Este documento resume la evidencia disponible sobre la denervación renal percutánea (DSR) para el tratamiento de la hipertensión arterial resistente (HTAR). Revisa los estudios Simplicity HTN-1, HTN-2 y HTN-3 que evaluaron la eficacia y seguridad de la DSR. El estudio Simplicity HTN-3 no encontró diferencias estadísticamente significativas en la reducción de la presión arterial entre el grupo tratado con DSR y el grupo control con simulación. Sin embargo, otros estudios observacionales continúan mostrando

1. Anna Oliveras
S. de Nefrologia – Hospital del Mar
Unitat d’HTA i Risc Vascular
Parc de Salut Mar – Barcelona
Barcelona, 9 de mayo de 2014
DENERVACIÓN RENAL: LA
CONTROVERSIA SURGIDA
TRAS EL SIMPLICITY HTN–3
HIPERTENSIÓN ARTERIAL TRATADA
MEDIANTE INTERVENCIONISMO:
DENERVACIÓN RENAL PERCUTÁNEA

2.  DSR – HTA RESISTENTE. Introducción
 DSR en la HTA resistente. Evidencia previa
 El estudio SIMPLICITY HTN-3
 Cuestiones sin resolver
 Consideraciones finales

3.  DSR – HTA RESISTENTE. Introducción
 DSR en la HTA resistente. Evidencia previa
 El estudio SIMPLICITY HTN-3
 Cuestiones sin resolver
 Consideraciones finales

4.  La HTA resistente se define como aquella presión que
persiste con cifras > 140/90 mmHg en un paciente tratado con
un régimen terapéutico que incluye al menos 3 fármacos
antihipertensivos, siendo uno de ellos un diurético.
Calhoun DA, et al. Hypertension 2008; 51: 1403-1419
 enfermos tratados con 4 o más fármacos antihipertensivos,
sean cuales sean las cifras de PA.
CONCEPTO DE HTA RESISTENTE

5.  ¿Qué se entiende por “dosis óptimas”?
 ¿Hablamos del mismo tipo de pacientes cuando nos referimos
a aquellos con PA no controlada con 3 fármacos, que a aquellos
que no se controlan con 7 fármacos?
 presumiblemente, se han descartado las causas secundarias …
 presupone una correcta adherencia terapéutica …
 no se exige la valoración por MAPA-24h, y por tanto incluye
pacientes con HTA pseudo-refractaria
CONCEPTO DE HTA RESISTENTE: LIMITACIONES

6. • Grupo de HTAR de la Societat Catalana d’HTA1
 144 pacientes
 28% tenían PA-24h < 130/80
• Grupo de HTAR de la Sociedad Española de HTA2
 356 pacientes
 24% tenían PA-24h < 130/80
• CARDIORISC (Registro Español de MAPA)3
 8295 pacientes
 37.5 % tenían PA-24h < 130/80
1 Oliveras A, et al. J Hum Hypertens 2010. 2 Oliveras A, et al. Hypertension 2011. 3de la Sierra et al Hypertension 2011.
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Registro
catalán
Registro
español
CARDIORISC
28% 24% 37,5%
HTA R-verdadera
HTA pseudo-R
PREVALENCIA DE HTA PSEUDORESISTENTE EN UNIDADES
DE HTA DE REFERENCIA Y ATENCIÓN PRIMARIA

7.  en las unidades especializadas: ≈ 20%
 NHANES 2003-20081:
 8.9% de los adultos hipertensos
 12.8% de todos los tratados con antihipertensivos
 España: análisis de 68.045 sujetos tratados (CARDIORISC)2
≥ 3 F
2De la Sierra A, et al. Hypertension 2011
1Persell et al. Hypertension 2011
12,2
% 14,8
%
≥ 4 F
PREVALENCIA DE HTA RESISTENTE

8. HTAR
(N=14.461)
controlados
(N=13.436)
P
Edad (años) 64.7 ± 11.6 59.7 ± 13.4 <0.001
Sexo, % hombres 52.1 51.5 0.309
IMC, Kg/m2 30.8 ± 4.8 29.3 ± 4.9 <0.001
Circunferencia cintura, cm
Hombres
Mujeres
105 ± 11
100 ± 13
101 ± 11
95 ± 13
<0.001
<0.001
Duración de la HTA, años 11.1 ± 8.5 6.5 ± 6.7 <0.001
Fumadores, % 13.2 15.5 <0.001
Diabéticos, % 35.1 18.8 <0.001
Dislipidemia, % 53.5 45.3 <0.001
FGe < 60 mL/min/.73m2 (%) 24.9 15.9 <0.001
De la Sierra A, et al. J Hypertens 2012
DIFERENCIAS ENTRE PACIENTES CON HTA RESISTENTE Y
PACIENTES CON PA CONTROLADA

