esquemática de la biosíntesis de los andrógenos en el epitelio prostático humano desde el
DHEA circulante. Tanto las células basales y luminales están involucrados en la producción de DHT que
interactúa con los RA expresadas en las células luminales que son el sitio de desarrollo del cáncer de próstata.
46XY
•El hirsutismo puede depender de una elevación de los niveles
de andrógenos circulantes o de una mayor sensibilidad de los
folículos pilosos a la acción de aquéllos. Esta sensibilidad es
variable, por lo cual la intensidad del hirsutismo no siempre se
correlaciona con los niveles de andrógenos.
•El exón 1 del gen que codifica RA contiene un polimorfismo
microsatélite consistente en repeticiones del tándem CAG (N°
normal: 11 y 31 – x: 20) lo más frecuente.
•El número de repeticiones está inversamente relacionado con
la transactivación y la actividad de este receptor.
•La inactivación del alelo con mayor número de repeticiones
puede favorecer la actividad del receptor.
Conclusiones
 Nuestra comprensión actual de los efectos tejido-específicos de
los esteroides sexuales ha evolucionado en la última década.
 Al abordar una posible respuesta basada en el sexo o el objetivo
específico, hay que tener en cuenta primero la disponibilidad de
ligando, es decir, el estrógeno, progestina o andrógenos.
 Entonces, hay que preguntarse cuáles son los perfiles de
expresión de receptores de esteroides para ese tejido.
 En cada célula, la respuesta específica del promotor se define
por la organización del promotor.
 Nueva investigación está caracterizando el complemento de
correguladores en células normales y estados de enfermedad.
Conclusiones (2)
 Probablemente existen correguladores específicos de células.
Así como, el complemento de las proteínas o su estado de
activación se altera en la transición de normal a estados de
enfermedad.
 La información sobre el rol no genómico de los esteroides, y de
múltiples vías de señalización intracelular, sugiere que nuestra
verdadera comprensión de los efectos de esteroides sexuales
todavía no es completa.
 Esperamos con entusiasmo el desmoronamiento aún más de
las complejidades de la acción de esteroides sexuales en la
fisiología normal y estados de enfermedad y la idea que esta
investigación provea nuevas opciones terapéuticas en el futuro.
MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION
jlpi_09@yahoo.com

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Bases moleculares de los esteroides sexuales

  • 1. BASES MOLECULARES DE LOS ESTEROIDES SEXUALES JOSE LUIS PAZ IBARRA MEDICO ENDOCRINOLOGO HNERM - UNMSM
  • 2. Eje Hipotálamo – Hipófisis – Gónadas
  • 3. Vía endocítica para la captación del colesterol T.E. Willnow, A. Nykjaer / Molecular and Cellular Endocrinology 316 (2010) 93–102
  • 4. Familia del receptor de LDL T.E. Willnow, A. Nykjaer / Molecular and Cellular Endocrinology 316 (2010) 93–102
  • 5. Margaret E. Wierman Adv Physiol Educ 31: 26–33, 2007 •Andrógenos: Testosterona, prehormonas adrenales (DHEA-DHEAS) •Estrógenos: Estradiol, estrona, estriol •Progestinas: Progesterona •Testosterona es una pro-hormona •Convertida por 5 α reductasa a DHT •Convertida por Aromatasa a E2 •DHEA es convertida a T y luego a DHT y/o E2. Hormonas sexuales (Ligandos de los Receptores)
  • 7. Vías convencionales y las enzimas asociadas de la biosíntesis de esteroides humana: culminando en DHT y estrógenos
  • 8. Vía alternativa a la DHT ilustrada por la flecha discontinua con enzimas características y productos intermedios
  • 9. Vías esteroidogénicas de la Unidad materno-feto-placentaria C.B. Kallen / Obstet Gynecol Clin N Am 31 (2004) 795–816
  • 10. E. Diamanti-Kandarakis et al. / Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 109 (2008) 242–246 Las vías intracelulares que afectan la regulación de la síntesis de esteroides ováricos
  • 11. Los principales componentes de la vía Androgénica en las de células de Leydig del feto humano y murino El fondo amarillo muestra las vías preferidas de la esteroidogénesis, que difieren entre humano y murino; noten que existe todavía un grado de flexibilidad en las vías que se pueden utilizar. La X roja en el diagrama superior indica que esta reacción no se produce en el ser humano.
