Este documento describe conceptos y prevalencia de causas de crecimiento intrauterino restringido (CIR) precoz, incluyendo anomalías cromosómicas como trisomías, mosaicismos confinados a placenta, y síndromes de "imprinting". También discute displasias esqueléticas y enfermedades monogénicas como posibles causas de CIR, así como el papel de la epigenética y la importancia del diagnóstico a través de ecografía, cariotipo, análisis de DNA y seguimiento clínico

1. Modulo 3. Crecimiento fetal y Doppler
Dra. Eugenia Antolín
Madrid, mayo 2015
CIR precoz: diagnóstico, estudio y
seguimiento

2. PEG anormal
10-20%
PEG normal (pequeño constitucional)
50-70%
CIR (< p10 + Doppler patológico)
20-30%
PFE <10
Conceptos y prevalencia
precoz

3.  PEG anormal:
 Genéticas
 cromosomopatías
 sdmes genéticos
 herencia no Mendeliana:
 mosaicismo confinado a placenta
 síndromes de “imprinting” (anomalías de metilación de la ICR; UPD;
microdeleciones y microduplicaciones)
 enfermedades monogénicas (CdLS y displasias esqueléticas)
 Malformaciones (multifactoriales)
 Teratógenos (infecciones fetales / alcohol / fármacos)
< 28sem
CIR precoz / restricción precoz del crecimiento
 Insuficiencia útero-placentaria severa y precoz:
 PE severa y precoz
 trombofilias

4.  Trisomía 18, 13 y 21
 Monosomía X
 Triploidía (origen paterno)
 Otros: mosaicismo por trisomía 9, delección parcial del
cromosoma 4, delección parcial del cromosoma 5…
cariotipo
Cromosomopatías

5. Cromosomopatías

6.  Linea aneuploide confinada a placenta y feto con dotación
cromosómica normal
 “rescate” de zigoto trisómico por una no disyunción
materna o paterna en la 1ª o 2ª división meiótica → 1/3 UPD
 zigoto diploide (error postfertilización): distribución anómala de
cromosomas en una división mitótica postzigótica
 1-2% de BC
 10% en CIR
 trisomía 2, 7-10, 13-18, 21 y 22
 múltiples muestras
Robinson W et al. Assessing the role of placental trisomy in preeclampsia and intrauterine growth restriction. Prenat Diagn 2010; 30: 1
Mosaicismo confinado a placenta

7.  modificaciones del genoma humano que no afectan a la secuencia del DNA,
heredables pero potencialmente reversibles (es junto a la secuencia de DNA la
forma fundamental de la regulación génica)
 incluyen la metilación del DNA y modificaciones de las histonas dando lugar a
una expresión del gen monoalélica pero sin alterar la secuencia génica
 estos cambios se establecen en la linea germinal y se mantienen en todas la
células somáticas del organismo
 sobre el DNA y la cromatina pueden clasificarse en 2 categorias:
 activación de la cromatina → activa la expresión génica
 inactivación / represión de la cromatina → inhibe la expresión génica
 metilación del DNA: metilación CpG (citosina en posición 5′ a una guanina)
(metilación CpA)
 papel fundamental en el fenómeno de “imprinting” (modificaciones
epigenéticas caracterizadas por una metilación diferencial alelo-específica,
restringiendo la expresión de un subgrupo de genes a un único alelo parental)
Epigenética

8. Nelissen et al. Epigenetics and the placenta. Human Reproduction Update 2010; 17: 397–417
KouKoura et al. DNA methylation in the human placenta and fetal growth (Review). Mol Med 2012; 5: 883-889
Epigenética

9.  Concepto: fenómeno epigenético por el cual ciertos genes se expresan de
diferente modo en función de su origen parental (el alelo “imprinted” es silenciado
de manera que el gen se expresa sólo por el alelo no “imprinted” que puede haber sido
heredado de la madre o del padre siendo su expresión diferente)
 Fenómeno de herencia no Mendeliana
 Papel fundamental en el crecimiento de la placenta y del feto
 Síndromes de “imprinting”: metilación / UPD / duplicaciones y deleciones
 UPD (herencia de 2 cromosomas homólogos de sólo un progenitor → implicación
si afecta a genes “imprintados”) /mayor susceptibilidad a modificaciones
epigenéticas (el estado diploide confiere un ↑ de protección contra mecanismos de
mutaciones / epimutaciones que puedan ocurrir en un alelo) / mayor riesgo de
enfermedades recesivas
 Teoría del conflicto parental (IGF2):
 Expresión de genes paternos: ↑ crecimiento
 Expresión de genes maternos:↓ crecimiento
“Genomic imprinting”
Ishida M et al. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine 2013; 34: 826