9. Adaptado de Pedrosa– Hypertension – 2011
N=125
CONDICIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A HTA RESISTENTE
64
34.4
5.6
2.4
1.6
1.6
0.8
0 20 40 60 80 100
SAOS
HTA primaria
Hiperaldosteronismo 1ario.
estenosis arteria renal
anticoncepticos orales
enf. parenquimatosa renal
enf. tiroidea
%
SAOS = síndrome de apnea obstructiva del sueño

10. Hipertrofia
Arritmia
Consumo oxigeno
↑ Frec. Cardiaca
Insuficiencia cardiaca
Vasoconstricción
Ateroesclerosis
Resistencia
Insulina
Nervios
aferentes
renales
↑ Liberación Renina / activación SRAA
↑ Retención Sodio
↓ FSR
Trastornos del
sueño
4
Nervios
eferentes
renales
Presión
sanguínea

11. Registro de MSNA con
microneurografía
Actividad Nerviosa
Simpática Central
Actividad Nerviosa
Simpática Renal
NE “spillover”
Mide la cantidad de transmisor de los
nervios simpáticos que escapa a la
captación neuronal y al metabolismo local
y que se libera a la circulación
Esler M. et al. J Appl Physiol 2010.

12. Medición Directa de la Reducción en la Actividad Nerviosa Simpática Central
Denervación de un Paciente con HTA Esencial
MSNA
(descargas/min)
PA
(mmHg)
56  161/107
41 (-27%)  141/90 (-20/-17)
19 (-66%)  127/81 (-34/-26)
Basal
1 Mes
12 Meses
Mejora de la sensibilidad barorrefleja cardíaca después de la DSR (7.8 11.7 msec/mmHg)
Hombre de 59 años tratado con 7 meds para la HTA
Schlaich MP. et al. N Engl J Med 2009.

13. • Se originan en T10-L2
• Siguen a la arteria renal hasta
el riñón
• Se encuentran principalmente
dentro de la adventicia*
• El único lugar donde los
nervios eferentes y aferentes
viajan juntos†
Lumen
del vaso
Media
Adventicia
Nervios
renales

14.  DSR – HTA RESISTENTE. Introducción
 DSR en la HTA resistente. Evidencia previa
 El estudio SIMPLICITY HTN-3
 Cuestiones sin resolver
 Consideraciones finales

15. • n = 153 pacientes con HTA resistente;
• seguimiento a 36 meses (n = 88)
Adaptado de Krum H. et al. Lancet 2014.
REGISTRO DEL Simplicity HTN – 1
-21
-26 -27
-30
-32
-10 -11 -12 -13 -14
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
PAS
PAD
mm Hg
1 m 6 m 12 m 24 m 36 m

16. • n = 153 pacientes con HTA resistente;
• seguimiento a 36 meses (n = 88)
Adaptado de Krum H. et al. Lancet 2014.
REGISTRO DEL Simplicity HTN – 1
Grupo farmacológico basal (n=88) 36meses (n=88)
diuréticos 93% 95%
antialdosterónicos 28% 33%
ARA-II 69% 72%
IECA 51% 56%
inh. directos renina 18% 19%
b-bloqueantes 86% 91%
calcio-antagonistas 80% 84%
simpatolíticos centrales 38% 40%
vasodilatadores 18% 19%
bloqueantes a1-adrenérgicos 22% 24%
Nº fármacos 5.2 ± 1.7 5.6 ± 1.6

17. • n = 52 pacientes sometidos a DSR + medicación antihipertensiva habitual
• n = 54 pacientes mantenidos con la medicación antihipertensiva habitual
DSR
(n=52)
Control
(n=54) p
Edad 58 ± 12 58 ± 12 0.97
Sexo (% mujeres) 35 50 0.12
DM-2 (%) 40 28 0.22
PAS 178 ± 18 178 ± 16 0.97
PAD 97 ± 16 96 ± 17 0.80
nº antihipertensivos 5.2 ± 1.5 5.3 ± 1.8 0.75
Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet 2010.
Simplicity HTN – 2: DSR con grupo control

18. -24
-32
-28 -29
-35
-8
-12
-10 -10
-13
-40
-35
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
PAS
PAD
mm Hg
3 m 6 m 12 m 24 m 30 m
(n=49) (n=49) (n=47) (n=40) (n=37)
Simplicity HTN – 2: DSR con grupo control
• n = 52 pacientes sometidos a DSR + medicación antihipertensiva habitual
• n = 54 pacientes mantenidos con la medicación antihipertensiva habitual
Symplicity HTN-2 Investigators. Lancet 2010.

