El documento describe el ciclo de la urea, un proceso de cinco pasos enzimáticos que convierte el amoníaco tóxico en urea en el hígado de los animales ureotélicos. El ciclo implica reacciones en las mitocondrias y el citosol del hepatocito y utiliza la ornitina y el aspartato para incorporar dos grupos amino al carbamil fosfato y formar urea, que se excreta a través de los riñones. La regulación del flujo a través del ciclo se logra

1. M. en C. Raúl Herrera Fragoso

2. Introducción
 Si no se reutilizan para la síntesis de
nuevos aminoácidos u otros productos
nitrogenados, los grupos amino se canalizan a
un único producto final de excreción.
 La mayoría de especies acuáticas, como por
ejemplo los peces óseos, excretan el nitrógeno
amínico en forma de amoníaco por lo que se
les llama animales amoniotélicos;
 la mayoría de animales terrestres
son ureotélicos, excretan el nitrógeno amínico
en forma de urea;
 las aves y los reptiles son uricotélicos, excretan
el nitrógeno amínico en forma de ácido úrico.
 En los organismos ureotélicos, el amoníaco
depositado en las mitocondrias de los
hepatocitos se convierte en urea mediante
el ciclo de la urea.

3. Introducción
 Esta ruta fue descubierta en
1932 por Hans Krebs (que más
tarde también descubriría
el ciclo del ácido cítrico) y un
estudiante médico asociado,
Kurt Henseleit.
 La producción de urea tiene
lugar casi exclusivamente en
el hígado y representa el
destino de la mayor parte del
amoníaco allí canalizado.
 La urea pasa al torrente
sanguíneo y de ahí a los
riñones y se excreta en la
orina.

4. Producción de urea a partir de
amoníaco en cinco pasos enzimáticos.
 El ciclo de la urea empieza en el interior
de las mitocondrias del hígado, si bien
tres de los pasos siguientes tienen lugar
en el citosol; por tanto, el ciclo abarca
dos compartimientos celulares.
 El primer grupo amino que entra en el
ciclo de la urea proviene del amoníaco de
la matriz mitocondrial, como resultado
de las múltiples rutas.
 Parte del amoníaco también llega al
hígado vía vena porta a partir del
intestino, en donde se produce por
oxidación bacteriana de aminoácidos.
1 L-ornitina
2 carbamil fosfato
3 L-citrulina
4 argininosuccinato
5 fumarato
6 L-arginina
7 urea
L-Asp L-aspartato
CPS-1 carbamil fosfato sintetasa I
OTC Ornitina transcarbamilasa
ASS argininosuccinato sintetasa
ASL argininosuccinato liasa
ARG1 Arginasa|arginasa 1

5. Producción de urea a partir de
amoníaco en cinco pasos enzimáticos.
 Cualquiera que sea su origen, el
NH4 generado en las mitocondrias
hepáticas se utiliza inmediatamente
junto con el CO2 (en forma de HCO3
-)
producido por la respiración
mitocondrial, generando carbamil
fosfato en la matriz.
 Esta reacción dependiente de ATP es
catalizada por la carbamil fosfato
sintetasa I, la enzima reguladora.
 La forma mitocondrial del enzima es
distinta de la forma citosólica (II), que
tiene una función diferente en la síntesis
de pirimidinas.
1 L-ornitina
2 carbamil fosfato
3 L-citrulina
4 argininosuccinato
5 fumarato
6 L-arginina
7 urea
L-Asp L-aspartato
CPS-1 carbamil fosfato sintetasa I
OTC Ornitina transcarbamilasa
ASS argininosuccinato sintetasa
ASL argininosuccinato liasa
ARG1 Arginasa|arginasa 1

6. Producción de urea a partir de
amoníaco en cinco pasos enzimáticos.
 El carbamil fosfato, que puede ser
considerado como un donador activado del
grupo carbamilo, entra ahora en el ciclo de la
urea, que consta de cuatro pasos enzimáticos.

 En primer lugar, el carbamil fosfato cede su
grupo carbamilo a la ornitina para
formar citrulina y libera Pi y tiene lugar a
través de un intermedio citrulil-AMP.
 La ornitina desempeña pues un papel similar
al del oxalacetato en el ciclo del ácido cítrico,
aceptando material en cada vuelta del ciclo.
 La reacción está catalizada por la ornitina
transcarbamilasa, y la citrulina formada
pasa de la mitocondria al citosol.
1 L-ornitina
2 carbamil fosfato
3 L-citrulina
4 argininosuccinato
5 fumarato
6 L-arginina
7 urea
L-Asp L-aspartato
CPS-1 carbamil fosfato sintetasa I
OTC Ornitina transcarbamilasa
ASS argininosuccinato sintetasa
ASL argininosuccinato liasa
ARG1 Arginasa|arginasa 1

