Los NOACs: una alternativa segura a los AVK

DOACs
(direct oral
anticoagulants)
Mariana Montoya Castillo
Interna CES

INTRODUCCIÓN
HNF
1930
AVK
1940
HBPM
1980
Inh. IIa
1990
Inh. Xa
2000
NOACs
2008
Perzborn E et al. Nat Rev Drug discov. 2011 Jan; 10 (1): 61-75

• Warfarina (WARF): 1948 Wisconsin Alumni Research
Foundation + arina (cumarina) y en 1954 fue aprobada
para uso médico
J. Mateo. Nuevos anticoagulantes orales y su papel en la práctica clínica. Unidad de Hemostasia y Trombosis, Hospital de la
Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España. Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(C):33-41 - Vol. 13

INTRODUCCIÓN
• AVK  prevención del ictus en pacientes con fibrilación
auricular, prevención de embolias y trombosis en
portadores de válvula mecánica, tratamiento y
prevención de TVP y TEP
J. Mateo. Nuevos anticoagulantes orales y su papel en la práctica clínica. Unidad de Hemostasia y Trombosis, Hospital de la
Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España. Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(C):33-41 - Vol. 13

LIMITACIONES
CON EL
TRATAMIENTO
DE AVK
Respuesta
impredecible
Monitoreo
rutinario
Intervalo
terapéutico
estrecho
Lentitud en el
inicio y
finalización de
acción
Múltiples
interacciones
(2C9, 3A4, 1
A2)
Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137;
Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.

• 58 hospitales proyecto National Electronic Injury
Surveillance System–Cooperative Adverse Drug Event
Surveillance (NEISS–CADES)
• 99675 pacientes hospitalizados > 65 años por efectos
adversos de medicamentos (2007 – 2009)
• 21% hospitalizaciones por sangrado por warfarina
Budnitz et al. NEJM 2011, 365:2002-12

LO NORMAL…
plaquetas y fibrina
cascada de coagulación
Hemostasia primaria
Hemostasia secundaria
Schafer, Andrew. Approach to the patient with bleeding and trombosis. In Lee Goldman and Andrew, Schafer editors. Cecil
medicina 24 ed, Madrid. ELSEVIER. 2013 p. 1121-1124

LO NORMAL…
Warfarina
Anti Xa
Dabigatrán
XII XIIa
XI XIa
IX IXa
VIIIa
X Xa X
VIIa
F. tisular
VII
Va
Protrombina Trombina (IIa)
Fibrinógeno Fibrina XIIIa
Konkle B. Hemorragia y trombosis. En Longo D., Kasper D, Jamenson H, Fauci A, Hause S, Loscazlo J. Principios de medicina
interna de Harrion. 18 ed. P457-464

• Modelo celular
FASES CÉLULAS FACTORES
Iniciación Macrófagos
Fibroblastos
Endotelio
F. Tisular + VIIa
 VII, IX, X
Xa + Va 
trombina
Amplificación Plaquetas Trombina + calcio
+ fosfolípidos 
V, VIII, XI
Va + VIIIa
Propagación Plaquetas Tenasa y
protrombinasa
TAFI
Asociación Española de Biopatología Médica. Visión moderna de la hemostasia: nuevo modelo de coagulación. 2011.

Asociación Española de Biopatología Médica. Visión moderna de la hemostasia: nuevo modelo de coagulación. 2011.

EFECTOS SOBRE COAGULACIÓN
INR
sensible
TPTa, TP,
tiempo
de
ecarina y
de
trombina

FARMACOLOGÍA
Variable Dabigatrán Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Objetivo IIa Xa Xa Xa
Biodisponibilidad 7% 80% 50% 60%
Pico 1 h 2 – 4 h 3 – 4 h 1 – 2 h
Vida media 12 – 17 h 5 – 9 h 12 h 8 – 10 h
Metabolismo 20%
conjugación
80% sin
cambios
50% hepático
50% sin
cambios
25%
hepático
75% sin
cambios
30%
hepático,
70% sin
cambios
Eliminación 80% renal,
80%
intestinal
66% renal,
28% intestinal
25% renal,
75%
intestinal
35% renal,
65%
intestinal
Dializable Si 60% No No No
Galanis T, Keiffer G, Merli G. The New Oral anticoagulants for the treatment of venous thromboemolism. Current
therapeutic research 76 (2014) 76 - 83