19.  DSR – HTA RESISTENTE. Introducción
 DSR en la HTA resistente. Evidencia previa
 El estudio SIMPLICITY HTN-3
 Cuestiones sin resolver
 Consideraciones finales

20. Bhatt DL. et al. N Engl J Med 2014.
Simplicity HTN – 3: DSR con grupo control “sham”
 estudio prospectivo, simple ciego, aleatorizado controlado con
simulación, llevado a cabo en 88 centros de EEUU
 n = 535 pacientes (18-80a) con HTAR (≥ 3 fármacos a dosis
óptimas, 1 de ellos diurético) con
 PAS clínica ≥ 160 mmHg (promedio de 3 medidas,
confirmado en 2ª visita 2 semanas después), y
 con PAS-24h ≥ 135 mmHg
 criterios de exclusión:
 HTA secundaria
 FGe < 45 mL/min/1.73m2
 diámetro art. renal < 4 mm; longitud < 20 mm
 estenosis de arteria renal
 aneurisma art. renal, intervención previa en art. renal,
múltiples arterias renales

21. Bhatt DL. et al. N Engl J Med 2014.
Simplicity HTN – 3: DSR con grupo control “sham”
 asignación aleatoria 2:1 a
 DSR por emisión de ondas de radiofrecuencia mediante catéter
Simplicity®
 angiografía (simulación)
 verificación de que el cegamiento fue correcto
 variable 1aria. de eficacia: variación de la PAS clínica a los 6
meses
 variable 2aria. de eficacia: variación de la PAS-24h a los 6
meses
 variable 1aria. de seguridad: compuesto de muerte, IRCT, episodios
embólicos que dan lugar a daño orgánico, complicaciones reno-vasculares o
crisis hipertensivas a 1 mes, o estenosis de art. renal (>70%) a los 6 meses.

22. Adaptado de Bhatt DL. et al. N Engl J Med 2014.
Simplicity HTN – 3: DSR con grupo control “sham”
 PA a los
6 meses
DSR
(n = 364)
Control
(n = 171)
 PA en DSR
vs. control
p
PAS clínica -14.1 ± 23.9* -11.7 ± 25.9* -2.39 0.26
PAS-24h -6.8 ± 15.1* -4.8 ± 17.3* -1.96 0.98
* p < 0.001 respecto a la PA basal
EFICACIA

23. Adaptado de Bhatt DL. et al. N Engl J Med 2014.
Simplicity HTN – 3: DSR con grupo control “sham”
DSR
(n = 364)
Control
(n = 171)
p
Efectos adversos
mayores 1.4 0.6 0. 67
Compuesto de seguridad
a los 6 meses 4.0 5.8 0.37
SEGURIDAD

24. Bhatt DL. et al. N Engl J Med 2014.

25. Simplicity HTN – 3: DSR con grupo control “sham”
 el descenso de PAS clínica fue menor que el previsto de
acuerdo con la experiencia previa
 ¿por qué se produce una reducción de PA tan importante en
el grupo control?
¿El fracaso está en relación con la técnica o con el operador?
 sí se cumple el objetivo de seguridad
 faltará por ver los resultados a más largo plazo

26. Elmula F. et al. Hypertension 2014.

27. Elmula F. et al. Hypertension 2014.
PAS DSR
PAD DSR
PAS ajuste fármacos
PAD ajuste fármacos
Basal 3 meses 6 meses
Tiempo de
seguimiento
PAclínica,mmHg
* P = 0.002
** p = 0.004
entre grupos

28. Elmula F. et al. Hypertension 2014.
PAdiurnaambulatoria,mmHg
Basal 3 meses 6 meses
Tiempo de
seguimiento
PAS DSR
PAD DSR
PAS ajuste fármacos
PAD ajuste fármacos
* P = 0.04
‡ P=0.009
‡‡ P=0.02
† P=0.08
entre grupos

29. Global SIMPLICITY Registry
Böhm M. ACC 2014.

30. Böhm M. ACC 2014.
Cambio en la PAS ambulatoria en los pacientes del Global
SYMPLICITY Registry y del SYMPLICITY HTN-3

31.  DSR – HTA RESISTENTE. Introducción
 DSR en la HTA resistente. Evidencia previa
 El estudio SIMPLICITY HTN-3
 Cuestiones sin resolver
 Consideraciones finales

32. ÁREA DE MEJORA
1) SELECCIÓN DE CANDIDATOS
2) TÉCNICA
3) PREDICTORES DE RESPUESTA
4) EVALUACIÓN DEL EFECTO

33. ÁREA DE MEJORA
1) SELECCIÓN DE CANDIDATOS
HTA-R VERDADERA:
• MAPA
• despistaje HTA 2aria.
• adherencia terapéutica
CONDICIONES CONCOMITANTES:
• anatomía vascular
• función renal ?
• raza ?
• PAS basal ?

