Este documento describe el metabolismo de fármacos mediado por el citocromo P450 (CYP) en el cerebro. Explica que muchos fármacos que actúan en el sistema nervioso central son metabolizados por CYP, principalmente por la familia CYP2. También describe que las enzimas CYP se encuentran en el cerebro y su actividad puede variar entre grupos étnicos y por factores ambientales. Finalmente, discute cómo la regulación y expresión de CYP cerebrales es compleja y depende de múltiples factores como la región

1. UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE
ZACATECAS
UNIDAD ACADÉMICA DE
CIENCIAS QUÍMICAS.
Q.F.B
Biofarmacia
El metabolismo de fármacos mediado por
el citocromo P450 en el cerebro
Geraldine G. Ávila Martínez
Benjamín Bretado de
Santiago

2. INTRODUCCIÓN:
Enzimas del
citocromo P450
Reinos animales y
vegetales
Responsables del
metabolismo oxidativo
Compuestos
Exógenos
Compuestos
Endógenos
Una gran proporción de fármacos
terapéuticos que actúan sobre el
sistema nervioso central (SNC) son
metabolizados por CYP,
principalmente por miembros de la
familia CYP2, a cualquiera de los
metabolitos activos o inactivos.

3.  El metabolismo del fármaco por CYP tiene lugar
principalmente en el hígado, pero las enzimas CYP
se encuentran también en muchos otros tejidos,
incluyendo el cerebro.
 La frecuencia de las variantes genéticas de CYP
difiere entre los grupos étnicos, y, conjuntamente
con la variación inducida por el ambiente en los
niveles de CYP cerebrales (por ejemplo, de
diferentes dietas, medicamentos a base de
hierbas).

4. LAS CYP´S
CYP
Hay muchas
isoformas
18 Familias 57 Subfamilias

5. CYP´S EN EL CEREBRO
 Los primeros informes de la actividad metabólica
CYP en el cerebro aparecieron en la literatura a
mediados de la década de 1970, y en
1977(Sasame y sus colegas).
 Los investigadores continuaron para cuantificar los
CYP cerebrales y para evaluar su actividad
metabólica hacia diferentes sustratos.

6. LOCALIZACIÓN
CYP´s
Hepática
Cerebral
Retículo
endoplásmico
Fracción mitocondrial
Membrana Plasmática
Otros compartimentos
de la MC.

7. LOCALIZACIÓN DE ALGUNAS CYP´S EN EL
CEREBRO
CYP2B,
CYP2E1 y
CYP3A,
CYP2B
CYP2D
CYP1B1
Neuronas y Células
gliales
Microvasculatura cerebral
(Sangre-cerebro)
Neuronas y Células
gliales
Astrolitos

8. CYP FUNCIÓN ENDÓGENA DEL CEREBRO
 Algunas de las principales CYP tienen como
función la caracterización de la personalidad del
individuo y función hormonal.
CYP2D6
CYP2C19
CYP2E1
CYP19
Metaboliza la serotonina para hidroxilamina, así
como las hormonas sexuales
Metaboliza el ácido graso neural señalización ácido
araquidónico molécula
Variabilidad genética en la personalidad.
Metaboliza la testosterona a estradiol

9. DEMOSTRACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE CYP
CEREBRO IN VIVO
 Un estudio reciente usando microdiálisis investigó
la formación CYP2D mediada por dopamina de
tiramina en el cuerpo estriado de una rata de estar,
con y sin inhibición CYP2D. Este estudio mostró
que existen suficientes niveles de metabolismo en
el cerebro para ser detectados por microdiálisis y
que esta técnica puede llegar a ser una
herramienta útil para investigar en el cerebro el
metabolismo mediado por CYP in vivo, no sólo de
los neuroquímicos endógenos sino también de las
drogas y neurotoxinas.

10. LA EFICACIA DEL FÁRMACO
 Las respuestas a los fármacos que actúan sobre el
SNC no siempre están directamente relacionadas
con los niveles de fármaco y metabolito circulante
en el plasma.
Parkinson Enfermedad neurodegenerativa progresiva
CYP2D6
Mayor riesgo
de padecer.
Metabolizador
pobre
Metaboliza e inhibe
compuestos que causan
síntomas
parkinsonianos
NEUROTOXICIDAD
MPTP, paratión,
isoquinolina y beta-
carbolinas

11. LA DEPENDENCIA DE DROGAS
Tabaquismo
CYP2B6
Metabolizador lento Metabolizador Normal
Dependencia a la
nicotina
Dificultad para dejar
de fumar
Sin problema para dejar
de fumar.

12. LA REGULACIÓN DE CYP CEREBRALES
 Es variada y compleja.
 La regulación puede ser de diferentes tipos:
 Especificidad de órganos
 Especificidad de inductor
 Región del cerebro y la especificidad de la especie
 Especificidad de la célula

13. ESPECIFICIDAD DE ÓRGANOS
Especificidad de órgano se ve en todas las especies,
incluyendo ratas, monos y seres humanos.
Nicotina
Humanos
Ratas
Monos
CYP2D cerebro
CYP2D hepática
Si Altera
No Altera
CYP2D hepática
CYP2D hepática
CYP2D cerebro
CYP2D cerebro
Si Altera
No Altera
Si Altera
No Altera

14. ESPECIFICIDAD DEL INDUCTOR
 Diferentes fármacos o inductores también tienen
diferentes efectos sobre los CYP cerebrales
individuales.
 Por ejemplo, en ratas, CYP2B cerebral es inducida
por la nicotina, pero no tratamiento con etanol.

15. REGIÓN DEL CEREBRO Y LA ESPECIFICIDAD
DE LA ESPECIE
 El patrón de inducción entre las regiones del
cerebro también es complejo y varía con inductor,
de especies y de isoenzimas CYP.
 La nicotina y el etanol tienen diferentes efectos
regionales en el cerebro CYP2E1.

16. CYP2E1 Nicótica con
Etanol
Nicotina sin
etanol
Etanol sin
nicotina
Rata
Bulbos olfatorios
Corteza Frontal
Cerebelo
Tubérculo
olfatorio
Tronco cerebral
Hipocampo

17. ESPECIFICIDAD DE LA CÉLULA
 Regulación de la CYP del cerebro se vuelve aún
más compleja cuando se examina a nivel celular.
CYP2E1 Nicótica con
Etanol
Nicotina sin
etanol
Rata Cerebelo
Células gliales
en la sustancia
blanca en el
cerebelo

18. MECANISMOS DE INDUCCIÓN CYP CEREBRO
 Aunque no existe una amplia información sobre los
complejos patrones de inducción de proteínas CYP
cerebro, se sabe mucho menos de los mecanismos
subyacentes.
 La expresión o la inducción de muchos CYP está
regulada por los receptores nucleares, como el
receptor arylhydrocarbon (AHR), receptor
constitutivo de androstano (CAR), peroxisoma
receptor activado por el proliferador (PPAR),
receptor pregnano X (PXR) y el receptor X retinoide
(RXR ).