Enferm Infecc Microbiol Clin 2015;33:e15

Mayor riesgo de sangrado
Betrixabán*
Apixabán**
Rivaroxabán†
%deinhibicióndelageneraciónde
trombina
100
80
60
40
20
0
0 20 40 60
Horas
Mayor riesgo de trombosis
US Securities and Exchange Commission Submission. Filed April 12, 2013

CONTRAINDICACIONES
Enfermedad renal crónica o hepática avanzada
Válvulas mecánicas
Trombosis asociadas a catéter o dispositivos
Cáncer HBPM
Pediatría
Embarazadas o lactancia materna

FACTORES DE RIESGO
PARA SANGRADO
GASTROINTESTINAL SNC
Úlcera gastrointestinal activa o
reciente
TEC reciente
Neoplasias con alto riesgo de
sangrado
Neurocirugía reciente
Várices esofágicas HIC reciente
Malformaciones AV
Riesgo de hemorragia de los nuevos anticoagulantes orales. Centro Andaluz de Documentación e Información de
Medicamentos. 16 de septiembre de 2013

INR: ESTUDIOS CLÍNICOS VS. PRÁCTICA CLÍNICA
TRT = tiempo dentro del rango terapéutico (INR 2.0–3.0).
1. Kalra L, et al. BMJ 2000;320:1236-1239; *Pooled data: up to 83–71% in individualized trials.
2. Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967-973. 3. Matchar DB, et al. Am J Med 2002;113:42-51.
Estudio clínico 1 Práctica Clínica 2,3
<2.0 2.0–3.0 >3.0
Pacientesqueestanrecibiendowarfarina(%)
38%
44%
18%
66%
9%
25%
INR

RE-LY: Dabigatrán Vs
Warfarina
* ECV previo o ICT, NYHA
≥ II, FEVI <40%, edad ≥75
años, edad ≥ 65 años con
historia de enfermedad
coronaria, HTA o DM
• Exclusión: CrCl ≤30 ml/min,
valvulopatías severas, ECV 14 días
previos, enfermedad hepática activa,
embarazo
Conolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151

Características de los
pacientes
Característica
Dabigatrán 110
mg bid
(n=6.015)
Dabigatrán 150
mg bid (n=6.076)
Warfarina
(n=6.022)
Edad (años) 71.4±8.6 71.5±8.8 71.6±8.6
Género masculino
(%)
64.3 63.2 63.3
Paroxística 32.1 32.6 33.8
Persistente 32.4 31.4 32.0
Permanente 35.4 36.0 34.1

FR para ECV
Dabigatrán 110
mg bid
(n=6.015)
Dabigatrán 150
mg bid (n=6.076)
Warfarina
(n=6.022)
CHADS2 (± DE) 2.1±1.1 2.2±1.2 2.1±1.1
0/1 (%) 32.6 32.2 30.9
2 (%) 34.7 35.2 37.0
3-6 (%) 32.7 32.6 32.1
ECV previo/ICT
(%)
19.9 20.3 19.8
IAM previo (%) 16.8 16.9 16.1
Falla cardíaca (%) 32.2 31.8 31.9
Diabetes Mellitus
(%)
23.4 23.1 23.4
Hipertensión (%) 78.8 78.9 78.9
Terapia previa
AVK (%)
50.1 50.2 48.6