10. “Genomic imprinting”
Demars J et al. Epigenetic and genetic disturbance of the imprinted 11p15 region in Beckwith–Wiedemann and Silver–Russell Syndromes.
Clin Genet 2012: 81: 350–361
Región 11p15

11. “Genomic imprinting”
Región 11p15
Demars J et al. Epigenetic and genetic disturbance of the imprinted 11p15 region in Beckwith–Wiedemann and Silver–Russell Syndromes.
Clin Genet 2012: 81: 350–361

12. Lim et al. Genomic imprinting effects in a compromised in utero environment:Implications for a healthy pregnancy. Sem Cel Develop Biol 2010; 21: 201
Hall JG et al. Review and hypothesis: Syndromes with severe intrauterine growthrestriction and very short stature—are they
related to the epigenetic mechanism(s) of fetal survival involved in the developmental
origins of adult health and disease? Am J Med Genet 2010; Part A 152A:512.
Birth Defects of imprinted genes in humans . Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91: 682
Ishida M et al. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine 2013; 34: 826
Azzi et al. Human Imprinting Anomalies in Fetal and Childhood Growth Disorders: Clinical Implications and Molecular Mechanisms. Current Pharmaceutical Design 2014; 20: 1751
Síndromes de “imprinting”

13.  Sdme de Silver Russell
 Clínica:
 CIR prenatal y postnatal
 facies de morfología triangular
 relativa macrocefalia
 asimetría corporal
 criptorquidia / hipospadias
 dificultad en la deglución
 inteligencia normal (déficit atención / autismo)
 retraso motor
 Anomalía genética:
 epigenético: hipometilación de la región de control
de imprinting 1 (ICR 1) en 11p15.5 (> 50%)
 mUPD7 (10%) (formas menores)
Eggermann T. Am J Med Genet C Semin Med Genet. Russell-Silver syndrome, 2010; 15 :355-64; Piedrahita J. The role of imprinted genes in fetal growth abnormalities. Birth
Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91(8): 682; Ishida, M., Moore, G.E. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine 2013; 84: 826; Azzi et al. Human
Imprinting Anomalies in Fetal and Childhood Growth Disorders: Clinical Implications and Molecular Mechanisms. Current Pharmaceutical Design 2014; 20: 1751
Síndromes de “imprinting” asociados a CIR

14. Síndrome de Prader Willi
 Clínica:
 CIR prenatal y postnatal (variable)/ polihidramnios
 anomalías craneofaciales: frente prominente; ↓ diámetro bifrontal;
micrognatia; pabellones auriculares displásicos; disminución de la mímica
facial por hipotonía muscular
 acromicria; braquidactilia, clinodactilia del 5º dedo
 hipogonadismo / criptorquidia
 VMG / anomalías del desarrollo cortical / ACC
 ↓ de la mineralización ósea
 dificultad en la succión
 hipotonía
 retraso mental / retraso del desarrollo moderado-severo
 anorexia neonatal seguida de hiperfagia (obesidad tras la lactancia)
 Anomalía genética:
 deleción intersticial “de novo” en 15q11-13 paterno (60%)
 mUPD15 (25%)
 epigenético: hipometilación ICR en 15q11-q13 (1-3%)
Síndromes de “imprinting” asociados a CIR
Eggermann T. Am J Med Genet C Semin Med Genet. Russell-Silver syndrome, 2010; 15 :355-64; Piedrahita J. The role of imprinted genes in fetal growth abnormalities. Birth
Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91(8): 682; Ishida, M., Moore, G.E. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine 2013; 84: 826; Azzi et al. Human
Imprinting Anomalies in Fetal and Childhood Growth Disorders: Clinical Implications and Molecular Mechanisms. Current Pharmaceutical Design 2014; 20: 1751

