CES2019-02: Twitter Threads @onconerd 1

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@onconerd
(2019-02)

Diagnóstico por imagen
del hepatocarcinoma

https://twitter.com/OncoNerd/status/1154255125684379649?s=20
Diagnóstico de cáncer hepatocelular en cirrosis: MRI o
CT multifase: "hyperenhancement" en la f. arterial
(FA) temprana (a), "corona" en la FA tardía (b), con
"washout" en la f. venosa (c) y apariencia de cápsula
en la imagen a los 3 minutos (d)

Inestabilidad
microsatelital, y esas
cosas

1/6 - Las mutaciones en el DNA
pueden originar proteínas anómalas
que pueden ser altamente
inmunogénicas, pues se interpretan
como antígenos no-propios por los
linfocitos T citotóxicos.

2/6 - Cuando hay deficiencias en los
"genes de reparación de desajustes"
del DNA (mismatch repair, o MMR) se
producen miles de estas mutaciones
que causan cánceres, lo que supone
que estas células tumorales deberían
ser reconocidas como anormales por el
sistema inmunológico.

3/6 - Las células tumorales evaden esa
respuesta inmune esperada
expresando PD-L1 (Ligando 1 del
receptor de muerte programada o PD)
en su membrana celular que se une al
PD1 en la membrana del linfocito
citotóxico (sinapsis inhibitoria del
sistema inmune).

4/6 - Los anticuerpos anti-PD1 (como
el pembrolizumab y nivolumab)
bloquean esta sinapsis inhibitoria del
sistema inmunológico entre linfocitos
y las células tumorales... restituyendo
su capacidad de acción citotóxica.

5/6 - Así, los linfocitos van a tener la
posibilidad de detectar mejor los
antígenos no-propios, y causar la
muerte de las células tumorales que
los exhiben.

6/6 - Ésta es la razón por la que los
pacientes con alta carga mutacional
como en el síndrome de Lynch (que
heredan mutaciones inactivantes los
genes de reparación de desajustes de
DNA) responden tan bien a esta
estrategia denominada inmunoterapia
oncológica.

Mecanismo de acción de los
inhibidores de la PARP1 en
mutación del BRCA1/2

1/4 - Las rupturas de ssDNA (cadena
única) dependen de la enzima PARP1
por el mecanismo de "reparación de
excisión de bases" (BER). Las rupturas
de dsDNA (doble cadena) requieren
del BRCA1 y 2 para su reparación por
"recombinación homóloga" (HR).

2/4 - La vía de reparación BER es
esencial para la viabilidad celular
cuando la HR está bloqueada por
mutación patogénica del BRCA1 o
BRCA2.

3/4 - El bloqueo de la BER por la
inhibición de la PARP1 en células con
deficiencia en la "recombinación
homóloga" (ie, por deficiencia del
BRCA1 o 2) hace que las rupturas de
DNA no se reparen, lo que produce
apoptosis. Este fenómeno se denomina
"letalidad sintética".

4/4 - Y es el mecanismo de acción de
los inhibidores de la PARP1 como el
Olaparib, Rucaparib, Veliparib, etc.

1/6 - En condiciones normales, el EGFR
es una receptor transmembrana que
se (homo/hetero) dimeriza en
presencia de su(s) (múltiples)
ligando(s) extracelular, con la
subsecuente activación de la actividad
tirosina kinasa del dominio
intracelular.

2/6 - La tirosina kinasa activada
desencadena varias cascadas de
señales, como la MAPK, STAT y PI3k,
involucradas en migración,
proliferación y supervivencia.

3/6 - Algunos pacientes con cáncer de
pulmón se explican por mutaciones
activantes del EGFR. Estas mutaciones
se ubican en los exones 18-21, que
codifican la tirosina kinasa. Las dos
más comunes son la deleción del exon
19 (del19) y la L858R en el exon 21,
que explican 90%...

4/6 - La activación constitutiva (ie,
siempre) de este oncogén (EGFR
mutado) desencadena el fenotipo
oncológico. Desde el punto de viste
epidemiológico ocurre con mayor
frecuencia en no fumadores, mujeres y
en asiáticos.