Riesgo para ECV o embolismo
sistémico (eficacia)
Error bars = 95% IC

Seguridad
Dabigatr
án 110
mg bid
%/año
(n=6.015)
Dabigatrán
150 mg bid
%/año
(n=6.076)
Warfarina
%/año
(n=6.022)
Dabigatrán
110 mg bid
Vs
Warfarina
RR, p-value
Dabigatrán
150 mg bid
Vs
Warfarina
RR, p-value
Sangrado
mayor
(resultado
principal de
seguridad)*
2.87 3.32 3.52
0.80
(0.70-0.93)
p=0.003
0.93
(0.81-1.07)
p=0.32
Sangrado
mayor
gastrointestinal
*
1.15 1.56 1.07
1.08
(0.58 – 1.38)
p=0.52
1.48
(1.18-1.85) p <
0.001
Hemorragia
intracraneal
0.23 0.32 0.76
0.30
(0.19-0.45)
p<0.001
0.41
(0.28-0.60)
p<0.001

TRACTO DIGESTIVO CEREBRO
CORAZON

• 20 estudios
• 711,298 pacientes, 210,279 dabigatran y 501,019 VKA
• ACV isquémico incidencia 1.65 /100 dabigatran y 2.85/100
VKA (HR 0.86, 95 % IC 0.74-0.99)
• Sangrado mayor tasa 3.93/100 dabigatran y 5.61/100 VKA
(0.79, 0.69-0.89)
• Riesgo de mortalidad(0.73, 0.61-0.87) y HIC(0.45, 0.38-0.52)
fueron significativamente bajas con dabigatran
• Riesgo de sangrado GI fue significativamente alto con
dabigatran (1.13, 1.00-1.28)
• No diferencia significativa entre riesgo de IAM (0.99, 0.89-
1.11)

Efectos adversos
• Gastrointestinales
• Sangrado GI
Jawed Fareed, Indermohan Thethi, and Debra Hoppensteadt . Old Versus New Oral Anticoagulants:
Focus on Pharmacology. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2012. 52:79–99

ARISTOTLE: Apixaban
Vs Warfarina
*Disminuir dosis en pacientes con al menos
dos de los siguientes:
- Edad ≥80 años, Peso ≤60 Kg, Creatinina
sérica ≥1.5 mg/dl
Granger CB et al. N Engl J med 2011;365:981-992
Exclusión: Causa reversible,
estenosis mitral moderada o
severa, prótesis, ACV 7 días,
ASA + clopi, Cr > 2.5

pacientes
Apixaban (n=9.120) Warfarina (n=9.081)
Edad (mediana) 70 años 70 años
Sexo femenino 35.5 35.0
Hipertensión 87.3% 87.6%
Diabetes Mellitus 25.0% 24.9%
ECV previo/ICT/embolismo
sistémico
19.2% 19.7%
Insuficiencia cardíaca
congestiva
35.5% 35.4%
IAM previo 14.5% 13.9%

CHADS2
Apixaban (n=9.120) Warfarina (n=9.081)
CHADS2 (± DE) 2.1±1.1 2.1±1.1
≤1 (%) 34.0 34.0
2 (%) 35.8 35.8
≥3 (%) 30.2 30.2

ECV (hemorrágico o isquémico) o
embolismo sistémico

Sangrado
Apixaban
n(%/año)
Warfarina
n(%/año)
HR 95% IC p-
value
Sangrado mayor 327 (2.13) 462 (3.09) 0.69 0.60-
0.80
<0.001
Hemorragia intracraneal 52 (0.33) 122 (0.80) 0.42 0.30-
0.58
<0.001
Otra localización 275 (1.79) 349 (2.27) 0.79 0.68-
0.93
0.004
Gastrointestinal 105 (0.76) 119 (0.86) 0.89 0.70-
1.15
0.37
Otros resultados de hemorragias
Mayor o no mayor sangrado
clínicamente relevante
613 84.07) 877 (6.01) 0.68 0.61-
0.75
<0.001
Algún sangrado 2.356 (18.1) 3.060 (25.8) 0.71 0.68-
0.75
<0.001