15. Sdme de Prader-Willi
n: 21
(11 propios; 10 revisión)
Hallazgo ecográfico %
↓ movimientos fetales 75
Presentación podálica 66
CIR 62
Polihidramnios 47
Anomalías EE 24
hipogonadismo 9
Geysenbergh B et al. Can fetal ultrasound result in prenatal diagnosis of Prader-Willi syndrome? Genetic Couns 2011; 22: 207
Síndromes de “imprinting” asociados a CIR

17.  Clínica:
 CIR prenatal y postnatal
 microcefalia
 anomalías faciales: micrognatia; filtrum largo; labios finos; anteversión de las
narinas; sinofris; implantación baja del pelo; retrognatia; pabellón auricular de
implantación baja
 anomalías EESS con oligo / polidactilia
 ↑ TN y/o ↑ PN
 malformaciones mayores (HDC; cardiopatías)
 retraso psicomotor severo
 Diagnóstico: Mutaciones en genes implicados en la ruta de las cohesinas
 mutación en el gen NIPBL (5p13) (60%)
 mutación en el SMC1A, SMC3, RAD21; HDAC8 X (5%)
Clark DM et al. Identification of a prenatal profile of Cornelia de Lange syndrome (CdLS): a review of 53 CdLS pregnancies. Am J Med Genet 2012; 158:1848
Mutaciones puntuales: Sdme de Cornelia de Lange

18. Displasias esqueléticas
 1/4000-5000 RN
 Displasia tanatofórica (30%)
 Acondroplasia (15%)
 Osteogénesis imperfecta (15%)
 Acondrogénesis (9%)
 HL cortos
 LF < p3 y LF/L pie < 1
 LF< p1
+
 cabeza fetal (cráneo)
 facies (perfil)
 manos y pies
 columna y tórax
 cintura escapular
 grado de mineralización
 contracturas
 ….
 ISDS n=456 entidades englobadas en 40 grupos (moleculares,
bioquímicas y / o radiológicas) / 316 asociadas a uno o más de los
241 genes listados

19. Según hallazgos reevaluación de datos secuenciación
1Consentimiento informado 2 sangre de ambos padres
LF<p5 para EG y sexo (valorar nueva ECO en 2s)
LF < p3 + LF/Lpie < 1
o
LF< p1
DISPLASIA
ESQUELÉTICA
CIR ≤28s
y/o hallazgos sugestivos
de cromosomopatía
CIR > 28s
Descartar causas
maternas y placentarias
CONSTITUCIONAL
Etnia
Ecografía.
CHECK LIST
Secuenciación
Dirigida 1,2
QF-PCR
CARIOTIPO
a-CGH 1,2
No ILEILE
No Necropsia
Control mensual
en Medicina Fetal
Necropsia
Toma de muestra LA
previa a la derivación
TC helicoidal
A partir 26 semanas
S 82% y E 91%
Toma de muestra
de tejido fresco:
piel, riñón
Algoritmo diagnóstico de huesos largos cortos
UPD 7 2
UPD 14 2
CONSULTA GENÉTICA
Valoración
al nacimiento

20. Huesos largos
Segmento acortado
Micromelia
Rizomelia
Mesomelia
Acromelia
Metáfisis
Punteado
Espicas
Irregular
Mano Pie
D I D I
Ectrodactilia
Sindactilia
Pol. preaxial
Pol. postaxial
Posición anómala
Longitud pie
Longitud mm P(%) Mineraliz. Curvatura Fractura Ausente /hipoplasia
Húmero
D
I
Cúbito
D
I
Radio
D
I
Clavícula
D
I
Fémur
D
I
Tibia
D
I
Peroné
D
I
Cráneo y caraManos y pies
DBP
CC
Macrocrania
Microcrania
Mineralización
Forma
Craneosinóstosis
Prominenc. frontal
Hipertelorismo
Hipotelorismo
Micrognatia
Fisura labiop.
Filtro
Orejas
Tórax
CT
CT / CA
Hipoplasia
Forma
Costillas cortas
Costillas anómalas
Hipoplasia escápulas
Longitud
Mineralización
Angulación
Hemivértebras
Platiespondilia
Columna vertebral
L. Amniótico
Movs. fetales
Anomalías asociadas
Otros
DISPLASIAS ESQUELÉTICAS. Lista de verificación
Observaciones
Id:_____________________________________________________________ NHC:______________ Fecha:____________
FUR:______________ EG:______________