5/6 - Uno de los avances más grandes
en el tratamiento del cáncer de
pulmón es el uso de inhibidores de
tirosina kinasa (TKI) capaces de
silenciar el EGFR mutado. Los
pacientes con estas mutaciones
tratados con estos agentes viven más
largo que si nunca los reciben...

6/6 - ...Esto se denomina: terapia
dirigida (targeted-therapy). Los
principales TKIs anti-EGFR son:
osimertinib, afatinib, gefitinib y
erlotinib.

1/8 - El ALK es un receptor de
membrana de la superfamilia del
receptor de insulina que parece ser
importante en el desarrollo temprano
del tejido neural. Al igual que el EGFR
el dominio intracelular del ALK exhibe
actividad tirosina kinasa (TK).

2/8 - La actividad TK del ALK causa
proliferación celular, y evita la
apoptosis al activar cascadas de
señalización intracelular como la
MAPK, JAK-STAT, PI3k, entre otras.

3/8 - El rearreglo del gen ALK-EML4
surge de la inversión paracéntrica del
2p que yuxtapone (parte) del gen
EML4 en su dominio que facilita la
trimerización denominado TD con
(parte) del gen del ALK que tiene la TK
(excluye los dominios de
transmembrana y extracelular)...

4/8 - ...El gen adopta la forma (EML4)-
-TD-(ALK)--TK-. La proteína resultante
tiende a formar multímeros que
permiten la co-activación de las ALK-
TKs, desencadenando las señales de
crecimiento y proliferación que
explican 3-5% de los adenocarcinomas
de pulmón.

5/8 - Desde el punto de vista clínico,
los adenocarcinomas de pulmón ALK+
tienden a ocurrir en pacientes más
jóvenes, menos fumadores, y con
morfología con células de anillo de
sello (con producción de mucina). Pero
no todos los pacientes se conforman a
estos "estereotipos".

6/8 - La coexistencia de mutaciones
activantes del EGFR con el rearreglo
del ALK es muy rara en un mismo
paciente con cáncer del pulmón, ya
que cualquiera de ellas es SUFICIENTE
para desencadenar el fenotipo
oncológico al ser mutación conductora
(driver mutation).

7/8 - La inhibición con TKIs (inhibidores
de tirosina kinasa) anti-ALK se asocia a
una respuesta rápida antitumoral,
fenómeno que ratifica que estos
tumores exhiben "adicción
oncogénica" a la proteína ALK
mutada.

8/8 - Es importante establecer si los
pacientes con NSCLC no escamoso
metastásico son ALK+, pues la terapia
dirigida anti-ALK mejora en forma
dramática la supervivencia cuando se
utilizan como parte del tratamiento.
Los agentes anti-ALK más importantes
son: alectinib y crizotinib

1/9 - El KRAS es una GTPasa ligada a la
membrana celular que hace parte de
la cascada de señalización originada
por el EGFR. El gen del KRAS está
codificado en el cromosoma 12, tiene
189 aminoácidos (es pequeña)

2/9 - En condiciones normales el KRAS
se une a GTP y (con la ayuda de
algunos elementos) la hidroliza a GDP.
Cuando el KRAS está ligada al GTP se
vuelve ACTIVA: activando la
transducción de señales que terminan
en proliferación. Al hidrolizarlo a GDP
se convierte en INACTIVA...

3/9 - La mutaciones activantes del
KRAS son frecuentes en oncología, y se
caracterizan por la estabilización de la
forma activa KRAS-GTP, impidiendo la
hidrólisis a GDP. Como resultado, se
genera una señal proliferativa
continua, que es independiente de lo
que señale el EGFR.

4/9 - Es por eso que los medicamentos
que inhiben el EGFR como los
anticuerpos monoclonales anti-EGFR
(Cetuximab, Panitumumab), y las
pequeñas moléculas anti EGFR
(Osimertinib, afatinib, gefitinib,
erlotinib) son incapaces de apagar la
señal proliferativa en KRAS mutado.

5/9 - El 30% de los cánceres tienen
mutación del KRAS (35-45% cáncer de
colon, 22% en NSCLC - especialmente
en fumadores). Aproximadamente el
95% de las mutaciones activantes del
KRAS ocurren en los codones 12 y 13.

