Describe impacto de la enfermedad tromboembolica en el perioperatoria, estudios de los nuevos anticoagulantes usados en profilaxis y sesgos de los estudios que apoyan su uso It describes the impact of perioperative thromboembolic disease, evidence of the studies for prophylaxis and probable biases

1. Nuevos
anticoagulantes y
prevencion de
enfermedad
tromboembolica
Dr. David Torres

2. conflicto de interés
covidien: tromboprofilaxis mecánica en pabellón

3. Resumen
impacto ETE
nuevos AC
evidencia
sesgos

5. 0
1500000
3000000
THA TKA
2000 2004 2015 2030 2000 2004 2015 2030
5200000
1200000
1400000
600000
432,000
225,900 282,000
165,000
PROYECCION CX ORTOPEDICA

6. sin ETE ETE
Sin profilaxis
THA TKA
41-85%
42-57%

7. sin ETE ETE
Enoxaparina
11-20%
TKATHA
25-40%

8. 0 30153 4 9.7 21.5
tiempo (días)
Alta TKA
Alta THA ETE THA
ETE TKA

9. Limitaciones tromboprofilaxis
tradicional

10. Limitaciones tromboprofilaxis
tradicional
WARFARINA
ínicio/término acción
índice terapeutico estrecho
variabilidad PK/PD
interacciones
reduce sintesis vit K dependientes
baja adherencia

11. Limitaciones tromboprofilaxis
tradicional
WARFARINA
ínicio/término acción
índice terapeutico estrecho
variabilidad PK/PD
interacciones
reduce sintesis vit K dependientes
baja adherencia
HBPM
admin. parenteral
IRC
trombocitopenia inducida
por heparina

12. SEGURIDAD
=
NO
SANGRE

13. FACILIDAD DE USO
=
VIA ORAL
!
NO
MONITORIZACION

15. rápido inicio de acción
administración oral
actuan específicamente sobre una enzima
excreción renal:
apixaban 25%
rivaroxaban 66%
dabigatran 80%
interacción con drogas y alimentos

17. NAC
x 10-35d
Enoxaparina
30-40mg
x 10-35d
Venografía
THA
TKA
Outcome 1ario
(TVP + TEP +
muerte)
!
Hemorragia
paciente
intervención/
control
outcome

18. Diseño
doble ciego, multicéntrico, aleatorizado
hipótesis: no inferioridad
análisis por protocolo
20-30% no evaluables x venografia

19. Apixaban
(2.5 mg x 2v. 1ª dosis 12-24 postop)
TKA THA
ADVANCE 1 ADVANCE 2 ADVANCE 3
dosis enoxaparina 30 mg x2 40 mg/d 40 mg/d
primera dosis 12-24 h postop 12 h preop 12 h preop
duración (d) 10-14 10-14 35
aleat/evaluable 3195/67.8% 3057/59.8% 5407/68%

21. Apixaban
tan efectivo como LMWH para la prevención de ETE en
pacientes de THA o TKA
riesgo similar de hemorragia.

22. Rivaroxaban
(10mg/día, 1ª dosis: 6-8h postop)
TKA THA
RECORD4 RECORD3 RECORD1 RECORD2
dosis
enoxaparina 30 mg x2 40 mg/d 40 mg/d 40 mg/d
primera dosis 12-24 h postop 12 h preop 12h preop 12h preop
duración (d) 10-14 10-14 31-39
enox: 10-14
riva: 31-39
aleat/evaluable 3148/55.3% 2531/64.4% 4541/66.7% 2509/64.4%

24. Rivaroxaban
mayor eficacia que enoxaparina en profilaxis ETE
riesgo similar de hemorragia

25. Dabigatran
(150-220 mg/d; 1ª dosis: 75-110 mg 6-8h postop)
TKA THA
RE-MOBILIZE RE-MODEL RE-NOVATE RE-NOVATE II
dosis
enoxaparina 30 mg x2 40 mg/d 40 mg/d 40 mg/d
primera dosis 12-24 h postop 12 h preop 12h preop 12h preop
duración (d) 12-15 6-10 28-35 28-35
aleat/evaluable 2615/72.5% 2101/73.3% 3494/75.9% 2055/76.7%