21. Degani et al. Sonographic Findings in Fetal Viral Infections: A Systematic Review. Obstet Gynecol Survey 2006; 61: 329-336
Longo S et al. IUGR and infections. Early Human Development 2014; 90SI: S42
Infecciones fetales
TORCH (5-15%)

22. PCR en LA / amniocentesis > 21s. (5-7 sem. tras la
infección materna)
¿cuantificación de la carga viral?
Malinger et al. Imaging of Fetal Cytomegalovirus Infection. Fetal Diagn Ther 2011;2 9:117–126
Antolín E et al. . Anomalías cerebrales en la infección fetal: toxoplasmosis y citomegalovirus. En: Martínez Cortés L, Huertas Fernández MA, eds. Neurosonografía
Fetal Patológica. Madrid: Italfarmaco 2013: 135
Infecciones fetales. CMV
 CIR severo y precoz
 Oligo/anhidramnios
 Placentomegalia
 SNC: VMG; microcefalia; ↑ ecogenicidad periventricular;
calcificaciones (vasos de tálamos y ganglios basales);
pseudoquistes periventriculares; sinequias
intraventriculares; anomalías del desarrollo cortical;
lesiones cerebelosas
 Hiperecogenicidad intestinal
 Hepato/espenomegalia / calcificaciones hepáticas

23. Infecciones fetales. CMV

24. PCR en LA / amniocentesis > 21s.
(5-7 sem. tras la infección materna)
Malinger et al. Prenatal brain imaging in congenital toxoplasmosis. Prenat Diagn 2011; 31: 881–886.
Antolín E et al. . Anomalías cerebrales en la infección fetal: toxoplasmosis y citomegalovirus. En: Martínez Cortés L, Huertas Fernández MA, eds. Neurosonografía
Fetal Patológica. Madrid: Italfarmaco 2013: 135
 CIR
 SNC: VMG; hidrocefalia; ↑ ecogenicidad periventricular;
calcificaciones intraparenquimatosas (focos nodulares
hiperecogénicos); ↑ ecogenicidad periventricular; pseudoquistes
periventriculares; disgenesia de CC.
 Hepato/espenomegalia / calcificaciones hepáticas
 ascitis
Infecciones fetales. TXP

25.  el FAS es la forma mas severa en el FASD
 2-4% de grandes bebedoras (1-2/1000 RN vivos)
 ¿Dosis dependiente? / ¿Niveles moderados de
consumo crónico o picos de alcoholemia en consumos
agudos? / ¿EG de mayor riesgo?
→ no hay punto de corte seguro ni de dosis ni de
EG
 Bajo nivel socioeconómico y factores genéticos
 CIR
 dismorfia craneofacial:
 microcefalia
 fisura palpebral
 pliegue epicantus
 narinas antevertidas
 facies achatada
 labio superior fino
 anomalías SNC (anomalía CC; hipogenesia vermis
cerebeloso; ↓ del desarrollo cortical)
 retraso mental
Síndrome alcohólico-fetal
Pruett D et al. Fetal Alcohol Exposure: Consequences, Diagnosis, and Treatment. Obstet Gynecol Surv 2013; 68:62

26. Insuficiencia útero-placentaria severa y precoz
 20-30% de los CIR por insuficiencia útero-placentaria
 50% asociados a PE severa y precoz
Figueras F, Gratacos E. Update on the Diagnosis and Classification of Fetal Growth Restriction and Proposal of a Stage-Based
Management Protocol. Fetal Diagn Ther 2014;36
Punto de corte
EG diagnóstico 32s.
EG parto 37s.