ROCKET AF: diseño del
estudio Factores de riesgo
para ECV, ICT o
embolismo
sistémico, al
menos 2 o 3:
- ICC, HTA
- Edad ≥75 años
- Diabetes
Pacientes sin ECV, ICT o embolia sistémica y sólo dos factores:
10%
Patel MR et al. N Engl J Med 2011,365:883-891

pacientes
Características Rivaroxaban (n=7.131) Warfarina (n=7.133)
Edad 73 (65,78) 73 (65,78)
Mujeres, % 39.7 39.7
IMC 28.3 28.1
Presión arterial, mediana, mmHg
Sistólica 130 130
Diastólica 80 80
Presentación clínica, n (%)
Tipo de FA
Persistente 5.786 (81.1) 5.762 (80.8)
Paroxística 1.245 (17.5) 1.269 (17.8)
Diagnóstico nuevo/nueva aparición 100 (1.4) 102 (1.4)
Uso previo de ASA 2.586 (36.3) 2.619 (36.7)
Uso previo de AVK 4.443 (62.3) 4.461 (62.5)

pacientes (2)
Características Rivaroxaban (n=7.131) Warfarina (n=7.133)
Puntuación CHADS2, ± DE 3.48 ± 0.94 3.46 ± 0.95
2, n (%) 925 (13.0) 934 (13.1)
3, n (%) 3.058 (42.9) 3.158 (44.3)
4, n (%) 2.092 (29.3) 1.999 (28.0)
5, n (%) 932 (13.1) 881 (12.4)
6, n (%) 123 (1.7) 159 (2.2)
Condiciones coexistentes, n (%)
ECV previo / ICT o embolismo
sistémico
3.916 (54.9) 3.895 8(54.6)
Falla cardíaca congestiva 4.467 (62.6) 4.441 (62.3)
Hipertensión 6.436 (90.3) 6.474 (90.8)
Diabetes Mellitus 2.878 (40.4) 2.817 (39.5)
IAM previo 1.182 (16.6) 1.286 (18.0)
Enfermedad vascular periférica 401 (5.6) 438 (6.1)
EPOC 754 (10.6) 743 (10.4)
CrCl, ml/min 67 (52, 88) 67 (52, 86)

Variable principal de
eficacia

Hemorragia
Parámetro
Rivaroxaban
(n=7.131) n (%
por año)
Warfarina
(n=7.133) n (% por
año)
HR (95% IC)
Desenlace 1º de
seguridad
1.475 (14.9) 1.449 814.5) 1.03 (0.96-1.11)
Sangrado mayor 395 (3.6) 386 (3.4) 1.04 (0.90,1.20)
Caída de hb (2g/dl) 305 (2.8) 254 (2.3) 1.22 (1.03, 1.44)*
Transfusión 183 (1.6) 149 (1.3) 1.25 81.01, 1.55)*
Sangrado de órgano
crítico
91 (0.8) 133 (1.2) 0.69 (0.53, 0.91)*
Hemorragia intracraneal 55 (0.5) 84 (0.7) 0.67 (0.47, 0.93)*
Sangrado fatal 27 (0.2) 55 (0.5) 0.50 (0.31, 0.79)*
Sangrado no mayor
clínicamente relevante
1.185 (11.8) 1.151 (11.4) 1.04 (0.96, 1.13)
Sangrado mayor GI con Rivaroxaban = 224 (3.2%); Warfarina =
154 82.2%); p <0.001

Efectos adversos
• Náuseas
• Aumento de la GGT y aminotransferasas
• Taquicardia, síncope, hipotensión, prurito
Jawed Fareed, Indermohan Thethi, and Debra Hoppensteadt . Old Versus New Oral Anticoagulants:
Focus on Pharmacology. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2012. 52:79–99

Corey S. Miller, BA Sonia M. Grandi, MS Avi Shimony, MD, Kristian B. Filion, PhD, and Mark J. Eisenberg, MD,
MPH. Meta-Analysis of Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants (Dabigatran, Rivaroxaban,
Apixaban) Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation

PROFILAXIS PARA TEV
Anticoagulante Dosis para
prevención TEV
Primera dosis
Dabigatrán Etexilato 220 mg o 150 mg una
vez al día
1-4 horas POP con la
mitad de la dosis diaria
Rivaroxaban 10 mg una vez al día 6-10 horas POP
Apixaban 2,5 mg 2 veces al día 12-14 horas POP
Siebenlist S, Haas S et al. : Unfallchirurg 2010; 113:901-907

TRATAMIENTO TEV
Anticoagulante Dosis para
tratamiento de
TEV
Dabigatrán Etexilato 150 mg 2 veces al
día
Rivaroxaban 15 mg 2 veces al día
seguido por 20 mg
una vez al día
Apixaban 10 mg 2 veces al día
seguido por 5 mg 2
veces al dia

FA
Anticoagulante
Dosis para la prevención de la ECV en
fibrilación auricular
Dabigatrán 110 o 150 mg dos veces al día
Rivaroxaban
20 mg una vez al dia (15 mg para pacientes con
depuración de creatinina de 30-49 ml/min)
Apixaban
5 mg dos veces al día (2.5 mg dos veces al día
para pacientes ≥80 años; peso ≤ 60 Kg; creatina
sérica ≥ 1.5 mg/dl
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151;
Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-891
Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981-992

ANTÍDOTOS
• 5 g intravenosos de Idarucizumab en pacientes en
tratamiento con dabigatrán que acuden a las Urgencias de los
hospitales con sangrado grave (grupo A; 51 pacientes) o en
aquellos que requirieron un procedimiento con alto riesgo de
sangrado de forma urgente, no demorable 8 horas (grupo B;
39 pacientes)
• En conclusión, idarucizumab es capaz de revertir la actividad
de dabigatrán en el 88 y 98% de los pacientes de forma
rápida y completa.

• En estuido Recombinant Human Coagulation Factor Xa
Protein
• PFC  Reduce volumen de HIC pero no la mortalidad
o Riesgo de sobrecarga y reacciones alérgicas
• Complejo protrómbinico  50 U/kg revierte TP del
rivaroxabán pero no corrigue TPT del dabigatrán
o Amenaza la vida
• Complejo protrómbinico activado  80U/kg
o Amenaza la vida
• Hemodiálisis
Deborah M. Siegal1 and Mark A. Crowther. Acute management of bleeding in patients on novel oral
anticoagulants. European Heart Journal (2013) 34, 489–500

CONCLUSIONES
PRADAXA
• La dosis de 110 mg de dabigatrán se asoció con tasas
similares de ictus y de la embolia sistémica y menores
tasas de hemorragia grave ; la dosis de 150 mg de
dabigatrán se asoció con menores tasas de ictus y
embolia sistémica , pero con una tasa similar de
hemorragia mayor.
• Menor riesgo de ACV isquémico, sangrado mayor, HIC y
mortalidad, alto resigo de sangrado GI y similar riesgo
de IAM

CONCLUSIONES
ELIQUIS
• Fue superior a la warfarina previniendo ACV o
embolismo sistémico, causó menos sangrado y resultó
en menor mortalidad

CONCLUSIONES
XARELTO
• Pacientes > > enfermos
• Rivaroxabán no fue inferior a la warfarina en la
prevención del ictus o embolia sistémica. No hubo
diferencias significativas en las tasas de hemorragia
importante, aunque la hemorragia intracraneal y fatal fue
menos frecuentes en el grupo de rivaroxaban .

En conclusión, los NOACs son más
eficaces que la warfarina en prevenir
ACV y embolismo sistémico en
pacientes con FA. Con riesgo
disminuido de presentar HIC,
parecen ser favorables en seguridad,
convirtiéndolos en alternativas a la
warfarina

• No es necesario en pacientes con estas características:
o Viene bien controlado en una clínica de anticoagulación
o INR estable
o Sin complicaciones asociadas al uso de warfarina
o Adherente con visitas y medicación
• En pacientes que no cumplen estas características, entrar a evaluar

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Notas del editor