27. Dabigatran
eficacia similar a enoxaparina 40 mg/d
riesgo similar de hemorragia

28. 0%
10%
20%
30%
40%
ADV3 REC1 REC2 RENOV RENOV2
0.088
0.067
0.093
0.0370.039
0.077
0.06
0.020.0110.014
ADV-1 ADV-2 REC3 REC4 REMOB REMOD
0.377
0.253
0.181
0.101
0.244
0.088
0.364
0.311
0.098
0.069
0.151
0.09
NA ENOXAPARINA
THA TKA

31. Independencia
todos los articulos publicados son financiados y ANALIZADOS
por los fabricantes

41. Metodología
eventos compuestos
no inferioridad
análisis por protocolo
resultados

42. Eventos compuestos
TVP distal + TVP proximal + TEP + Muerte

53. No inferioridad
• Objetivo: demostrar que un tratamiento experimental “no es
peor” que un control activo
2 principios
• No se le puede negar a un paciente un tratamiento
reconocidamente efectivo
• el grado de rigor científico es suficiente para evitar
tratamientos inefectivos o inferiores

54. > probabilidad de sesgo
selección inapropiada de pacientes
pobre adherencia al tratamiento
mediciones de resultados no discriminatorias
inconsistencia entre observadores
seguimiento muy corto
gran cantidad de datos no recolectados

55. Análisis ITT vs. por protocolo
• Ambos con gran probabilidad de sesgo
• ITT: Favorece probabilidad de error tipo I
• PP: Excluye datos de pacientes que violan protocolo
• Deben realizarse los 2 análisis y se considera positivo si
ambas estrategias apoyan la no inferioridad

58. Incidencia outcome compuesto con
enoxaparina

59. Incidencia outcome compuesto con
enoxaparina
0%
10%
20%
30%
40%
REC1 ADV3 RENOV RENOV2 REC2 ADV1 REC3 REC4 ADV2 REMOB REMOD
0.0930.088
0.067
0.0390.037
THA

60. Incidencia outcome compuesto con
enoxaparina
0%
10%
20%
30%
40%
REC1 ADV3 RENOV RENOV2 REC2 ADV1 REC3 REC4 ADV2 REMOB REMOD
0.0930.088
0.067
0.0390.037
2.5x
THA

61. Incidencia outcome compuesto con
enoxaparina
0%
10%
20%
30%
40%
REC1 ADV3 RENOV RENOV2 REC2 ADV1 REC3 REC4 ADV2 REMOB REMOD
0.377
0.2530.244
0.181
0.1010.0880.0930.088
0.067
0.0390.037
2.5x
THA TKA

62. Incidencia outcome compuesto con
enoxaparina
0%
10%
20%
30%
40%
REC1 ADV3 RENOV RENOV2 REC2 ADV1 REC3 REC4 ADV2 REMOB REMOD
0.377
0.2530.244
0.181
0.1010.0880.0930.088
0.067
0.0390.037
4.3x
2.5x
THA TKA

63. Progresión efectividad en el tiempo
outcome compuesto:TVP
+ tep+muerte

64. Progresión efectividad en el tiempo
outcome compuesto:TVP
+ tep+muerte

65. Outcome:TVP
proximal

66. Outcome:TVP
proximal

67. Outcome: hemorragia

68. Outcome: hemorragia

69. 1015
2792
5945
7647
9380
10627
12914
14838
16811
20677
22254 0.709 (0.645, 0.780)

77. prótesis cadera
prótesis rodilla

78. prótesis cadera
prótesis rodilla
fx cadera
artroscopia bilateral rodilla
artroscopia rodilla pac riesgo
politraumatizado
fx pierna
fx tobillo
esguince tobillo con yeso
espera de cirugía