  • 12.
  • 13. Molecular and Cellular Endocrinology 301 (2009) 7–19 17β-HSDs son enzimas importantes en el metabolismo esteroideo. Algunos miembros conocidos de esta familia de proteínas están bien caracterizados sobre su papel en la regulación de la potencia biológica de las hormonas esteroideas, pero hoy en día cada vez más la evidencia apunta a las contribuciones fundamentales de estas enzimas en una variedad de vías metabólicas. Últimas investigaciones dan nuevas pistas sobre la compleja interconexión metabólica de las 17β-HSDs. Esta revisión presenta las estrategias de descifrar el papel fisiológico de 17 β-HSDs y la predisposición genética a las enfermedades asociadas.
  • 14. Especificidad de sustrato de las 17β HSDs Molecular and Cellular Endocrinology 301 (2009) 7–19
  • 15. Localización subcelular de las 17β - HSDs humanas Molecular and Cellular Endocrinology 301 (2009) 7–19
  • 16. Distribución tisular de las 17β HSDs humanas Molecular and Cellular Endocrinology 301 (2009) 7–19
  • 17. Asociaciones de polimorfismos en 17β-HSDs con enfermedades Molecular and Cellular Endocrinology 301 (2009) 7–19 Ca de mama SOPQ DM2
  • 18. Margaret E. Wierman Adv Physiol Educ 31: 26–33, 2007 Blancos de las HS  Mama  Sistema reproductor femenino: útero, ovarios  Hueso  Sistema vascular  SNC  Otros: GU, Sistema reproductor masculino, TGI, sistema inmune piel, pulmón, riñón.
  • 19. GR, glucocorticoid receptor; ER, estrogen receptor; PR, progesterone receptor; AR, androgen receptor; SR, steroid receptor; HRE, hormone response element; GRE, glucocorticoid response element; PRE, progesterone response element; ERE, estrogen response element; VDR, vitamin D receptor; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor; TR, thyroid hormone receptor; FXR, farnesoid X receptor; RXR, retinoid X receptor; LXR, liver X receptor; RAR, retinoic acid receptor; PXR, pregnane X receptor; NGFI-B, nerve growth factor-induced B; SF-I, steroidogenic factor I; ERR, estrogenrelated receptor; RevERB, NR subfamily 1, group D, member 1. Familia de Receptores Nucleares
  • 20. Acción de las Hnas Esteroideas  La acción de los esteroides está mediada principalmente a través de los receptores nucleares intracelulares.  Estos receptores son factores de transcripción inducidos por ligando que pertenecen a la super familia de receptores nucleares y median diversas acciones de los esteroides sexuales.
  • 21. TF, transcription factor. Acción de transcripción por Unión del Ligando a su Receptor
  • 22. N-domain, NH2-terminus domain; C, COOH-terminus domain. Estructura Modular de los receptores de HS Comparten tres dominios funcionales comunes: (i) Dominio amino-terminal conteniendo función de activación (AF)-1, (ii) Dominio Central o de unión al ADN (DBD) conteniendo 2 motivos zinc fingers, (iii) Dominio carboxi-terminal conteniendo dominio de unión a ligando AF-2.
  • 23. Plegamiento proteico y Transducción de señales se superponen en el caso de los Receptores de Esteroides Los receptores de esteroides son asistidos por el complejo chaperona Hsp90 que actúa como un facilitador y represor. El ligando hormonal desencadena la finalización del plegamiento y la maduración, empujando el equilibrio hacia la transducción de señales. TRENDS in Endocrinology and Metabolism Vol.17 No.6 Available online 27 June 2006
  • 24. Vías de Ensamblaje – Desensamblaje de los complejos de receptores de esteroides Los cambios en la forma del receptor de esteroides indican cambios conformacionales TRENDS in Endocrinology and Metabolism Vol.17 No.6 Available online 27 June 2006
  • 25. Tipos de RE: α y β
  • 26. Representación Esquemática Simplificada de la Activación de la Expresión Génica por los Receptores Nucleares El proceso dinámico de la regulación de la transcripción incluye interacciones bien ordenadas proteína-proteína: dimerización del receptor y la interacción con las diferentes clases de cofactores individuales, de complejos de cofactores multicomponentes, los factores de transcripción generales y la RNA polimerasa II. NR, nuclear receptor; GTF, general transcription factor.