6/9 - Hasta hace poco no se había
encontrado manera de modular el
KRAS mutado. En un congreso reciente
(ASCO 2019, Abstract 3003), Fakih
mostró unos resultados
impresionantes con una pequeña
molécula: la AMG510 que es activa en
KRAS G12C (Cisteína remplaza a
Guanina en codón 12)

7/9 - El AMG510 se une a la Cisteína
estabilizando el KRAS mutado en el
estado inactivo (ligado a GDP). Las
tasas de respuesta en pulmón fueron
cercanas al 50%, y también exhibieron
actividad en cáncer de colon.

8/9 - Sin embargo, la mutación KRAS
G12C es comparativamente rara,
explicando tan sólo 13% de las
observadas en NSCLC, 3% en cáncer de
colon/apéndice y 1-3% de los tumores
sólidos.

9/9 - Por algo se empieza!!!

Biología de la Poliposis
Familiar Adenomatosa

1/7 - El sindrome de poliposis familiar
adenomatosa (FAP) es una condición
autosómica dominante en la que se
forman millares de pólipos en el tracto
digestivo, y es un poderoso factor de
riesgo para cáncer de colon.

2/7 - Desde el punto de vista
mecanístico, la FAP surge por una
mutación inactivante en la línea
germinal del gen APC.

3/7 - La APC normal se une a la beta-
catenina libre en el citosol
(recordemos la relación beta-catenina
con E-cadherina. El complejo APC-
beta-catenina ayuda a la destrucción
de la beta-catenina (luego de la
fosforilación por la GSK3b).

4/7 - Cuando desaparece la función
APC, la beta-catenina en el citosol se
trasloca al núcleo donde se une a TCFs
y LEF1. Éste complejo se vuelve un
factor de transcripción que causa
proliferación celular.

5/7 - Por eso se puede afirmar que el
APC es un TSG (tumor-suppressor
gene) pues su actividad normal impide
la señal proliferativa de la beta-
catenina.

6/7 - Ya que estamos tan moleculares,
recordemos que la beta-catenina es un
componente esencial de la cascada de
transducción que se origina con el
WNT extracelular que se une a su
receptor de membrana Frizzled, que a
su vez recluta la GSK3b, fosforilándola,
e inactivándola...

7/7 - Ello permite que se acumule la
beta-catenina en el citosol... núcleo...
TCFs/LEF1... proliferación...

1/4 - El HER2 (o ERBB2) es uno de los 4
miembros de la familia HER (Human
Epidermal Receptor) de receptores de
membrana, a la que también
pertenece el EGFR (o HER1). Al igual
que los otros miembros el HER2 se
homo/heterodimeriza y activa
cascadas...

2/4 - ... intracelulares que culminan
con proliferación celular.
Aproximadamente el 10% de los
cánceres de mama y el 30% de los
cánceres gástricos de variedad
intestinal exhiben sobre-expresión de
HER2 en la membrana celular,
confiriendo a estos tumores una
mayor agresividad.

3/4… El trastuzumab es un anticuerpo
monoclonal humanizado que reconoce
un dominio extracelular del HER2 y
desencadena una serie de efectos
(inmunológicos, entre otros) que
culminan con la destrucción de las
células que sobre-expresan el HER2.

4/4 - En el estudio ToGA se adicionó
trastuzumab a la quimioterapia a
pacientes con cáncer gástrico (o
Gastroesofágico) metastásico con
sobre-expresión de HER2 (Bang YJ,
Lancet, 2010). La adición de
trastuzumab incrementó la
supervivencia en 24%.

Qué es HER2+ en
cáncer de mama?

1/3 - Definición de Her2+ en cáncer
de mama.
1 - Por inmunohistoquímica (IHC)
Her2 0+ o 1+ por IHC es NEGATIVO;
Her2 3+ por IHC es POSITIVO;
Her2 2+ por IHC es indeterminado, se
requiere confirmación con FISH.

2/3 - Definición de Her2+ en cáncer de
mama.
Para Her2 2+ por IHC (indeterminado)
Se requiere de FISH (Fluorescent In-Situ
Hibridization), o similar. Si es FISH positivo,
Her2+, si FISH negativo, Her2-

3/3 - Definición de Her2+ en cáncer de
mama.
Noten como:
Her2+ incluyen Her2 3+ por IHC y Her2 con
FISH positivo; y
Her2- se define como Her2 0+, 1+ por IHC o
2+ con FISH negativo.

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