34. Selección de sujetos candidatos a DSR
Savard S. et al. JACC 2012.

35. Causas de la no elegibilidad para la DSR después de un estudio minucioso de los
pacientes y optimización del tratamiento en 11 centros europeos expertos en HTA
46.9
17
11.1
9.1 7.9 7.7 7.7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
%
N = 731 pacientes
Adaptado de Persu A. et al. Hypertension 2014.

36. Principales causas de la no elegibilidad de pacientes con HTAR evaluados para DSR
Persu A. et al. Hypertension 2014.

37. ÁREA DE MEJORA
2) TÉCNICA
EXPERIENCIA:
• “operador”
• equipo / centro
• curva de aprendizaje
CARACTERÍSTICAS:
• tipo de catéter
• unilateral? / bilateral ?
• nº ablaciones / arteria
• parámetros de seguridad /feedback
de la realización correcta
• tipo de energía utilizada
• cantidad de energía a aplicar ?

38. ÁREA DE MEJORA
PREDICTORES POSIBLES:
• biomarcadores?
• nivel de PA basal más elevado?
• enfermedad CV establecida?
• sensibilidad cardiaca barorefleja?
3) PREDICTORES DE RESPUESTA
CARACTERIZAR FENOTIPOS

39. Zuern CS. et al. JACC 2013.
157
149
90
100
110
120
130
140
150
160
170
PAS-24h
preDSR
PAS-24h
postDSR
52%
48%
Respondedores
No-
Respondedores
Finapres + ECG de alta resolución
SENSIBILIDAD BAROREFLEJA CARDIACA
(BRS):
0.16 mseg/mmHg
1.54 mseg/mmHg
p <
0.001
p =
0.003
PREDICTORES DE RESPUESTA A LA DSR
Alteración de la sensibilidad barorefleja cardiaca como
predictor de la respuesta a la DSR en pacientes con HTAR
N = 50 pacientes

40. PREDICTORES DE RESPUESTA A LA DSR
Dörr O. et al. Hypertension 2014; 63(5):984-990
sFLT-1 (fms-like
tyrosine kinase-1)
VCAM-1
ICAM-1P = 0.001
P = 0.001
P = 0.01
N = 55 pacientes
Respondedores Respondedores
Respondedores
No Resp. No Resp.
No Resp.

41. PREDICTORES DE RESPUESTA A LA DSR
Dörr O. et al. Hypertension 2014; 63(5):984-990

42. ÁREA DE MEJORA
4) EVALUACIÓN DEL EFECTO
SOBRE LA PA:
• ¿cúando? 1m, 6m, 3a, …
• ¿cómo? Clínica, MAPA, ..
• ¿qué se considera respuesta adecuada?  10 mmHg PAS, 
20 mmHg PAS,  nº fármacos, ….

43. ÁREA DE MEJORA
4) EVALUACIÓN DEL EFECTO
POSIBLES EFECTOS ADVERSOS:
• estenosis arteria renal
• alteración de la función renal
• re-inervación

44. SEGURIDAD
Temlin C, et al. Eur Heart J 2013
• vasoespasmo
• edema
• microtrombos
• ...
Antes de la denervación renal
Después de la denervación renal

45.  DSR – HTA RESISTENTE. Introducción
 DSR en la HTA resistente. Evidencia previa
 El estudio SIMPLICITY HTN-3
 Cuestiones sin resolver
 Consideraciones finales

46.  la DSR debería ofrecerse sólo a pacientes con HTAR cuidadosamente
seleccionados
 debe existir un algoritmo diagnóstico estandarizado para descartar
HTA secundaria
 debe descartarse el efecto “bata blanca” mediante mediciones
ambulatorias de la PA
 debería evaluarse la correcta adherencia terapéutica mediante la
administración de cuestionarios, la medición de metabolitos de los
fármacos o la monitorización mediante contenedores de pastillas
electrónicos

47.  en la mayoría de pacientes de estos estudios no se ha probado con
antialdosterónicos, y tampoco está claro si las dosis de los otros
fármacos eran dosis plenas
 Se desconoce todavía los efectos a largo plazo, y si más allá de las
reducciones en la PA hay una reducción en episodios CV y mortalidad
 Se dice (según estudios experimentales) que la acción simpática renal a
través de los nervios aferentes renales solo estaría hiperactivada en
riñones patológicos
 modificaciones posibles:
 búsqueda del grado de ablación adecuado en eficacia y seguridad
 modificación de la técnica
 son necesarios estudios preclínicos adicionales y, de nuevo, ensayos
clínicos rigurosos adicionales