  • 27. Representación esquemática de las Pr coactivadoras importantes y complejos multiproteícos coactivadores que actúan directa e indirectamente con un homodímero de RA unido al ADN http://androgendb.mcgill.ca/
  • 28. Funciones de los Co-reguladores
  • 29. bHLH, basic helix-loop-helix; PAS, Per-Arnt-Sim; HAT, histone acetylase; CARM, coactivator-associated arginine methyltransferase; HMT, histone methyltransferase. Dominios estructurales de coactivadores p160 Dominios estructurales de correpresores SMRT, small modulator of repression of thyroid hormone; NCOR, nuclear component of repression; mRPD3, mouse RPD histone acetylase.
  • 30. El reclutamiento de coactivadores o correpresores media la activación o la represión de la transcripción SRC, SR complex; CBP, CREB binding protein; pCAF, p300/CBP-associated factor; TFII-B, transcription factor; TBP, transcription binding protein; RNA pol, RNA polymerase.
  • 31. El papel de coreguladores en la regulación génica durante la acción de las hormonas esteroideas
  • 32. Horm Res 2009;71:194–200 Co-activadores y su interacción con Receptores Nucleares Co-represores y su interacción con Receptores Nucleares
  • 33.
  • 34. Republished, with permission, from Lorenzo (24). Señalización de membrana vs. nuclear por RHS
  • 35. Acciones No genómicas de las Hnas. Sexuales
  • 36. E2, estradiol; MMP, metalloproteinase; HB-EGF, heparin-bound EGF; Sos, GTP exchange factor; Grb2, adaptor; Shc, adaptor; Ras, small G protein; Raf, Ser/Thr protein kinase; PP2, protein phosphatase 2. [Modified and corrected, with permission, from Cato et al. (4).] Efectos No genómicos de los Estrógenos vía Receptores acoplados a Proteínas G (GPCRs)
  • 37. La Palmitoilación en cisteína 447 del REα promueve la asociación del RE con Caveolina 1. El dominio de anclaje de caveolina-1 (aa 80-100) luego facilita el desplazamiento de la caveolina y RE a las caveolas en la membrana. Luego el RE se asocia con un complejo proteíco grande, cambiando en la naturaleza, dependiendo de la célula y el contexto de la señal, para efectuar la activación de la proteína G y las vías señalización a la biología celular. Translocación de REα a la membrana plasmática
  • 39. Los esteroides ejercen sus acciones a través de varias vías. La vía genómica clásica, que implica la unión de los esteroides a los receptores y la modulación posterior de la expresión génica, la cual está bien caracterizada. Además de esto, las acciones rápidas de los esteroides se ha demostrado que existen. Desde hace 30 años, la investigación sobre las acciones rápidas de los esteroides es un campo emergente de la ciencia. Hoy en día, los efectos rápidos de los esteroides están bien establecidos, y se demuestra la existencia con cada tipo de esteroide. Los receptores de esteroides clásicos están involucrados en acciones rápidas, pero también hay una fuerte evidencia de que estructuras no relacionadas median estos efectos. A pesar de aumentar el conocimiento sobre los mecanismos y estructuras que intervienen en estas acciones, todavía no hay una aceptación unánime de esta categoría. La Comisión organizadora de la VI Reunión Internacional sobre las respuestas rápidas a las hormonas esteroides de 2009.
  • 40.
  • 41. Acciones rápidas fisiológicamente relevantes de los esteroides
  • 43. (J Clin Endocrinol Metab 95: 4133–4160, 2010)
  • 44.
  • 45. Los glucocorticoides ejercen efectos neurotóxicos. La testosterona tiene efectos neurotóxicos. NEUROPROTECCION vs. NEUROTOXICIDAD DE LOS ESTEROIDES
  • 46. Steroids 76 (2011) 1223–1231 Mecanismo hipotético de las acciones neuroprotectoras de DHEA Diagrama esquemático que muestra los eventos involucrados en los efectos anti-apoptóticos de la testosterona (T) y 17β-estradiol (E2) en C2C12 células musculares C2C12.