7. Producción de urea a partir de
amoníaco en cinco pasos enzimáticos.
 El segundo grupo amino se introduce a partir
del aspartato (generado en la mitocondria
por transaminación y transportado al citosol)
mediante una reacción de condensación entre
el grupo amino del aspartato y el grupo ureido
(carbonilo) de la citrulina, que
forma argininosuccinato.
 Esta reacción citosólica, catalizada por la
argininosuccinato sintetasa, requiere ATP.
A continuación, se corta reversiblemente el
argininosuccinato por la argininosuccinato
liasa, para formar arginina libre y fumarato,
que entra en la mitocondria y se une a la
reserva de intermedios del ciclo del ácido
cítrico.
1 L-ornitina
2 carbamil fosfato
3 L-citrulina
4 argininosuccinato
5 fumarato
6 L-arginina
7 urea
L-Asp L-aspartato
CPS-1 carbamil fosfato sintetasa I
OTC Ornitina transcarbamilasa
ASS argininosuccinato sintetasa
ASL argininosuccinato liasa
ARG1 Arginasa|arginasa 1

8. Producción de urea a partir de
amoníaco en cinco pasos enzimáticos.
 En la última reacción del ciclo de la urea,
el enzima citosólico arginasa corta la
arginina dando urea y ornitina.
 La ornitina es transportada a la
mitocondria para iniciar otra vuelta del
ciclo de la urea. Las enzimas de muchas
rutas metabólicas están agrupadas.
 El producto de un enzima se canaliza
directamente al siguiente enzima de la
vía.
1 L-ornitina
2 carbamil fosfato
3 L-citrulina
4 argininosuccinato
5 fumarato
6 L-arginina
7 urea
L-Asp L-aspartato
CPS-1 carbamil fosfato sintetasa I
OTC Ornitina transcarbamilasa
ASS argininosuccinato sintetasa
ASL argininosuccinato liasa
ARG1 Arginasa|arginasa 1

9. Producción de urea a partir de
amoníaco en cinco pasos enzimáticos.
 En el ciclo de la urea, los enzimas
mitocondriales y citosólicos parecen
estar agrupados de esta forma.
 La citrulina transportada al exterior de la
mitocondria no se diluye en la reserva
general de metabolitos del citosol sino
que pasa directamente al centro activo de
la argininosuccinato sintetasa.
 Esta canalización entre enzimas
continúa para el argininosuccinato,
arginina y ornitina. Sólo se libera la urea
a la reserva general de metabolitos del
citosol.
1 L-ornitina
2 carbamil fosfato
3 L-citrulina
4 argininosuccinato
5 fumarato
6 L-arginina
7 urea
L-Asp L-aspartato
CPS-1 carbamil fosfato sintetasa I
OTC Ornitina transcarbamilasa
ASS argininosuccinato sintetasa
ASL argininosuccinato liasa
ARG1 Arginasa|arginasa 1

10. Reacciones del ciclo de la urea
Pasos Reactantes Productos Catalizado
por
Localización
1 2ATP + HCO3
− +
NH4
+
carbamoil
fosfato +
2ADP + Pi
CPS1 Mitocondria
2 carbamoil fosfato
+ ornitina
citrulina + Pi OTC Mitocondria
3 citrulina + aspartato
+ ATP
argininosucci
nato + AMP
+ Ppi
ASS citosol
4 Argininosuccinato Arg + fumarat
o
ASL citosol
5 Arg + H2O ornitina + ure
a
ARG1 citosol

11. Regulación
 El flujo de nitrógeno a través del ciclo de la
urea varía con la dieta de un organismo.
 Cuando la dieta es mayoritariamente proteína,
la utilización de los esqueletos carbonados de
los aminoácidos como combustible da lugar a
la producción de mucha urea a partir del
exceso de grupos amino.
 Durante la inanición prolongada, en la que la
degradación de proteína muscular empieza a
suministrar gran parte de la energía
metabólica del organismo, también aumenta
sustancialmente la producción de urea.
 Estos cambios en la demanda de actividad del
ciclo de la urea se consiguen a largo plazo
mediante la regulación de las velocidades de
síntesis de los cuatro enzimas del ciclo de la
urea y de la carbamil fosfato sintetasa I en el
hígado.
 Los cinco enzimas se sintetizan a velocidades
más elevadas durante la inanición o en los
animales con dietas muy ricas en proteínas que
en animales bien alimentados con dietas que
contienen principalmente glúcidos y grasas.

12. Regulación
 Los animales con dietas carentes de proteínas
producen niveles más bajos de los enzimas del
ciclo de la urea.
 En una escala de tiempo más corta,
la regulación alostérica de al menos un enzima
clave ajusta el flujo a través del ciclo de la urea.
 El primer enzima de la ruta, lacarbamil
fosfato sintetasa I, está activado
alostéricamente por el N-acetilglutamato,
que es sintetizado a partir del acetil-CoA
y glutamato por la N-acetilglutamato
sintasa.
 Este enzima cataliza el primer paso de la
síntesis de novo de la arginina a partir de
glutamato en plantas y microorganismos.
 Los mamíferos, sin embargo, tienen
actividad N-acetilglutamato sintasa en el
hígado pero carecen del resto de enzimas
necesarios para convertir glutamato en
arginina.
 Por tanto, el uso de N-acetilglutamato para
activar un paso en el ciclo de la urea resulta
enigmático.