27. determinación 8-10s. postparto
Trombofilias (adquiridas / hereditarias)
 Factores de riesgo:
 antecedentes de TVP
 antecedentes obstétricos:
 abortadora de repetición 1ºt
 muerte intrauterina
 DPPNI
 CIR severo y precoz
 PE
 CIR severo y precoz en la gestación actual
 Estudio de trombofilias:
 mutación del gen que codifica para:
 Factor V de Leiden
 Protrombina
 MTHFR
 Déficit de proteína C
 Déficit de proteína S
 Antitrombina
 Ac. anticardiolipina / anticoagulante lúpico

28.  Anamnesis
 Exploración física de los padres
 Estudio ecográfico
 Técnicas de imagen complementarias, si procede (RM)
 Analítica materna
 Técnicas invasivas (estudio genético prenatal)
 Valoración por un comité multidisciplinar (especialista en Medicina
Fetal + neonatólogo + genetista prenatal + genetista clínico)
 Valoración del RN por genetista clínico (estudio genético postnatal)
 Necropsia (ILE o éxitus intrauterino o neonatal)
Protocolo de estudio del CIR precoz

29.  Anamnesis:
 antecedentes familiares / consanguinidad
 historia médico/obstétrica: abortos de repetición, antecedentes de CIR precoz o
muertes fetales intraútero, síntomas de infección, consumo de alcohol
 Exploración física de los padres: feto pequeño constitucional, rasgos
dismórficos, signos sugestivos de displasia esquelética
 Analítica materna:
 antecedentes PE / CIR / sospecha de insuficiencia útero placentaria:
 control de TA y proteinuria 24h.
 analítica completa con perfil hepático
 estudio de trombofilias (postparto)
 tóxicos en orina si Doppler normal
 screening serológico materno TORCH (si se dispone de LA y la IgG para CMV
o TXP es +, independientemente de la IgM, se solicitará PCR)
Protocolo de estudio del CIR precoz

30.  Ecografía:
 estudio morfológico
 anomalías estructurales sugestivas de cromosomopatía
 signos ecográficos inespecíficos de infección fetal
 ecocardiografía
 neurosonografía
 Ecografía “dismorfológica”
 estudio Doppler
 IP AU / IP ACM / ICP
 arterias uterinas: IP medio a. uterinas > p95
Protocolo de estudio del CIR precoz

31.  Cara:
 Sagital:
 frente (huidiza o abombada).
 raíz nasal (hipoplásica o muy prominente).
 tamaño de la barbilla (micrognatia y/o retrognatia).
 filtrum
 pabellones auriculares (tamaño y posición)
 Coronal
 orientación y el tamaño de las hendiduras palpebrales
 forma de la nariz
 micro o macrostomía
 lengua (posible macroglosia)
 labios (descartar fisuras)
 Resto del examen:
 estudio detallado de las extremidades incluyendo manos y pies (morfología, orientación,
número de dedos)
P. Martínez-Ten, T. Illescas Molina, C. Bermejo López y W. Sepulveda.. Malformaciones de la cara y fisuras
labiopalatinas. Diagnóstico sindrómico de las malformaciones faciales. En: M. Gallo, P Martínez-Ten, A. Espinosa, eds.
Ecografía tridimensional del embarazo. Colección Medicina Fetal y Perinatal. AMOLCA, 2012: 233-275
¿Ecografía “dismorfológica”?

32. ¿Ecografía dismorfológica?
Papel de la ecografía 3-4D

33.  Técnicas invasivas:
 amniocentesis:
 estudio genético:
 cariotipo
 a-CGH (microdeleciones, duplicaciones…)
 estudio de mutaciones puntuales si caso índice o hallazgos ecográficos
orientados
 estudio de metilaciones
 PCR CMV / TXP (amnio > 21s.; 5-7 sem. tras la supuesta infección)
 cordocentesis
+
 serología
 perfil biólógico
especialista Medicina Fetal / neonatólogo/
genetista prenatal, molecular y clínico
Protocolo de estudio en el CIR precoz

34.  asesoramiento multidisciplinar
 cromosomopatía / sdmes genéticos / anomalías
estructurales: ILE; conducta obstétrica no agresiva; hospital de tercer
nivel
 infecciones fetales: triple tto en la TXP; CMV (gammaglobulina
hiperinmune CMV-específica 200UI/Kg peso materno / ganciclovir en
cordón umbilical)
 insuficiencia útero-placentaria precoz y severa:
 tto con AAS / antitrombina / heparina de bajo peso molecular
 seguimiento Doppler arterial y venoso (junto a los tests biofísicos
clásicos de bienestar fetal)
no etiología → no asesoramiento prenatal ni
preconcepcional
Conducta ante el CIR precoz

35. ¡Gracias por vuestra atención!
medicinafetal.hulp@madrid.salud.org