  • 48. Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos (SERMs)
  • 49. SERMS:  Utilidad clínica  Cáncer de mama: – Prevención – Tto coadyuvante del carcinoma ductal in situ – Tto del cáncer de mama con metástasis – Tto coadyuvante del cáncer de mama  Osteoporosis: Prevención y Tratamiento  Tto de la miomatosis uterina  Tto de la ginecomastia.  Inducción de la ovulación.  La mayor parte son compuestos no esteroides con estructura terciaria, que les permite interactuar con el RE para poder equiparar los efectos del E2 sobre algunos tejidos, mientras muestran efectos anti-estrogénicos sobre otros.
  • 50. SERMs…  Las acciones nucleares específicas de los E2 y los SERMs están determinadas por: – Su estructura, – La isoforma del RE al que se unen, – Los cambios conformacionales del RE inducidos por el ligando, – Las características del gen promotor activado, y – El equilibrio de coactivadores y correpresores que modulan la respuesta transcripcional final.  Cuando un agonista estrogénico se une al RE, recluta a su vez proteínas coactivadoras que permiten al receptor trasmitir su información al aparato transcripcional; pero, por contraste, cuando el RE es ocupado por un antagonista, se reclutan proteínas correpresoras.
  • 51. Moduladores selectivos de los subtipos de los RE (SERSMs)
  • 52. Modos de unión de 19a en el sitio de unión del REβ (serie de benzonaftofuranos/tiofenos) Los agonistas REβ constituyen un grupo interesante de nuevos compuestos con potencial utilidad en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación, la disfunción prostática, desórdenes del sistema inmune y depresión
  • 54. Receptor de ANDROGENOS •Testículo Feminizante. •Fenotipo de SOPQ. •Cáncer de Próstata. •Etc…
  • 55. Estructura del Dominio de unión al ligando (LBD) del RA
  • 56. RA y cáncer de próstata Representación esquemática de la biosíntesis de los andrógenos en el epitelio prostático humano desde el DHEA circulante. Tanto las células basales y luminales están involucrados en la producción de DHT que interactúa con los RA expresadas en las células luminales que son el sitio de desarrollo del cáncer de próstata.
  • 57.
  • 58. 46XY
  • 59. •El hirsutismo puede depender de una elevación de los niveles de andrógenos circulantes o de una mayor sensibilidad de los folículos pilosos a la acción de aquéllos. Esta sensibilidad es variable, por lo cual la intensidad del hirsutismo no siempre se correlaciona con los niveles de andrógenos. •El exón 1 del gen que codifica RA contiene un polimorfismo microsatélite consistente en repeticiones del tándem CAG (N° normal: 11 y 31 – x: 20) lo más frecuente. •El número de repeticiones está inversamente relacionado con la transactivación y la actividad de este receptor. •La inactivación del alelo con mayor número de repeticiones puede favorecer la actividad del receptor.
  • 60. Conclusiones  Nuestra comprensión actual de los efectos tejido-específicos de los esteroides sexuales ha evolucionado en la última década.  Al abordar una posible respuesta basada en el sexo o el objetivo específico, hay que tener en cuenta primero la disponibilidad de ligando, es decir, el estrógeno, progestina o andrógenos.  Entonces, hay que preguntarse cuáles son los perfiles de expresión de receptores de esteroides para ese tejido.  En cada célula, la respuesta específica del promotor se define por la organización del promotor.  Nueva investigación está caracterizando el complemento de correguladores en células normales y estados de enfermedad.
  • 61. Conclusiones (2)  Probablemente existen correguladores específicos de células. Así como, el complemento de las proteínas o su estado de activación se altera en la transición de normal a estados de enfermedad.  La información sobre el rol no genómico de los esteroides, y de múltiples vías de señalización intracelular, sugiere que nuestra verdadera comprensión de los efectos de esteroides sexuales todavía no es completa.  Esperamos con entusiasmo el desmoronamiento aún más de las complejidades de la acción de esteroides sexuales en la fisiología normal y estados de enfermedad y la idea que esta investigación provea nuevas opciones terapéuticas en el futuro.
  • 62. MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION jlpi_09@yahoo.com