79. Resumen
Impacto ETE
Nuevos AC
Evidencia
Sesgos

81. 1. Prevention of venous thromboembolism: American
College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical
Practice Guidelines(8th Edition). Chest. 2008; 133(6
Suppl):381S-453S.
2. Prevention of VTE in Orthopedic Surgery Patients
Antithrombotic Therapy and Prevention of
Thrombosis, 9th ed: American College of Chest
Physicians Evidence-Based Clinical Practice
Guidelines CHEST 2012; 141(2)(Suppl): e278S–
e325S
3. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for
prevention of venous thromboembolism after total hip
replacement: a randomised, doubleblind, non-
inferiority trial. Lancet. 2007; 370(9591):949-956.
4. Rivaroxaban versus enoxaparin for
thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J
Med. 2008; 358(26):2765-2775.
5. Extended duration rivaroxaban versus short term
enoxaparin for the prevention of venous
thromboembolism after total hip arthroplasty: a
double-blind, randomised controlled trial. Lancet.
2008; 372(9632):31-39.
6. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis
after hip replacement. N Engl J Med. 2010; 363(26):
2487-2498.
7. Oral dabigatran versus enoxaparin for
thromboprophylaxis after primary total hip
arthroplasty (RE-NOVATE II*). A randomised, double-
blind, non-inferiority trial. Thromb Haemost. 2011;
105(4):721-729.
8. Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous
enoxaparin for the prevention of venous
thromboembolism after total knee replacement: the
RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost.
2007; 5(11):2178-2185.
9. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North
American enoxaparin regimen for prevention of
venous thromboembolism after knee arthroplasty
surgery. J Arthroplasty. 2009; 24(1):1-9.
10.Rivaroxaban versus enoxaparin for
thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N
Engl J Med. 2008; 358(26):2776-2786.
11.Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after
knee replacement. N Engl J Med. 2009; 361(6):
594-604.
12.Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis
after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised
double-blind trial. Lancet. 2010; 375(9717):807-815.
13.Rivaroxaban versus enoxaparin for
thromboprophylaxis after total knee arthroplasty
(RECORD4): a randomised trial. Lancet. 2009;
373(9676):1673-1680.
14.Dabigatran, Rivaroxaban and Apixaban versus
Enoxaparin for thomboprophylaxis after total knee or
hip arthroplasty: Pool-analysis of phase III
randomized clinical trials.Thrombosis Research 130;
(2012):183–191
15.The new oral anticoagulants. Blood. 2010; 115(1):
15-20.
16.The pharmacokinetics, pharmacodynamics and
tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct
thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin
Pharmacol. 2007; 64(3):292-303.
17.Comparative pharmacodynamics and
pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor
Xa inhibitors in development. Clin Pharmacokinet.
2009; 48(1):1-22.
18. Effects of renal impairment on the
pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of
rivaroxaban, an oral, direct factor Xa inhibitor. Br J
Clin Pharmacol. 2010; 70(5):703-712.
19.Enoxaparin versus dabigatran or rivaroxaban for
thromboprophylaxis after hip or knee arthroplasty:
results of separate pooled analyses of phase III
multicenter randomized trials. Circ Cardiovasc Qual
Outcomes. 2010; 3(6):652-660.
20.Assessing the Safety Profiles of New Anticoagulants
for Major Orthopedic Surgery Thromboprophylaxis.
Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15: 377-388
21.Validity of composite end points in clinical trials. BMJ
2005;330:594
22.Problems with use of composite end points in
cardiovascular trials: systematic review of
randomised controlled trials. BMJ 2007;334:786
23.Noninferiority trials. Curr Control Trials Cardiovasc
Med. 2000; 1(1): 19–21.
24.Per protocol analysis. BMJ 2010;340:c1825
25.MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica Endoprótesis
Total de Cadera en personas de 65 años y más con
Artrosis de Cadera con Limitación Funcional Severa.
1st Ed. Santiago: Minsal, 2005.
26.New anticoagulants.Circulation.
2010;121:1523-1532